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Le système de l’immunité innée cérébrale module le fonctionnement du cerveau et les processus comportementaux tout au long de la vie d'un individu. Parmi les différents protagonistes de ce système de l'immunité innée cérébrale, les cellules gliales jouent un rôle majeur notamment en régulant la synthèse de facteurs inflammatoires tels que les cytokines. Ces dernières, outre leur rôle dans la coordination de l'action des différents partenaires cellulaires de ce système, modifient l'activité neuronale. Lors d'un épisode inflammatoire, le système de l'immunité innée s'active et l'ensemble des signaux mis en place par les processus immunitaires est regroupé sous le terme de neuroinflammation. Plus particulièrement, les cytokines proinflammatoires et l’ATP libérés dans ce cadre ont été décrits comme étant capables de moduler la plasticité synaptique d'une part et les capacités d’apprentissages et de mémorisation d'autre part. Cependant, la compréhension de l’impact d’un épisode inflammatoire sur le système nerveux central et les capacités d’apprentissage n’est pas totale. Une cible potentielle de ces facteurs est le système de neurotransmission glutamatergique. En effet, les facteurs proinflammatoires peuvent augmenter ou diminuer l’expression ou l’activité de certaines sous-unités des récepteurs glutamatergiques. Mon objectif a été de déterminer dans quelle mesure la transmission glutamatergique est altérée en condition neuroinflammatoire et comment cela pouvait induire des altérations des capacités d’apprentissage chez le rongeur. Pour cela nous avons choisi comme tâche comportementale l’aversion gustative conditionnée, dont les mécanismes moléculaires nécessaire à sa mise en place sont connus et reposent sur la transmission glutamatergique dans une structure corticale particulière chez les rongeurs: le cortex insulaire. Notre étude visait à déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels une inflammation localisée à ce cortex peut induire des modifications comportementales et biochimiques. Nous avons pu montrer que l’infusion de lipopolysaccharide, un puissant agent inflammatoire, dans le cortex insulaire induisait une augmentation de l'aversion conditionnée. Ceci était corrélé à une augmentation d’expression des récepteurs AMPA au glutamate dans cette structure, plus particulièrement dans le compartiment synaptique. Nous avons également pu montrer que l’infusion de LPS dans le cortex insulaire induisait la synthèse et la libération de cytokines proinflammatoires localement, sans stimuler le système de l’immunité périphérique. Même si ces cytokines sont connues comme étant des agents modulateurs de la neurotransmission glutamatergique, leur infusion dans le cortex insulaire n’a pas reproduit dans notre cas les effets de l’infusion du LPS. Par contre, nous avons montré que l’ATP était impliqué dans les effets du LPS sur l’apprentissage aversif, puisque le blocage des récepteurs purinergiques dans le cortex insulaire a permis de reverser les effets du LPS sur l’acquisition de l’aversion gustative. En conclusion, nos résultats suggèrent qu'une inflammation localisée dans le cortex insulaire conduit à la libération et à l'action d’ATP sur les cellules gliales et/ou neuronales, aboutissant à une hausse de l’acquisition de l’aversion gustative conditionnée. / The cerebral innate immune system is activated under pathophysiological conditions and can consequently modulate brain functioning and cognitive processes. This modulation is exerted by signals produced by immune-like processes grouped under the term of neuroinflammation and involving neuro-glial communication within the brain. In particular, proinflammatory cytokines and ATP, all produced during this immune system activation have been directly linked to modulation of synaptic plasticity and/or learning and memory functions in animals models. However, the cellular mechanisms by which neuroinflammation modulates neural plasticity and cognitive processes are still unclear. One candidate is the glutamatergic system. Indeed, pro-inflammatory factors can increase or decrease glutamatergic receptors expression and/or activity. Our study was dedicated at deciphering to what extent glutamatergic transmission is altered under neuroinflammation and how this may lead to learning and memory alteration. To this aim, we used the conditioned taste aversion, a task highly dependent on glutamatergic transmission into the insular cortex. Indeed, blockade of NMDA or AMPA receptors in this cortical area before acquisition greatly impairs conditioned taste aversion. The aim of our study was thus to investigate the behavioral and cellular impact of an inflammation restricted to the insular cortex on glutamatergic receptors expression and CTA memory formation. Here we show that a cortical inflammation, induced by LPS infusion into the insular cortex, prior to CTA acquisition enhances the aversion strength presumably through LPS-induced increase of glutamatergic AMPA, but not NMDA, receptor expression/trafficking at the insular synapses. Moreover, we show that ATP release, but not pro-inflammatory cytokines, is responsible for LPS-induced CTA enhancement. In conclusion we propose that inflammation restricted to the insular cortex enhances CTA acquisition through an ATP-dependent mechanism presumably involving an increase of glutamatergic AMPA receptor expression at the neuronal synapses.

Les pathologies du SNC associent neurodégénérescence, troubles de la transmission et des processus neuroinflammatoires : réaction gliale et recrutement de cellules immunes. Les cellules immunes peuvent participer aux processus de souffrance neuronale et inhiber les processus de réparation comme la neurogenèse, mais peuvent également exercer des rôles neuroprotecteurs. Notre équipe a décrit que la molécule RAE-1, connue pour son rôle de ligand du récepteur activateur NKG2D exprimé par les NK, est exprimée constitutivement dans la SVZ, la zone de neurogenèse adulte qui génère des neuroblastes qui migrent vers le bulbe olfactif. De plus, RAE-1 est exprimée par les neurosphères issues de la SVZ et exerce un rôle non immun sur la prolifération cellulaire.L'objectif était de comprendre le rôle de RAE-1 et des NK en situation pathologique. J'ai étudié, en particulier, le modèle de lésion chimique des neurones olfactifs après injection de dichlobenil qui induit une mort neuronale suivie d'une réparation des réseaux neuronaux dans le bulbe olfactif. Ce modèle, connu des neurobiologistes, n'avait jamais été étudié sur le plan neuroinflammatoire. Nous avons caractérisé dans le bulbe olfactif, en RT-qPCR et cytométrie en flux multicouleur : la cinétique des processus de dé-afférentation, de ré-afférentation, de réaction gliale et le recrutement de cellules immunes. Je décris également l'induction de RAE-1 dans le bulbe olfactif, qui n'est pas liée à la présence d'une neurogenèse locale mais qui corrèle avec la prolifération microgliale et l'expression du M-CSF. Ces processus sont modifiés après un traitement à la minocycline et la déplétion des NK. Avec des modèles de culture in vitro, j'ai identifié RAE-1 comme un marqueur et un acteur de la microglie proliférative qui exerce, contrairement à la microglie non proliférative, des effets neuroprotecteurs. / CNS pathologies are characterized by neurodegeneration, neurotransmission impairment and neuroinflammation including glial reactivity and immune cells recruitment. Neuroinflammation induces neuronal loss and impairs neurogenesis but can also exerts neuroprotective effects. Our team has recently demonstrated that RAE-1 is constitutively expressed in the adult subventricular zone (SVZ), the main neurogenic niche where resident neural stem cells generate neuroblasts which migrate in chains to the olfactory bulbs, where they differentiate into interneurons. We also have reported in vitro that RAE-1 is a marker of proliferating neural stem/progenitor cells and plays a non-immune role in cell proliferation. The main objective was to understand the role of RAE-1 and NK cells in pathological condition. We mainly studied a model of chemical ablation of olfactory neurons using dichlobenil which induced neuronal loss followed by an olfactory neuronal network recovery. Neuroinflammatory processes have never been studied in this model, used by neurobiologists. Using RT-qPCR and multicolor flow cytometry, I characterized the processes of deafferentation, reafferentation, astroglia and microglia activation and the recruitment of immune cells. Moreover, RAE-1 expression was induced in the olfactory bulbs. This expression correlated with the increase of microglial cell proliferation markers and M-CSF expression. These neuroinflammatory processes were altered after NK cells depletion and minocyline treatments. Using in vitro culture models, I showed that RAE-1 is a marker and an actor of microglia proliferation. Moreover, proliferative microglia but not non proliferative cells exerts a neuroprotective effect.

Les accidents vasculaires cérébraux sont la première cause mondiale d'handicap et l'athérosclérose en est le principal facteur. Cette pathologie, liée à une mauvaise prise en charge du cholestérol pourra avoir des conséquences plus pernicieuses comme la fragilisation des unités cérébrovasculaires qui, combinée à une inflammation systémique et locale, peut entraîner d'importantes répercussions cérébrales.Pour être au plus proche de l'humain nous avons utilisé des modèles animaux murins et primate non-humain (PNH) âgés sous régime gras. Une approche translationnelle avec suivi longitudinal de biomarqueurs sanguins et d'imagerie combinée à la caractérisation tissulaire de l'inflammation a été effectuée pour tenter d'élucider les spécificités de la réponse inflammatoire dans la paroi vasculaire des grosses artères et le tissu cérébral.Nous avons montré que chez des souris ApoE-/- âgées l'exercice physique peut contrecarrer les effets délétères d'un régime gras lorsque l'apport calorique est contrôlé mais plus lorsqu'il ne l'est pas. La dégradation de la barrière hémato-encéphalique pourrait expliquer l'inflammation observée in vivo et confirmée par l'analyse tissulaire. L'étude des PNH a montré l'intérêt d'associer imagerie multimodale et dosages sanguins dans la stratification du risque cardiovasculaire ainsi que l'importance d'associer des marqueurs métaboliques, inflammatoires et anti-inflammatoires.Nous avons montré l'intérêt de contrôler les apports caloriques pour bénéficier des effets protecteurs de l'exercice sur l'athérosclérose et l'importance d'avoir une vue globale du patient pour une stratification individuelle précise du risque cardio et cérébrovasculaire / Stroke is the leading cause of disabilities worldwide and is mainly caused by atherosclerosis. But this is not the only risk for patients. Indeed, as this pathology is due to a lack of circulating cholesterol management and could lead to more pernicious outcomes such as cerebrovascular units disorganization whom, when combined with systemic and local inflammation can result in serious brain aftermath.Aged murine and non-human primate (NHP) animal models under high cholesterol diet were used to be closest to the human pathology. A translational approach with longitudinal follow-up of circulating and imaging biomarkers combined with a tissular characterization of inflammation was performed in order to elucidate the specificities of the inflammatory response in vascular wall of large vessels and brain tissue.We showed that in old ApoE-/- mice exercise can counterbalance deleterious effects of high fat diet when caloric intake is controlled but no longer when food is given ad libitum. The leakage of blood-brain barrier might explain the neuroinflammation observed in vivo and confirmed by tissular analysis. The study on NHP showed the interest of combine multimodal imaging with blood dosage for cardiovascular risk stratification and the importance of associating metabolic, inflammatory but also anti-inflammatory markers.We highlighted the importance of controlling calories intake in order to benefit of protective effects of exercise on atherosclerosis and the relevance of having an overview of the patient’s status for an accurate individual stratification of cardio and cerebrovascular risk

La mise au point de médicaments ciblant la neuroinflammation, une composante importante de la physiopathologie des maladies neurodégénératives, fait l’objet de nombreuses recherches. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les effets de deux molécules potentiellement anti-inflammatoires et neuroprotectrices : l’hémine, un inducteur de l’hème oxygénase 1(HO-1) et ; le C16, un inhibiteur de la protéine kinase activée par l’ARN (PKR) dans un modèle de neuroinflammation in vivo par injection intrastriatale d’acide quinolinique (AQ) chez le rat. Nos résultats ont montré que l’induction de la HO-1 produit des effets délétères tandis que l’inhibition de la PKR induit des effets neuroprotecteurs et antiapoptotiques. Ce travail a par ailleurs permis de décrire l’évolution cinétique de la neuroinflammation sur 90 jours dans le modèle AQ, la capacité du tissu cérébral à se régénérer après la lésion et l’intérêt de ce modèle dans l’étude des effets d’agents neuroprotecteurs administrés au long cours. / Neuroinflammation is a key part of the physiopathology of neurodegenerative diseases and is an interesting target in their treatment. In this PhD work, we studied the effects of two potentially anti-inflammatory and neuroprotective molecules, hemin and C16, in an in vivo rat model of neuroinflammation by intrastriatal injection of quinolinic acid (QA). We showed that heme oxygenase 1 (HO-1) induction by hemin has deleterious effects whereas inhibition of the protein kinase RNA activated (PKR) by C16 treatment induced neuroprotective and anti-inflammatory effects. Concurrently, we evaluated longitudinal evolution of neuroinflammation in our model. Results showed the kinetic of the inflammatory phenomena; the ability of cerebral tissue to recover integrity and the capability of this model to evaluate potential neuroprotective and anti-inflammatory drugs in a long-time study.

Le cerveau est très riche en acide docosahexaénoique (DHA, acide gras polyinsaturé (AGPI) n-3) et en acide arachidonique (AGPI n-6) qui sont de puissants immunomodulateurs. Ils pourraient être impliqués dans le contrôle de la neuroinflammation via leur conversion en dérivés lipidiques bioactifs. Dans ce contexte, notre objectif était de définir le rôle des médiateurs lipidiques dérivés des AGPI n-3 possédant des propriétés anti-inflammatoires et pro-résolutives dans la régulation de l’inflammation au niveau du cerveau. Nous avons d’abord caractérisé l’impact d’une modulation nutritionnelle en AGPI n-3 sur la composition lipidique cérébrale. Dans un modèle d’inflammation cérébrale, la consommation d’AGPI n-3 induit 1) une augmentation des métabolites lipidiques dérivés des AGPI n-3, 2) une diminution des métabolites lipidiques dérivés des AGPI n-6, et 3) une diminution de l’inflammation dans l’hippocampe. De plus, un apport en AGPI n-3 au cours de la période périnatale n’affecte pas la composition lipidique des cellules immunitaires du cerveau, les cellules microgliales. Ensuite, nous avons choisi une approche thérapeutique afin de démontrer in vitro dans un modèle de cellules microgliales que la RvD1, dérivée du DHA, en se fixant à son récepteur ALX/Fpr2, atténue l’inflammation via la régulation de la voie NFκB et de microARN. In vivo, l’injection i.c.v. de la RvD1 et du DHA atténue l’inflammation dans l’hippocampe par des processus différents. Les dérivés lipidiques bioactifs issus des AGPI n-3 pourraient être les médiateurs par lesquels les AGPI n-3 exercent leur effet bénéfique sur la régulation de l’inflammation au niveau du cerveau, la RvD1 étant fortement impliquée. / The brain is highly enriched in docosahexaenoic acid (DHA, n-3 polyunsaturated fatty acid, PUFA) and in arachidonic acid (n-6 PUFA) that are strong immunomodulators. They could be involved in the regulation of neuroinflammation through their conversion into bioactive lipid derivatives. Then, our objective was to define the role of n-3 PUFA derived lipid mediators that have anti-inflammatory and pro-resolutive properties in the regulation of brain inflammation. First, we characterized the impact of dietary n-3 PUFA modulation on brain lipid composition. In a central inflammatory model, n-3 PUFA intake induced 1) an increase in n-3 PUFA-derived lipid mediators, 2) a decrease in n-6 PUFA-derived lipid mediators, and 3) a decrease in inflammation in the hippocampus. Moreover, n-3 PUFA intake during the perinatal period did not affect lipid composition of brain immune microglial cells. Then, we chose a therapeutic approach to demonstrate in vitro in microglial cells that RvD1 derived from DHA, through the binding on its receptor ALX-Fpr2, attenuated inflammation via the regulation of NFκB pathway and microRNA expressions. In vivo, intracerebral injection of RvD1 and DHA reduced inflammation in the hippocampus by different pathways. Thus, the bioactive lipid derivatives from n-3 PUFA could be the mediators by which n-3 PUFA exert their beneficial effects on neuroinflammation, RvD1 playing a crucial role in this regulation.

Nous avons exploré les altérations cérébrales liées à l’âge, dans des conditions physiologiques ou pathologiques (maladie d’Alzheimer), à partir de deux modèles murins, SAM-P8 (souris à sénescence accélérée) et 5xFAD..Dans les deux cas, les animaux montrent des signes de neuroinflammation avec libération de la principale cytokine pro-inflammatoire IL-1β. Ces troubles sont sans conteste d’origine endogène, puisqu’ils n’ont pas été observés chez les témoins. Il faut souligner que les astrocytes 5xFAD ont été prélevés chez des nouveau-nés et par conséquent leur état inflammatoire signifie que la neuroinflammation est une des toutes premières manifestations de la pathologie, bien en amont de la formation des plaques amyloïdes.Dans toute pathologie complexe, les troubles sont la résultante d’un ensemble de processus pathologiques. Nous avons donc recherché les effets protecteurs de la pantéthine. Cette molécule naturelle de faible taille moléculaire, a démontré une action de protection dans plusieurs pathologies cérébrales. Dans la présente étude, le traitement des astrocytes et des souris par la pantéthine modère les altérations observées dans les deux modèles. En particulier, le traitement stimule l’expression de HIF-1α, via son action sur le cycle de Krebs et sur l’activité du protéasome.En conclusion, nous avons montré que la neuroinflammation est à la base du processus pathologique conduisant à la maladie d’Alzheimer et qu’elle se manifeste également au cours du vieillissement. La pantéthine est donc susceptible de contrecarrer le développement de la maladie, comme de tempérer les effets du vieillissement cérébral. / We used two mouse models to explore the age-related cerebral alterations, under physiological and pathological conditions (Alzheimer’s disease), i.e. senescence accelerated SAM-P8 and transgenic 5xFAD mice.In the two models, mice showed signs of neuroinflammation with release of the major inflammatory cytokine IL-1β. Such events were undoubtedly of endogenous origin as they did not occur in the controls. It should be underlined that, since 5xFAD astrocytes were collected in newborns, their inflammatory status means that neuroinflammation is a very early step of Alzheimer’s disease pathological process, upstream of β-amyloid accumulation.Since in a complex disease such as Alzheimer’s brain insults result not from a single cause but from multiple pathological processes, we explored the protective effects of pantethine, a low-molecular-weight, multifunctional agent which has been shown to exert protective effects in several neurodegenerative diseases through multiple convergent mechanisms. In our study, pretreatment of astrocytes and treatment of mice with pantethine moderated age-related alterations. Moreover, it enhanced HIF-1α expression via the modulation of the Krebs’ cycle and proteasomal activities. In addition, a genome wide transcriptomic analysis from hippocampus samples of 5xFAD mice showed that pantethine attenuated most of gene overexpression in transgenic vs WT mice.In conclusion, we found that neuroinflammation lays at the root of Alzheimer’s disease pathological process and is also present in aging mice. Pantethine, this natural and well-tolerated compound could therefore prevent the disease development and temper the deleterious aging effects.

L'obésité est l'un des plus grands défis de santé publique du 21ème siècle et est considérée comme un facteur de risque majeur pour la santé. L'obésité est responsable de l'apparition de divers troubles, notamment du diabète, des maladies cardiovasculaires et de certains cancers. Le tissu adipeux (TA) est un organe endocrine très actif qui a une activité sécrétoire intense produisant un assortiment de plus de 600 facteurs qui ont des activités biologiques variées. Certains de ces facteurs sont appelés adipocytokines et font l'objet d'un intérêt particulier dans les recherches récentes sur le métabolisme et les pathologies associées. De nombreuses données sur les adipocytokines suggèrent fortement que le tissu adipeux est un élément clé dans le développement d'une inflammation chronique. De nombreuses maladies neurodégénératives chroniques telles que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson ont été associées à une inflammation du système nerveux central (SNC), dans lequel la microglie et les astrocytes (cellules gliales) jouent un rôle déterminant. L'autotaxin (ATX) et l'adiponectine (ADIPO) sont des médiateurs sécrétées par le TA. Le rôle de ces médiateurs dans les activités métaboliques a été bien étudié, mais leur rôle potentiel ainsi que les mécanismes précis dans la vulnérabilité du CNS restent à déterminer. Ici, nous proposons d'utiliser, in vivo, deux stimuli inflammatoires distincts le lipopolysaccharide (LPS) et le triméthylétain (TMT) pour caractériser l'expression de médiateurs de l'inflammation du SNC chez la souris. Une injection intrapéritonéale (ip) aiguë de LPS (100 μg/kg de poids corporel) mime une infection bactérienne Gram négative, tandis que l'injection ip aiguë de TMT (2 mg/kg de poids corporel), induit une neurodégénérescence hippocampique. Les microglies et les astrocytes sont les principales sources de facteurs inflammatoires dans le cerveau. Afin de rechercher, in vitro, le rôle de l'ATX et de l'ADIPO sur ces cellules dans un état inflammatoire et de stress oxydatif, nous avons généré des tansfectants stables sur-exprimant l'ATX dans des cellules microgliales murines (BV2) et l'ADIPO dans des cellules astrocytaires murines (CLTT). Les clones BV2 et CLTT surexprimant ces facteurs ont été traitées avec du LPS (1 μg/ml) et du H2O2 (100μM). Nos résultats in vivo ont démontré que l'ATX et l'ADIPO sont exprimés dans le cerveau et que le LPS pourrait induire une réponse neuroinflammatoire transitoire dans trois régions distinctes du cerveau l'hippocampe (HIP), le cortex (COR) et le cervelet (CER). Il a été également constaté qu'à cette dose modérée de 100μg de LPS / kg de poids corporel de la souris, la microglie et les astrocytes ne sont pas activés dans le cerveau (Projet-1). Nos résultats in vitro démontrent les effets anti-inflammatoires de l'ATX dans les cellules microgliales observables par la baisse d'expression des marqueurs d'activation microgliale (CD11b, CD14, CD80 et CD86) et d'expression et de production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6) (Project-2). Nous avons montré que l'ADIPO a un rôle anti-oxydant dans les astrocytes via l'atténuation significative de ROS, une inhibition d'enzymes pro-oxydantes (iNOS et la COX-2) et une régulation positive d'enzymes anti-oxydantes (SOD et CAT) (Projet-3). Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent qu'une inflammation périphérique induite par une infection ne provoque pas de neurodégénérescence (à moins d'une infection importante), mais pourrait sensibiliser les cellules gliales et augmenter leur réponse à la stimulation suivante. L'ATX et l'ADIPO pourraient jouer un rôle dans la régulation de la neuroinflammation en régulant l'activation gliale dans un contexte de stress. Des travaux supplémentaires seront nécessaires afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires régulant l'inflammation du SNC et aboutir à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre les maladies neurodégénératives. / Globally obesity is one of the greatest public health challenges of 21st century, and is considered a major health risk factor. Obesity is responsible for the onset of various kinds of disorders including diabetes, cardiovascular diseases and cancer. Adipose tissue (AT) is a highly active endocrine organ which has intense secretory activity producing an assortment of over 600 factors that have versatile biological activities. Some of these factors are named adipocytokines and have gain an intensive focus on current metabolic and disease recent research. Accumulating data on adipocytokine research strongly suggest that adipose tissue is the key player in promoting chronic inflammation. Many chronic neurodegenerative diseases such as Amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases have been associated with inflammation in the Central Nervous System (CNS) in which microglia and astrocytes (glial cells) play a decisive role. Autotaxin (ATX) and Adiponectin (ADIPO) are mediators secreted by the AT. The role of these mediators in metabolic activities have been well studied but the potential role of these adipocyte secreted factors and its precise mechanisms in CNS vulnerability remains to be determined. Here we used, in vivo, two distinct inflammatory stimuli, lipopolysaccharide (LPS) and trimethyltin (TMT), to characterize the expression of inflammatory mediators in mouse CNS. Acute intraperitoneal (ip) injection of LPS (100μg/Kg bwt) mimics gram negative bacterial infection, while acute ip injection of organometal TMT (2mg/kg bwt), induces hippocampal neurodegeneration. Microglia and astrocytes are the major source of inflammatory factors in the brain. To investigate, in vitro, the role of ATX and ADIPO in inflammatory and oxidative stress condition, we generated stable over-expressing transfectant in murine microglia BV2 cells for ATX and murine astrocyte CLTT cells for ADIPO. BV2 and CLTT stably transfected overexpressing clones were treated with LPS (1 μg/mL) and H2O2 (100μM). Our in vivo results demonstrated that ATX and ADIPO were expressed in the brain and LPS induced a transient neuroinflammatory response in three distinct regions of the brain hippocampus (HIP), cortex (COR) and cerebellum (CER). Besides this it was also found that with this mild dosage of 100 μg LPS/Kg bwt of mice, microglia and astrocytes were not activated in the brain (Project-1). Our in vitro results authenticate the anti-inflammatory effects of ATX in microglial cells demonstrated by the downregulation of microglial activation markers (CD11b, CD14, CD80 and CD86) and pro-inflammatory cytokine expression and secretion (TNF-α and IL-6) (Project-2). Likewise, ADIPO put forth its anti-oxidant role in astrocyte cells mediated via significant mitigation of ROS, and as well by the significant down and upregulation of pro-oxidative inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2(COX-2) and anti-oxidative enzymes mRNA expression levels superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) respectively (Project-3). Overall these results suggest that peripheral inflammation induced by infection will not induce neurodegeneration (unless a massive infection) but could prime the glial cells and make them more responsive to the next stimulation. ATX and ADIPO may play a role in the regulation of neuroinflammation by regulating glial activation in stressed situations. Further investigations will be needed to better understand the molecular mechanisms regulating brain inflammation and lead to new therapeutic strategies to combat neurodegenerative diseases.