L’incidence constante des maladies liées à l’âge reflète un réel enjeu dans nos sociétés actuelles, principalement lorsqu’il est question des cas de cancers, d’accidents cérébraux et de maladies neurodégénératives. Ces désordres sont liés à l’augmentation de l’espérance de vie et à un vieillissement de la population. Les coûts, estimés en milliards de dollars, représentent des sommes de plus en plus importantes. Bien que les efforts déployés soient importants, aucun traitement n’a encore été trouvé. Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, de Parkinson, d’Huntington ou la sclérose latérale amyotrophique (SLA), caractérisées par la dégénérescence d’un type neuronal spécifique à chaque pathologie, représentent un défi important. Les mécanismes de déclenchement de la pathologie sont encore nébuleux, de plus il est maintenant clair que certains de ces désordres impliquent de nombreux gènes impliqués dans diverses voies de signalisation induisant le dysfonctionnement de processus biologiques importants, tel que le métabolisme. Dans nos sociétés occidentales, une problématique, directement lié à notre style de vie s’ajoute. L’augmentation des quantités de sucre et de gras dans nos diètes a amené à un accroissement des cas de diabètes de type II, d’obésité et de maladies coronariennes. Néanmoins, le métabolisme du glucose, principale source énergétique du cerveau, est primordial à la survie de n’importe quel organisme. Lors de ces travaux, deux études effectuées à l’aide de l’organisme Caenorhabditis elegans ont porté sur un rôle protecteur du glucose dans un contexte de vieillissement pathologique et dans des conditions de stress cellulaire. Le vieillissement semble accéléré dans un environnement enrichi en glucose. Cependant, les sujets traités ont démontré une résistance importante à différents stress et aussi à la présence de protéines toxiques impliquées dans la SLA et la maladie de Huntington. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que ces effets peuvent aussi être transmis à la génération suivante. Un environnement enrichi en glucose a pour bénéfice de permettre une meilleure résistance de la progéniture, sans pour autant transmettre les effets néfastes dû au vieillissement accéléré. / The constant increase of the cases of age-related diseases, including cancers, cerebral accidents and neurodegenerative diseases raises a real problem in our current societies. These disorders are very strongly linked to the increase of life expectancy and to the ageing population. The costs, estimated in billion dollars, requiring vast medical resources and very few treatments exist today. Neuronal diseases, such as the Alzheimer's, Parkinson’s, Huntington’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are characterized by the degeneration of various types of neurons. This represents an important challenge because besides the lack of understanding the underlying mechanisms related to their pathology, it is now clear that some of these disorders involve several genes and lead to the dysfunction of fundmental biological processes such as metabolism. In western societies lifestyle and dietary practices may contribute to disease. The increased quantities of sugar and fat in western diets are thought to contribute to the rise of metabolic disorders, including Type II diabetes, obesity and coronary diseases. Nevertheless, it is important to understand that the metabolism of glucose, the brain’s main energy source, is essential for survival. In this thesis, two studies using the model organism Caenorhabditis elegans investigated a potential protective role of the glucose in a context of pathological ageing and in conditions of cellular stress. Although ageing seems accelerated in a glucose enriched environment, the test subjects demonstrated an improved resistance to numerous stresses including against toxic proteins involved in the ALS and Huntington's disease. Secondly, it appeared that these effects can be heritably transmitted to successive generations of animals. Thus, a glucose enriched environment allows for increased stress resistance in the offspring, without transmitting the negative effects of accelerated ageing.

Les neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire compacte (SNc) et de l’aire tegmentaire ventrale (ATV) développent des contacts de type synaptique et non synaptique. Malgré de nombreux travaux sur la synaptogénèse en général, aucune méthode autre que la microscopie électronique, n’a été développée pour quantifier les varicosités synaptiques et asynaptiques issues des neurones DA. L’objectif principal de ce projet était de développer une méthode d’analyse et de quantification des varicosités synaptiques et asynaptiques des neurones DA. L’hypothèse proposée est qu’il devait être possible de détecter la présence de synapses en visualisant la colocalisation d’une protéine présynaptique telle que synaptotagmine 1 (SYT1) avec un marqueur post-synaptique tel que la postsynaptic density protein 95 (PSD95). Pour ce faire, nous avons préparé des cultures primaires de neurones DA à l’aide d’une lignée de souris transgéniques exprimant la protéine fluorescente verte (GFP) sous le contrôle du promoteur de la tyrosine hydroxyalse (TH). Nous avons ensuite visualisé les terminaisons axonales à l'aide de marquages immunocytochimiques de protéines pré et post-synaptiques. L’analyse quantitative des images a été effectuée avec le logiciel de traitement d’image Image-J. Nos résultats montrent que, via l’association d’un marqueur présynaptique tel que SYT1 avec un marqueur postsynaptique tel que PSD95, seule une minorité des terminaisons établies par les neurones DA sont de type synaptique. En contraste, des neurones glutamatergiques du cortex, établissent une majorité de terminaisons associées à un marqueur postsynaptique. Nos résultats valident donc la mise en place d'une technique d'analyse permettant de quantifier la proportion de terminaisons synaptiques et asynaptiques établies par les neurones DA. / Dopamine neurons (DA) of the Substantia Nigra compacta (SNc) and Ventral Tegmental Area (VTA) are able to develop axon terminals that are either synaptic or non-synaptic in terms of their structure. No method other than electron microscopy was previously developed to quantify synaptic and non-synaptic axonal varicosities established by DA neurons. The main objective of this project was to develop a method for the quantification and analysis of synaptic and non-synaptic terminals established by cultured DA neurons. We hypothesized that synapses should be visualized by the colocalisation of presynaptic proteins such as synaptotagmin 1 (SYT1) and postsynaptic markers like the postsynaptic density protein 95 (PSD95). To perform this, we prepared primary DA neurons cultures from neurons obtained from the ventral mesencephalon of TH-GFP transgenic mice. We then used immunocytochemistry and confocal microscopy to localize markers of the pre and postsynaptic compartments. Images were quantified using the Image-J software. Our results show that the majority of axon terminals established by DA neurons contain the presynaptic marker SYT1. However, only a minority are associated with the postsynaptic marker PSD95, compatible with previous in vivo results. In comparison, glutamatergic neurons from the cortex establish a majority of terminals associated with a postsynaptic marker. Our results validate the establishment of an experimental strategy allowing quantification of the proportion of synaptic and non-synaptic contacts established by DA neurons, a technique that we plan to use to explore the molecular mechanisms of synapse formation by these neurons.

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Alzheimer's disease (AD) is characterized by neuronal atrophy caused by soluble amyloid β protein (Aβ) peptide "oligomers" and a microglial-mediated inflammatory response elicited by extensive amyloid deposition in the brain. We show that CNI-1493, a tetravalent guanylhydrazone with established antiinflammatory properties, interferes with Aβ assembly and protects neuronal cells from the toxic effect of soluble Aβ oligomers. Administration of CNI-1493 to TgCRND8 mice overexpressing human amyloid precursor protein (APP) for a treatment period of 8 wk significantly reduced Aβ deposition. CNI-1493 treatment resulted in 70% reduction of amyloid plaque area in the cortex and 87% reduction in the hippocampus of these animals. Administration of CNI-1493 significantly improved memory performance in a cognition task compared with vehicle-treated mice. In vitro analysis of CNI-1493 on APP processing in an APP-overexpressing cell line revealed a significant dose-dependent decrease of total Aβ accumulation. This study indicates that the antiinflammatory agent CNI-1493 can ameliorate the pathophysiology and cognitive defects in a murine model of AD.

Plongé dans une fiction littéraire, le lecteur peut faire l'expérience de sensations somesthésiques. Cette expérience, que nous appelons « lecture empathique », est l'objet de cette thèse. Il est difficile de l'expliquer à l'aide des théories de la lecture et de l'interprétation qui ignorent le rôle du biologique dans les processus de construction de la signification. C'est pourquoi nous proposons d'adopter une approche neuroesthétique dans laquelle le sens émerge de l'interrelation entre la cognition et la sensori-motricité que reconnaissent de nombreux philosophes, neurologues et psychologues contemporains. Cette approche interdisciplinaire constitue un des apports scientifiques de cette thèse, laquelle confronte la pensée littéraire et sémiotique à la complexité d'une réalité empirique ne cadrant pas toujours avec ses théories. À travers cette confrontation, ainsi que par l'analyse d'un corpus réunissant quatre auteurs américains contemporains, la lecture empathique apparaît comme un phénomène dont les aspects varient en fonction des caractéristiques formelles des œuvres qui la suscitent, des prédispositions physiologiques et psychologiques du lecteur, ainsi que du contexte de lecture. Il faut ainsi concevoir la lecture empathique comme un ensemble de pratiques qui s'étendent d'une lecture presque hallucinatoire, où le lecteur s'immerge complètement dans l'univers fictionnel et fait l'expérience étonnante de sensations fantômes, jusqu'à une mobilisation inconsciente du sensori-moteur dans le traitement sémantique du langage écrit. Cette mobilisation inconsciente forme la version faible, diffuse et générale de la lecture empathique. Elle s'explique par le fait que, si l'on en croit les chercheurs défendant une conception incarnée de la cognition, la compréhension d'un concept - et à plus forte raison d'un concept mis en scène dans un récit - implique l'activation de simulations neuronales sensori-motrices. Mais comment passe-t-on de ces simulations inconscientes à l'expérience de sensations fantômes, vécues par un corps hybride faisant interface entre le sémiotique et le somatique? Parce que les sensations peuvent advenir à la conscience sans stimulus en provenance du système nerveux périphérique, il est possible de concevoir que le lecteur empathique puisse entrer en résonance avec les formes sensorielles véhiculées par un texte littéraire. L'intensité de cette expérience empathique dépend notamment du niveau d'implication psychique du lecteur dans cette fiction, de sa capacité et de son désir de s'abandonner au texte, à sa voix et à ses images. Le texte doit, de son côté, créer ce désir puis guider le lecteur à travers un langage riche en sensations. C'est ce qu'accomplit le roman autobiographique de James Frey, A Million Little Pieces. Cette œuvre produit l'équivalent littéraire de la réception des body genres cinématographiques où le corps du spectateur reproduit de manière presque involontaire l'état sensoriel du personnage qu'il contemple. Si la narration de A Million Little Pieces favorise, à travers son expression presque onomatopoiétique de la douleur, une expérience somesthésique de la fiction, le roman Guide, de Dennis Cooper, pousse le lecteur vers un rapport intellectuel et optique (non haptique) aux corps érotiques ou souffrants de ses personnages. De même, et contrairement à sa nouvelle Guts qui met en place une didactique somesthésique efficace, les romans Survivor et Choke, de Chuck Palahniuk, se prêtent mal à la lecture empathique. Pourtant, la perspective d'une littérature capable de toucher physiquement son lecteur apparaît, dans ces œuvres, comme une force capable de contrer la dissolution postmodeme du sens et de la sensation. La perspective de la lecture empathique, et plus généralement celle d'une littérature physicaliste, revêt donc chez Palahniuk un caractère politique. Ce caractère devient métaphysique dans House of Leaves, de Mark Z. Danielewski, un roman que dynamise la possibilité d'une incarnation corporelle de la fiction, incarnation menaçante (puisque prenant la forme d'un monstre métaleptique) qu'il promet à son lecteur en échange de son investissement interprétatif. En mettant l'accent sur l'expérience de ces œuvres littéraires plutôt que sur leur interprétation, le modèle de la lecture empathique développé dans cette thèse permet de repenser la question de leur valeur artistique en termes de puissance sensorielle plutôt que de stimulation cognitive ou d'innovation formelle et générique. Ce modèle fait donc plus que de décrire un phénomène : il revalorise l'effet sensoriel et l'immersion fictionnelle, dessinant ainsi le projet d'une technique de lecture qui vise à intensifier la participation corporelle du lecteur dans son expérience de la fiction littéraire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Théorie de la lecture, Neurologie et littérature, Théorie de la fiction, Littérature américaine contemporaine, Cognition incarnée, Empathie, Simulation, Immersion

Les polluants organiques persistants (POP), dont les biphényles polychlorés (PCB) et le 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthane (DDT), sont des contaminants lipophiles qui résistent à la dégradation et s'accumulent dans les tissus des organismes exposés. Malgré le fait que plusieurs de ces composés aient été retirés du marché, ils se retrouvent toujours en quantité mesurable dans les échantillons environnementaux et humains prélevés partout dans le monde. La toxicité de ces composés a été démontrée dans des études in vitro et chez les animaux. Parmi les différents effets de ces composés, on compte la perturbation endocrinienne, l'altération du neurodéveloppement, l'affaiblissement du système immunitaire ainsi que la promotion de certains cancers. Certains de ces effets ont aussi été observés dans des études épidémiologiques suite à des expositions accidentelles, occupationnelles et environnementales. Par contre, les études ne parviennent pas à un consensus quant à l'implication des POP dans l'étiologie de plusieurs problèmes de santé, notamment le cancer du sein et l'altération du neurodéveloppement suite à une exposition postnatale par l'allaitement. Les études épidémiologiques sur les effets des POP se basent habituellement sur des échantillons de sang ou de lait maternel pour évaluer l'exposition. Dans le cas du cancer du sein, les échantillons sanguins sont généralement prélevés au moment du diagnostic ou quelques années avant. Quant à l'évaluation de l'exposition postnatale par l'allaitement, les études de neurodéveloppement ont jusqu'à maintenant estimé l'exposition des enfants en multipliant la concentration dans le lait maternel par la durée d'allaitement ou en prélevant des échantillons sanguins chez les enfants. Puisque les POP sont très persistants, ces échantillons sont considérés comme des marqueurs d'exposition chronique. Par contre, la capacité à représenter le profil d'exposition des sujets enrôlés dans des études épidémiologiques à partir de ces échantillons peut être gênée par différents phénomènes physiologiques pouvant changer les niveaux internes en POP, notamment les changements de poids corporel (ex: perte de poids, croissance) et l'allaitement. De plus, ces échantillons ne permettent pas d'évaluer l'exposition durant certaines périodes où les individus pourraient être plus susceptibles aux atteintes chimiques. Il était donc primordial de mettre sur pied une approche qui permette de détailler le profil d'exposition des individus afin d'évaluer les associations entre l'exposition durant certaines périodes critiques et la prévalence de certains problèmes de santé. Les objectifs de ce projet étaient donc i) de développer des modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettant d'estimer l'exposition à différentes périodes de la vie et ii) d'appliquer ces modèles au sein d'études épidémiologiques afin d'évaluer les associations entre l'exposition durant certaines fenêtres de temps et certains indicateurs de santé et de développement. La modélisation PBPK consiste en une représentation mathématique des phénomènes d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion régissant le déplacement d'un composé chimique dans l'organisme exposé. Deux modèles PBPK ont été développés dans le cadre de ce projet : un modèle décrivant la cinétique des POP chez les femmes et un modèle décrivant le transfert postnatal mère-enfant par l'allaitement. Le modèle PBPK de la femme permet de simuler la cinétique des POP en fonction des changements de poids, des grossesses et des allaitements. À partir d'une concentration sanguine au moment du diagnostic et d'informations récoltées dans les questionnaires épidémiologiques, le modèle PBPK génère des profils desquels il est possible d'extraire des concentrations à n' importe quel moment de la vie de la femme. Ce modèle a été utilisé afin de retracer des profils d'exposition aux PCB dans une étude cas-témoins sur le cancer du sein basée en France. Une analyse de corrélation a permis de quantifier la capacité d'une concentration sanguine au moment du diagnostic à représenter les concentrations simulées à différents moments de la vie. Cet exercice a permis de montrer que de tels échantillons sanguins perdent leur capacité à représenter l'exposition 1) plus la période d'intérêt est loin (ex: puberté) et 2) plus la durée d'allaitement totale est longue. Une limitation de ce modèle est que, puisque des données sanguines répétées n'étaient pas disponibles, sa validité n'a pu être établie. Le modèle PBPK décrivant le transfert mère-enfant de POP a quant à lui été validé avec des données provenant d'une cohorte d'enfants Inuits du nord du Québec. À l'aide du modèle PBPK, les profils d'exposition postnatale ont été tracés pour les enfants enrôlés dans l'étude. Leur concentration sanguine mesurée à environ six mois a ensuite été comparée aux valeurs simulées. Une analyse de corrélation de Spearman entre les niveaux simulés et mesurés a démontré que le modèle estimait adéquatement les niveaux de différents congénères de PCB (r = 0.87-0.89), de DDT/E (r = 0.90/0.77) et de HCB (r = 0.83). Suite à la validation du modèle, les profils générés pour le PCB-153 (le congénère de PCB prédominant dans les échantillons humain et fortement corrélé aux autres congénères) ont été utilisés pour évaluer l'association entre les niveaux sanguins simulés à chacun des mois postnataux et des indicateurs d'attention et d'activité spontanée chez les enfants de 11 mois. L'exposition prénatale, telle qu'indiquée par les niveaux dans le sang du cordon ombilical, était associée à une réduction de l'attention alors que l'exposition postnatale, particulièrement durant le 4e mois, était associée à une augmentation de l'activité spontanée. Cette nouvelle approche a donc permis d'évaluer la validité des méthodes traditionnelles d'évaluation de l'exposition et d'identifier une nouvelle fenêtre de susceptibilité aux atteintes neurotoxiques des PCB. Les modèles PBPK présentés dans cette thèse sont déjà en application dans plusieurs autres études épidémiologiques afin de vérifier la reproductibilité des associations observées et de générer de nouveaux résultats. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), polluants organiques persistants (POP), variabilité interindividuelle, exposition, cancer du sein, neurodéveloppement.

Diss.--Halle, 2000. / Bibliogr. p. 250-262. Index.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.