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Le vieillissement normal est caractérisé par un déclin cognitif subtil. Ce vieillissement cognitif est hétérogène : il existe des différences inter- et intra-individuelles dans la nature et l’étendue du déclin cognitif. L’hétérogénéité inter-individuelle se manifesterait par la présence de plusieurs profils cognitifs distincts parmi les personnes âgées normales (PAN). L’hétérogénéité cognitive peut également s’observer de manière intra-individuelle par une plus grande variabilité, soit une plus forte dispersion, dans les performances cognitives lors d’un contexte d’évaluation neuropsychologique chez un individu. Chez les PAN, certains profils cognitifs et mesures de dispersion ont été associés à un risque de développer une démence. Par ailleurs, la présence de biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) est retrouvée chez une proportion significative de PAN et ces biomarqueurs auraient un impact délétère sur le fonctionnement cognitif dans le vieillissement normal. Ainsi, l’objectif de cette thèse est de mieux comprendre l’impact de différents biomarqueurs de la MA sur le fonctionnement cognitif des PAN, plus spécifiquement sur l’hétérogénéité cognitive que l’on retrouve au sein du vieillissement normal. Dans le cadre de cette thèse, composée de deux articles, 104 PAN ont réalisé une évaluation neuropsychologique approfondie, un examen de tomographie par émission de positons (PIB-TEP) permettant de quantifier la présence cérébrale du peptide bêta-amyloïde (βA), ainsi qu’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de mesurer les hyperintensités de la substance blanche (HSB) ainsi que l’épaisseur corticale. Le premier article de cette thèse porte sur l’hétérogénéité cognitive inter-individuelle. Les objectifs étaient : (1) de caractériser les différents profils cognitifs présents au sein du groupe PAN et (2) d’évaluer s’il existait des liens entre ces profils et les biomarqueurs de la MA. Trois profils cognitifs ont été identifiés : un profil où les performances cognitives sont globalement supérieures à la moyenne de l’échantillon, un profil où les performances sont généralement dans la moyenne et un dernier profil, minoritaire, où la majorité des performances se situent sous la moyenne. Uniquement ce dernier profil était associé à une charge amyloïde accrue et la présence plus importante d’HSB. Ces résultats suggèrent qu’au sein du vieillissement normal, un sous-groupe de participants présente un fonctionnement cognitif sous-optimal qui est en lien avec la présence de biomarqueurs de la MA. Le deuxième article porte sur l’hétérogénéité intra-individuelle et avait pour objectif de déterminer si la dispersion cognitive était associée à la présence des biomarqueurs de la MA. Les résultats montrent que, globalement, la dispersion n’est pas significativement associée à la présence de biomarqueurs de la MA. Seuls les scores de dispersion pour les domaines de la mémoire épisodique et en fonctionnement exécutif étaient associés aux HSB. Ces résultats suggèrent que la dispersion dans le vieillissement cognitif normal n’est pas directement associée à la pathologie Alzheimer. Cependant, certains éléments de cette dispersion pourraient être en lien avec une santé cérébrovasculaire sous-optimale. En conclusion, les résultats de cette thèse sont discutés à la lumière des connaissances actuelles. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont abordées et différentes pistes de recherches futures sont évoquées. / Normal aging is characterized by subtle cognitive decline. This cognitive decline is heterogeneous: there are interindividual and intraindividual differences in the nature and extent of cognitive decline. Interindividual heterogeneity is thought to be manifested by the presence of several distinct cognitive profiles among normal older adults. Cognitive heterogeneity can also be observed in an intraindividual fashion through greater variability, or greater dispersion, in cognitive performance, in the context of an individual's neuropsychological assessment. In normal aging, certain cognitive profiles and measures of dispersion have been associated with a risk of developing dementia. Additionally, the presence of Alzheimer's disease (AD) biomarkers is found in a significant proportion of normal older adults and these biomarkers have a deleterious impact on cognitive functioning in normal aging. Thus, the objective of this thesis is to better understand the impact of different AD biomarkers on the cognitive functioning of normal older adults, more specifically, on the cognitive heterogeneity that is found in normal aging. As part of this thesis, composed of two articles, 104 normal older adults carried out an in-depth neuropsychological evaluation and cerebral imaging scan, a positron emission tomography (PIB-PET) examination and a magnetic resonance imaging (MRI) exam, to measure cerebral beta-amyloid peptides, white matter hyperintensities (WMH) and cortical thinning. The first article of this thesis deals with interindividual cognitive heterogeneity. The objectives were: (1) to characterize the different cognitive profiles present within the normal older adult group and (2) to assess whether there are links between these profiles and AD biomarkers. Three cognitive profiles have been identified: a profile where cognitive performance is overall higher than the sample average, a profile where performance is generally average and a final profile, where the majority of performance is below the average. This last profile was the only one associated with a greater amyloid load and an increased presence of WMH. These results suggest that within normal aging, a subgroup of participants exhibits suboptimal cognitive functioning and that this cognitive functioning is related to a greater AD biomarkers presence. The second article examines intraindividual heterogeneity and aimed to determine whether or not cognitive dispersion is associated with the presence of AD biomarkers. The results show that overall, dispersion is not significantly associated with the presence of AD biomarkers. Only dispersion scores for the domains of episodic memory and executive functioning were associated with WMH. These results suggest that dispersion in normal cognitive aging is not directly associated with AD biomarkers. However, some elements of cognitive dispersion could be linked to suboptimal cerebrovascular health. In conclusion, the results of this thesis are discussed in light of current knowledge. The theoretical and clinical implications of these results are explored and various avenues for future research are proposed.

Réalisée en cotutelle avec l'Unité de Formation à la Recherche Lettres Arts et Sciences Humaines - Université Nice-Sophia Antipolis. / La survenue de modifications cérébrales issues du vieillissement normal ou provoquées par la maladie d’Alzheimer entraîne un certain bouleversement de l’attention visuelle sélective, soit la capacité à centrer volontairement les mécanismes de perception sur un stimulus particulier en négligeant les stimuli non pertinents. A ces modifications viennent s’ajouter des phénomènes de réorganisations cérébrales qui peuvent s’illustrer sur l’axe inter-hémisphérique par une réduction de la latéralisation cérébrale dans le vieillissement normal et sur l’axe intra-hémisphérique par un accroissement de l’engagement des régions frontales et préfrontales dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer. Toutefois, les mécanismes sur lesquels reposent ces phénomènes de réorganisations cérébrales dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer dans le contexte de l’attention visuelle restent peu compris. Ce travail de thèse s’intéresse à la nature de la réorganisation cérébrale dans le vieillissement normal (inter-hémisphérique vs. intra-hémisphérique) en condition d’attention visuelle sélective et s’inscrit dans le modèle de la réserve cognitive afin de préciser la nature des mécanismes sous-jacents de la réorganisation cérébrale (réserve neurale vs. compensation neurale). Concernant la maladie d’Alzheimer, ce travail met l’emphase sur la dynamique inter-hémisphérique et son principal substrat anatomique, le corps calleux, afin d’étudier l’efficience des mécanismes inter-hémisphériques. Dans l’ensemble de cette thèse, le substrat (fonctionnel et anatomique) de la réorganisation cérébrale est étudié en manipulant la complexité, ce qui permet d’identifier le mode d’adaptation face à l’accroissement de la demande cognitive soit, les mécanismes qui permettent de faire face au vieillissement normal et aux troubles de la cognition mais aussi d’étudier l’efficience de ces mécanismes. Le premier chapitre présente l’attention sélective, ses modifications neuro-fonctionnelles et les divers phénomènes de réorganisations cérébrales connus au cours du vieillissement normal et dans la maladie d’Alzheimer. Le cadre théorique dans lequel s’inscrit cette thèse, celui de la réserve cognitive, et la problématique du travail de recherche sont également décrits en fin de chapitre. La recherche effectuée est ensuite rapportée sous forme de 5 chapitres distincts. Enfin, les concepts théoriques évoqués par la revue de la littérature et les résultats des expérimentations font l’objet d’une discussion générale. Le deuxième chapitre de cette thèse (Article 1), visant à effectuer une revue de la littérature concernant les aspects inter-hémisphériques, permet de préciser, pour la première fois dans le domaine, le rôle du couplage inter-hémisphérique des ressources cérébrales dans la réorganisation au cours du vieillissement normal, mais aussi de considérer l’effet du découplage dans la maladie d’Alzheimer. Le troisième chapitre (Article 2) explore les mécanismes de réorganisation cérébrale dans le vieillissement normal face à l’accroissement de la charge attentionnelle au niveau perceptif de l’attention sélective (i.e., appariement perceptuel, A-A). Les résultats montrent un patron de réorganisation intra-hémisphérique chez les âgés, sous-tendu en situation de faible charge attentionnelle (i.e., 3 lettres) par la compensation neurale mais qui se voit associée à l’implication concomitante de la réserve neurale en situation de charge attentionnelle élevée (i.e., 5 lettres). Ce travail montre, par conséquent, une certaine flexibilité dans le déploiement de ces mécanismes qui apparaît modulé par la demande cognitive de la tâche. Le quatrième chapitre (Article 3) examine ces mêmes mécanismes de réorganisation dans le vieillissement normal, dans le même contexte attentionnel en ayant recours à un niveau de charge attentionnelle faible (i.e., 3 lettres) et à un niveau de charge attentionnelle élevé (i.e., 5 lettres), mais à un niveau plus complexe de l’attention sélective du fait qu’il implique une opération d’appariement basée sur le nom de la lettre (i.e., appariement nominatif, a-A). Les résultats montrent une amplification du renversement postéro-antérieur avec l’âge sur l’axe intra-hémisphérique face à l’accroissement de la charge attentionnelle (i.e., 5 lettres), suggérant ainsi que ce renversement est exclusivement lié à l’âge et qu’il repose principalement sur le mécanisme de compensation neurale. Le cinquième chapitre (Article 4) présente deux études dans lesquelles la présentation d’une tâche d’appariement de lettres en champ visuel divisé et l’IRM morphologique du corps calleux ont été couplées. L’objectif de cette étude était d’examiner la relation entre les variations de volume du corps calleux et la dynamique inter-hémisphérique chez des participants âgés atteints de la Maladie d’Alzheimer, de troubles cognitifs légers ou qui connaissent un vieillissement normal. La première étude se situait au niveau perceptuel et concernait 3 groupes de participants (Maladie d’Alzheimer vs trouble cognitif léger vs vieillissement normal). La deuxième étude concernait les participants atteints de trouble cognitif léger et des participants âgés contrôles sains et comportait deux tâches avec deux conditions de complexité chacune, une tâche dans laquelle la complexité varie selon le type de jugement - appariement perceptuel (e.g., A-A) vs. nominatif (e.g., a-A) - et une dans laquelle la complexité varie selon la charge attentionnelle (i.e., 3 lettres vs. 5 lettres). Les mesures IRM correspondent au volume total du corps calleux et à cinq volumes régionaux : C1-Rostrum, Genou et partie antérieure du tronc, C2-partie médiane, C3-partie caudale, C4-Isthme et C5-Splenium. Ces deux études montrent que le volume du corps calleux semble affecter la mise en jeu de l’effet facilitateur du traitement inter-hémisphérique selon l’état cognitif des participants et la nature de la demande cognitive mise en jeu. Cet impact modulateur semble partiellement déterminé dans la maladie d’Alzheimer par les portions plus antérieures du corps calleux (C2) et, via l’ensemble du corps calleux dans le vieillissement normal (C2, C3, C4). En revanche cette modulation semble déficitaire chez les participants atteints de trouble cognitif léger et reliée à une atrophie du corps calleux chez les participants atteints de trouble cognitif léger. Enfin, le chapitre 6 constitue la discussion générale de la thèse. L’ensemble des résultats est résumé et discuté en rapport aux différents modèles de la réorganisation cérébrale, de la réserve cognitive et de la dynamique hémisphérique. / Normal aging and disrupt selective visual attention – the ability to focus perceptual mechanisms on target stimuli by neglecting irrelevant stimuli. These modifications are accompanied by brain reorganization on both interhemispheric (hemispheric asymmetry reduction) and intrahemispheric (posterior-anterior shift) dimensions. However, the mechanisms underlying this brain reorganization in the context of visual attention in normal aging and Alzheimer’s disease remain largely unknown. The goal of this dissertation is to better understand the nature of brain reorganization for visual selective attention, as well as the functional neural changes and the anatomical modification in normal aging and in cognitive impairment in nthe ederly. In normal aging, this research focuses on the nature of the brain reorganization (interhemispheric vs. intrahemispheric) in the context of visual selective attention and based on the cognitive reserve model to differentiate the underlying mechanisms (neural reserve vs. neural compensation). It also focuses on Alzheimer’s disease in the context of interhemispheric dynamics and its main anatomical substrate, the corpus callosum. Throughout this dissertation, the substrate (functional and anatomical) of brain reorganization is examined by manipulating the cognitive demand associated with the tasks to better understand the mechanisms applied to cope with normal aging and cognitive impairment. The first chapter introduces the concepts of selective attention, neurofunctional changes in normal aging and cognitive impairment, and the cognitive reserve model before introducing the present research topic. The second chapter (Article 1) reviews the contribution of hemispheric coupling to the preservation of cognitive abilities with age and its uncoupling in Alzheimer’s disease. In this review, the variable contribution of the adaptive callosal mechanism is discussed with reference to successful aging and Alzheimer’s disease. The third (Article 2) and fourth chapters (Article 3) report studies conducted with functional magnetic resonance imaging (fMRI). The purpose of these studies was to investigate to what extent and how the neural reserve and neural compensation mechanisms contribute to coping with normal aging in two contexts of visual selective attention: simple perceptual processing and more complex naming processing. In both studies, the complexity of processes was also manipulated by varying the attentional load related to the number of stimuli to be processed (low: 3 letters vs. high: 5 letters). The results for the perceptual matching study, reported in the third chapter, support the neural compensation hypothesis of cognitive reserve, as the activations regions underlying task performance differed in the younger and older groups. The older group recruited bilateral frontal superior gyri more than the younger one, as in the PASA (posterior-anterior shift in aging) phenomenon, from the lowest attentional load level. In addition, the elderly were found to use compensation and neural reserve concurrently to cope with increasing attentional load for perceptual processing. The results for the naming matching study, reported in the fourth chapter, indicate a load-dependant PASA, supporting the hypothesis that an enhancement of compensatory mechanism is required for the most complex processing. The fifth chapter (Article 4) presents studies investigating the interhemispheric dynamic, using variants of the letter matching paradigm, where cognitive demand is parametrically varied, along with 3D callosal total and regional volume measured, in individuals with Alzheimer disease and amnestic-mild cognitive impairment as well as age-matched healthy individuals. The results show that the relationship between the corpus callosum volume and the across-field advantage emerges for the lowest cognitive demand level in participants with Alzheimer disease but exclusively at high cognitive demand levels in normal aging; this suggests the existence of an interhemispheric compensation mechanism in Alzheimer disease based on the integrity of the corpus callosum and similar processes to those that allow the normal aging brain to cope with cognitive demand. These mechanisms are deficient in amnestic-mild cognitive impairment individuals in the high attentional load condition, due to callosal atrophy. In chapter six the nature of mechanisms to cope with aging and cognitive impairment is discussed, addressing the two main dimensions of brain reorganization: intrahemispheric and interhemispheric. In normal aging, cerebral reorganization of visual selective attention implies an intrahemispheric PASA phenomenon based on neural compensation. To cope with increased cognitive demand, neural reserve can also be recruited in basic perceptual processing, while the recruitment of compensation mechanisms increases in more complex processing of visual selective attention. Our study suggests that compensation and reserve are flexible, adaptive and deployed according to the cognitive demand and the type of processing required. In cognitive impairment, our study suggests the existence of an interhemispheric compensation mechanism in Alzheimer’s disease based on integrity of the corpus callosum and similar processes to those that allow the normal aging brain to cope with cognitive demand. This study provides evidence that interhemispheric interactions, supported by the corpus callosum, constitute a flexible mechanism that can improve the brain’s ability to handle processing demands and thus may compensate for the neural decline in Alzheimer’s disease in low cognitive demand situations.

Le maintien de performances cognitives optimales au cours du vieillissement a été associé à des changements adaptatifs au niveau de l’activité cérébrale relative à diverses habiletés qui tendent à décliner avec l’âge. Peu d’études ont toutefois évalué cette réorganisation neurofonctionnelle dans le cadre des habiletés de communication, notamment en ce qui concerne le langage expressif. Or, considérant que plusieurs composantes langagières demeurent généralement intègres chez les aînés, il s’avère nécessaire d’explorer davantage les mécanismes cérébraux sous-jacents afin de mieux cerner les déterminants du vieillissement cognitif réussi. L’objectif de la présente thèse est d’examiner en détail les effets de l’âge sur les patrons d’activations et les interactions fonctionnelles entre les substrats neuraux contribuant aux habiletés de communication expressive. Deux études en neuroimagerie fonctionnelle, ayant recours à des approches méthodologiques distinctes, ont ainsi été menées à l’aide d’un paradigme mixte novateur et d’une tâche auto-rythmée d’évocation lexicale sémantique et orthographique, effectuée par des participants jeunes et âgés présentant plusieurs années de scolarisation. S’intéressant spécifiquement aux patrons d’activations associés à un rendement élevé à cette tâche, la première étude révèle que le maintien des habiletés d’évocation lexicale lors du vieillissement s’accompagne de changements neurofonctionnels superficiels chez les adultes âgés performants. Par contre, la seconde étude indique que les interactions fonctionnelles entre les régions corticales contribuant aux productions lexicales déclinent considérablement avec l’âge, sans qu’il y ait toutefois d’impact au plan comportemental. Cet effet du vieillissement sur l’intégration fonctionnelle du réseau de l’évocation sémantique et orthographique est aussi exacerbé par la difficulté de la tâche, ce qui s’exprime par des perturbations locales de la connectivité fonctionnelle. Somme toute, cette thèse démontre qu’une réorganisation neurofonctionnelle afin de maintenir les habiletés d’évocation lexicale au cours du vieillissement s’avère superflue chez les adultes âgés instruits et performants, et ce, malgré une diminution des interactions fonctionnelles au sein des réseaux corticaux sous-jacents. Ces résultats reflètent possiblement une perte d’efficience neurale avec l’âge, toutefois insuffisante pour avoir un impact comportemental chez des individus bénéficiant de facteurs de protection susceptibles de favoriser le vieillissement réussi, ce qui est discuté à la lumière du concept de réserve cognitive. / The maintenance of optimal cognitive performance in aging has been associated with adaptive changes in cerebral activation patterns for various abilities that tend to decline with age. Yet, few studies have investigated this neurofunctional reorganization based on communication abilities, particularly with regard to the expressive side of language. Considering that a number of language components usually remain well preserved in older adults, it is, however, necessary to further explore the underlying cerebral mechanisms to better understand the determinants of successful cognitive aging. The objective of this thesis is to examine in detail the effects of aging on activation patterns and functional interactions among neural substrates contributing to expressive communication abilities. Two functional neuroimaging studies, using distinct methodological approaches, have been conducted by means of an innovative mixed design and an overt self-paced semantic and orthographic verbal fluency task, performed by well-educated young and older adults. Specifically focusing of cerebral activation patterns associated with high levels of verbal fluency performance, the first study shows that the relative preservation of lexical speech production abilities in aging is characterized by marginal neurofunctional changes in high-performing older adults. Yet, the second study indicates that functional interactions between cortical areas contributing to speech productions significantly decrease with age, without, however, having an impact at the behavioral level. In addition, this effect of aging on the functional integration of the network engaged during semantic and orthographic verbal fluency was found to be exacerbated by task demands, which is expressed by local functional connectivity disruptions. In sum, this thesis demonstrates that a neurofunctional reorganization to maintain lexical speech production abilities in aging is unnecessary in well-educated and high-performing older adults, despite an age-related decrease in functional networks integration. These results may reflect a loss of neural efficiency with age, although insufficient to have behavioral outcomes in individuals who benefited from protective factors known to promote successful aging, which is discussed in light of the concept of cognitive reserve.

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La survenue de modifications cérébrales issues du vieillissement normal ou provoquées par la maladie d’Alzheimer entraîne un certain bouleversement de l’attention visuelle sélective, soit la capacité à centrer volontairement les mécanismes de perception sur un stimulus particulier en négligeant les stimuli non pertinents. A ces modifications viennent s’ajouter des phénomènes de réorganisations cérébrales qui peuvent s’illustrer sur l’axe inter-hémisphérique par une réduction de la latéralisation cérébrale dans le vieillissement normal et sur l’axe intra-hémisphérique par un accroissement de l’engagement des régions frontales et préfrontales dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer. Toutefois, les mécanismes sur lesquels reposent ces phénomènes de réorganisations cérébrales dans le vieillissement normal et la maladie d’Alzheimer dans le contexte de l’attention visuelle restent peu compris. Ce travail de thèse s’intéresse à la nature de la réorganisation cérébrale dans le vieillissement normal (inter-hémisphérique vs. intra-hémisphérique) en condition d’attention visuelle sélective et s’inscrit dans le modèle de la réserve cognitive afin de préciser la nature des mécanismes sous-jacents de la réorganisation cérébrale (réserve neurale vs. compensation neurale). Concernant la maladie d’Alzheimer, ce travail met l’emphase sur la dynamique inter-hémisphérique et son principal substrat anatomique, le corps calleux, afin d’étudier l’efficience des mécanismes inter-hémisphériques. Dans l’ensemble de cette thèse, le substrat (fonctionnel et anatomique) de la réorganisation cérébrale est étudié en manipulant la complexité, ce qui permet d’identifier le mode d’adaptation face à l’accroissement de la demande cognitive soit, les mécanismes qui permettent de faire face au vieillissement normal et aux troubles de la cognition mais aussi d’étudier l’efficience de ces mécanismes. Le premier chapitre présente l’attention sélective, ses modifications neuro-fonctionnelles et les divers phénomènes de réorganisations cérébrales connus au cours du vieillissement normal et dans la maladie d’Alzheimer. Le cadre théorique dans lequel s’inscrit cette thèse, celui de la réserve cognitive, et la problématique du travail de recherche sont également décrits en fin de chapitre. La recherche effectuée est ensuite rapportée sous forme de 5 chapitres distincts. Enfin, les concepts théoriques évoqués par la revue de la littérature et les résultats des expérimentations font l’objet d’une discussion générale. Le deuxième chapitre de cette thèse (Article 1), visant à effectuer une revue de la littérature concernant les aspects inter-hémisphériques, permet de préciser, pour la première fois dans le domaine, le rôle du couplage inter-hémisphérique des ressources cérébrales dans la réorganisation au cours du vieillissement normal, mais aussi de considérer l’effet du découplage dans la maladie d’Alzheimer. Le troisième chapitre (Article 2) explore les mécanismes de réorganisation cérébrale dans le vieillissement normal face à l’accroissement de la charge attentionnelle au niveau perceptif de l’attention sélective (i.e., appariement perceptuel, A-A). Les résultats montrent un patron de réorganisation intra-hémisphérique chez les âgés, sous-tendu en situation de faible charge attentionnelle (i.e., 3 lettres) par la compensation neurale mais qui se voit associée à l’implication concomitante de la réserve neurale en situation de charge attentionnelle élevée (i.e., 5 lettres). Ce travail montre, par conséquent, une certaine flexibilité dans le déploiement de ces mécanismes qui apparaît modulé par la demande cognitive de la tâche. Le quatrième chapitre (Article 3) examine ces mêmes mécanismes de réorganisation dans le vieillissement normal, dans le même contexte attentionnel en ayant recours à un niveau de charge attentionnelle faible (i.e., 3 lettres) et à un niveau de charge attentionnelle élevé (i.e., 5 lettres), mais à un niveau plus complexe de l’attention sélective du fait qu’il implique une opération d’appariement basée sur le nom de la lettre (i.e., appariement nominatif, a-A). Les résultats montrent une amplification du renversement postéro-antérieur avec l’âge sur l’axe intra-hémisphérique face à l’accroissement de la charge attentionnelle (i.e., 5 lettres), suggérant ainsi que ce renversement est exclusivement lié à l’âge et qu’il repose principalement sur le mécanisme de compensation neurale. Le cinquième chapitre (Article 4) présente deux études dans lesquelles la présentation d’une tâche d’appariement de lettres en champ visuel divisé et l’IRM morphologique du corps calleux ont été couplées. L’objectif de cette étude était d’examiner la relation entre les variations de volume du corps calleux et la dynamique inter-hémisphérique chez des participants âgés atteints de la Maladie d’Alzheimer, de troubles cognitifs légers ou qui connaissent un vieillissement normal. La première étude se situait au niveau perceptuel et concernait 3 groupes de participants (Maladie d’Alzheimer vs trouble cognitif léger vs vieillissement normal). La deuxième étude concernait les participants atteints de trouble cognitif léger et des participants âgés contrôles sains et comportait deux tâches avec deux conditions de complexité chacune, une tâche dans laquelle la complexité varie selon le type de jugement - appariement perceptuel (e.g., A-A) vs. nominatif (e.g., a-A) - et une dans laquelle la complexité varie selon la charge attentionnelle (i.e., 3 lettres vs. 5 lettres). Les mesures IRM correspondent au volume total du corps calleux et à cinq volumes régionaux : C1-Rostrum, Genou et partie antérieure du tronc, C2-partie médiane, C3-partie caudale, C4-Isthme et C5-Splenium. Ces deux études montrent que le volume du corps calleux semble affecter la mise en jeu de l’effet facilitateur du traitement inter-hémisphérique selon l’état cognitif des participants et la nature de la demande cognitive mise en jeu. Cet impact modulateur semble partiellement déterminé dans la maladie d’Alzheimer par les portions plus antérieures du corps calleux (C2) et, via l’ensemble du corps calleux dans le vieillissement normal (C2, C3, C4). En revanche cette modulation semble déficitaire chez les participants atteints de trouble cognitif léger et reliée à une atrophie du corps calleux chez les participants atteints de trouble cognitif léger. Enfin, le chapitre 6 constitue la discussion générale de la thèse. L’ensemble des résultats est résumé et discuté en rapport aux différents modèles de la réorganisation cérébrale, de la réserve cognitive et de la dynamique hémisphérique. / Normal aging and disrupt selective visual attention – the ability to focus perceptual mechanisms on target stimuli by neglecting irrelevant stimuli. These modifications are accompanied by brain reorganization on both interhemispheric (hemispheric asymmetry reduction) and intrahemispheric (posterior-anterior shift) dimensions. However, the mechanisms underlying this brain reorganization in the context of visual attention in normal aging and Alzheimer’s disease remain largely unknown. The goal of this dissertation is to better understand the nature of brain reorganization for visual selective attention, as well as the functional neural changes and the anatomical modification in normal aging and in cognitive impairment in nthe ederly. In normal aging, this research focuses on the nature of the brain reorganization (interhemispheric vs. intrahemispheric) in the context of visual selective attention and based on the cognitive reserve model to differentiate the underlying mechanisms (neural reserve vs. neural compensation). It also focuses on Alzheimer’s disease in the context of interhemispheric dynamics and its main anatomical substrate, the corpus callosum. Throughout this dissertation, the substrate (functional and anatomical) of brain reorganization is examined by manipulating the cognitive demand associated with the tasks to better understand the mechanisms applied to cope with normal aging and cognitive impairment. The first chapter introduces the concepts of selective attention, neurofunctional changes in normal aging and cognitive impairment, and the cognitive reserve model before introducing the present research topic. The second chapter (Article 1) reviews the contribution of hemispheric coupling to the preservation of cognitive abilities with age and its uncoupling in Alzheimer’s disease. In this review, the variable contribution of the adaptive callosal mechanism is discussed with reference to successful aging and Alzheimer’s disease. The third (Article 2) and fourth chapters (Article 3) report studies conducted with functional magnetic resonance imaging (fMRI). The purpose of these studies was to investigate to what extent and how the neural reserve and neural compensation mechanisms contribute to coping with normal aging in two contexts of visual selective attention: simple perceptual processing and more complex naming processing. In both studies, the complexity of processes was also manipulated by varying the attentional load related to the number of stimuli to be processed (low: 3 letters vs. high: 5 letters). The results for the perceptual matching study, reported in the third chapter, support the neural compensation hypothesis of cognitive reserve, as the activations regions underlying task performance differed in the younger and older groups. The older group recruited bilateral frontal superior gyri more than the younger one, as in the PASA (posterior-anterior shift in aging) phenomenon, from the lowest attentional load level. In addition, the elderly were found to use compensation and neural reserve concurrently to cope with increasing attentional load for perceptual processing. The results for the naming matching study, reported in the fourth chapter, indicate a load-dependant PASA, supporting the hypothesis that an enhancement of compensatory mechanism is required for the most complex processing. The fifth chapter (Article 4) presents studies investigating the interhemispheric dynamic, using variants of the letter matching paradigm, where cognitive demand is parametrically varied, along with 3D callosal total and regional volume measured, in individuals with Alzheimer disease and amnestic-mild cognitive impairment as well as age-matched healthy individuals. The results show that the relationship between the corpus callosum volume and the across-field advantage emerges for the lowest cognitive demand level in participants with Alzheimer disease but exclusively at high cognitive demand levels in normal aging; this suggests the existence of an interhemispheric compensation mechanism in Alzheimer disease based on the integrity of the corpus callosum and similar processes to those that allow the normal aging brain to cope with cognitive demand. These mechanisms are deficient in amnestic-mild cognitive impairment individuals in the high attentional load condition, due to callosal atrophy. In chapter six the nature of mechanisms to cope with aging and cognitive impairment is discussed, addressing the two main dimensions of brain reorganization: intrahemispheric and interhemispheric. In normal aging, cerebral reorganization of visual selective attention implies an intrahemispheric PASA phenomenon based on neural compensation. To cope with increased cognitive demand, neural reserve can also be recruited in basic perceptual processing, while the recruitment of compensation mechanisms increases in more complex processing of visual selective attention. Our study suggests that compensation and reserve are flexible, adaptive and deployed according to the cognitive demand and the type of processing required. In cognitive impairment, our study suggests the existence of an interhemispheric compensation mechanism in Alzheimer’s disease based on integrity of the corpus callosum and similar processes to those that allow the normal aging brain to cope with cognitive demand. This study provides evidence that interhemispheric interactions, supported by the corpus callosum, constitute a flexible mechanism that can improve the brain’s ability to handle processing demands and thus may compensate for the neural decline in Alzheimer’s disease in low cognitive demand situations. / Réalisée en cotutelle avec l'Unité de Formation à la Recherche Lettres Arts et Sciences Humaines - Université Nice-Sophia Antipolis.

De nombreux changements cérébraux s’opèrent au cours du vieillissement normal, et ce, tant au niveau structurel que fonctionnel. Ces changements résultent le plus souvent en une certaine détérioration du fonctionnement cognitif et se répercutent ainsi sur la qualité de vie des personnes âgées. Il appert toutefois que certaines personnes se voient relativement épargnées et parviennent à maintenir un niveau de fonctionnement cognitif comparativement élevé en dépit de l’avancement en âge. En présence d’une accélération du vieillissement populationnel, il devient donc criant de comprendre les facteurs et les mécanismes neurobiologiques qui contribueraient à cette meilleure résilience face aux effets du vieillissement sur le cerveau et la cognition. Bien que plusieurs modèles aient tenté de rendre compte de ce phénomène, la compréhension des mécanismes qui le sous-tendent demeure à ce jour relativement lacunaire. L’objectif principal de cette thèse était ainsi d’exposer les corrélats neurobiologiques associés à une meilleure résilience face aux effets du vieillissement normal sur le cerveau et la cognition, et ce, par l’entremise de mesures d’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) et fonctionnelle (IRMf). Cette thèse contient quatre articles. L’intention du premier article (Chapitre II) était de faire une synthèse des connaissances quant aux mécanismes impliqués dans la résilience contre les effets délétères du vieillissement normal sur la cognition. Dans cette revue de la littérature, nous nous sommes intéressés à deux des principaux modèles visant à rendre compte de ce phénomène de protection : la réserve cérébrale et la réserve cognitive. L’examen de la littérature empirique amène à la conclusion qu’une meilleure résilience pourrait reposer sur des différences cérébrales à la fois structurelles et fonctionnelles, et donc que les deux modèles proposés pourraient amener une contribution indépendante au phénomène de résilience. Par ailleurs, nous soulevons l’hypothèse que les corrélats de la résilience s’apparentent grandement aux différences cérébrales associées aux entraînements cognitifs. Les trois articles suivants sont des articles empiriques qui s’intéressent à la mémoire de travail, une fonction qui décline avec l’âge, mais qui montre d’importantes différences interindividuelles. L’objectif du second article (Chapitre III) était d’investiguer la relation entre la scolarité, un indicateur de réserve (reserve proxy) bien établi, et le volume régional de la substance grise, ainsi qu’entre la scolarité et les activations cérébrales lors d’une tâche de mémoire de travail chez des participants âgés et cognitivement sains. Les résultats indiquent qu’un nombre d’années de scolarité plus élevé est à la fois associé à une moindre perte de volume liée à l’âge dans les régions frontales et pariétales, ainsi qu’à une plus grande activation liée à l’âge dans certaines régions préfrontales faisant partie du réseau de la mémoire de travail. La troisième étude (Chapitre IV) visait à examiner si les différences cérébrales fonctionnelles associées à la scolarité sont compatibles avec des mécanismes d’efficacité ou de flexibilité neuronale. Elle avait ensuite pour objectif d’examiner l’effet « protecteur » de ces différences fonctionnelles sur le plan de la performance en mémoire de travail. Les résultats suggèrent que les deux mécanismes posés seraient associés à une meilleure préservation de la mémoire de travail face aux effets de l’âge, mais que leur implication respective dépendrait du niveau d’exigence de la tâche. Enfin, l’objectif de la quatrième étude (Chapitre V) était de tester, dans un premier temps, la relation entre l’engagement dans un style de vie stimulant et le maintien de l’intégrité de la substance blanche. Puis, l’étude visait dans un second temps à examiner si une plus grande intégrité de la substance blanche diminuait l’impact de l’âge sur la mémoire de travail. Les résultats de l’étude suggèrent qu’un style de vie plus stimulant serait associé à un moindre volume de lésions de la substance blanche liées à l’âge et que ce moindre volume de lésions de la substance blanche serait en retour associé à de meilleures performances en mémoire de travail. / Many changes to the brain occur in normal aging, both structurally and functionally. These changes most often result in a certain deterioration of cognitive functioning, and thus affect the quality of life of the elderly. It appears, however, that some people are relatively spared and manage to maintain a comparatively high level of cognitive functioning despite advancing in age. In the presence of an acceleration of population aging, there is a striking need to understand the factors and neurobiological mechanisms that may contribute to this better resilience to the effects of aging on the brain and on cognition. Although several models have attempted to account for this phenomenon, the understanding of the mechanisms that underpin it is still relatively incomplete. The main objective of this thesis was to expose the neurobiological correlates associated with a better resilience to the effects of normal aging on the brain and cognition, through structural (MRI) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). This thesis contains four articles. The intention of the first article (Chapter II) was to synthesize knowledge about the mechanisms involved in the resilience against the degenerative effects of normal aging on cognition. In this literature review, we were interested in the two main models attempting to account for this protective phenomenon: the brain reserve and cognitive reserve. Examining the empirical literature leads to the conclusion that better resilience might be based on both structural and functional brain differences, and therefore that the two proposed models could make an independent contribution to the resilience phenomenon. In addition, we hypothesize that the correlates of resilience are very similar to the brain differences associated with cognitive training. The following three articles are empirical articles which focus on working memory, a function that declines with age but shows significant inter-individual differences. The purpose of the second article (Chapter III) was to investigate the relationship between education, a well-established reserve proxy, and the regional volume of gray matter, as well as between education and brain activation during a working memory task in cognitively healthy elderly participants. Results indicate that higher years of education are associated with lower age-related loss of volume in the frontal and parietal areas, as well as greater age-related activation in some prefrontal regions that are part of the working memory network. The third study (Chapter IV) sought to examine whether functional education-related brain differences are compatible with neuronal efficiency and/or flexibility mechanisms. It further aimed to examine the "protective" effect of these functional differences on working memory performance. The results suggest that the two proposed mechanisms would be associated with a better preservation of working memory in the face of the effects of age, but that their respective involvement would depend on the level of the task requirement. Finally, the objective of the fourth study (Chapter V) was to first test the relationship between engagement in a stimulating lifestyle and white matter integrity maintaining. Then, the study aimed to examine whether greater white matter integrity decreased the impact of age on working memory. The results of the study suggest that a more stimulating lifestyle would be associated with a lesser age-related white matter lesions volume, and that this smaller white matter lesions volume would in turn be associated with better working memory performance.

[pt] O envelhecimento em todo o mundo é um dos maiores desafios da saúde. Nesse contexto, condições clínicas como demências e Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) também aumentam suas prevalências. A causa de demência mais frequente e estudada é demência de Alzheimer (DA). Tradicionalmente, DA é caracterizada pelo déficit precoce na memória episódica. Entretanto, estudos atuais mostram que a DA apresenta heterogeneidade neuropsicológica e alguns pacientes apresentam déficits cognitivos precoces não-amnésticos. Essas apresentações são chamadas por alguns autores de DA atípica. Dessa forma, a primeira parte dessa tese dedicou-se a estudar a heterogeneidade neuropsicológica na DA através de dois estudos: uma revisão sistemática sobre heterogeneidade neuropsicológica na DA (publicado) e um estudo de casos sobre perfis típico e atípico na DA (publicado). A revisão sistemática tornou-se necessária já que foi a primeira revisão sistemática publicada sobre o tema. Os achados dos dois estudos mostraram que aspectos atípicos na DA precisam ser mais explorados, já que DA não é uma condição homogênea. Compreender esses perfis cognitivos na DA irá interferir nos métodos diagnósticos e intervenções terapêuticas, seja farmacológica ou comportamental. A segunda parte dessa tese explora esses aspectos atípicos em três amostras: envelhecimento normal, CCL e AD. Assim, um estudo transversal foi realizado para comparar medidas de velocidade de processamento (VP), controle inibitório e automonitoramento nas três amostras. Os resultados desse estudo mostram que medidas de VP podem ser indicadores precoces do declínio cognitivo envelhecimento. Ao comparar CCL com o grupo de envelhecimento saudável, os dados mostram diferença nas medidas de VP e erros cometidos nos testes de VP. Entretanto, as duas amostras não apresentaram diferenças nas medidas de funções executivas (FEs) e nas medidas de funcionalidade. CCL versus AD mostraram diferenças nas medidas de VP, funções executivas e funcionalidade. Dessa forma, esse estudo traz resultados relevantes para o diagnóstico precoce de CCL e novas diretrizes para o cenário clínico e pesquisa. Além disso, na segunda parte desta tese foi realizado um artigo sobre acurácia diagnóstica das medidas de VP nos casos de CCL e AD. A literatura mostra falta de estudos sobre diferenças nas medidas de VP no envelhecimento e parâmetros diagnósticos dos instrumentos de VP. Esse estudo mostrou que medidas de VP apresentam habilidades discriminativas, para DA e CCL. Esses dados são necessários, já que apresentamos um cenário de escassez de instrumentos com elevados parâmetros diagnósticos para medidas de VP no envelhecimento. Esse cenário torna-se ainda mais drástico, quando falamos de Brasil. / [en] Aging is a major healthcare challenge worldwide. With aging, the prevalence of conditions such as dementia and Mild Cognitive Impairment increase. The most frequent and studied cause of dementia is Alzheimer s dementia (AD). Traditionally, AD is characterized by early deficit in episodic memory. However, current studies show that AD presents heterogeneity in clinical manifestations, especially cognitive manifestations. Thus, some patients present a non-amnestic cognitive profile. These profiles are called by some authors as atypical AD. The first part of this thesis was aimed at studying the neuropsychological heterogeneity in AD by means of 2 studies: a systematic review on neuropsychological heterogeneity in AD (published) and cases of study with typical and atypical AD patients (published). The systematic review was necessary, as it was the first published review about the topic. The findings of the two studies show that atypical aspects in AD need to be further explored, since AD is not a homogeneous condition. Understanding these cognitive profiles in AD will interfere in diagnostic methods and therapeutic interventions, either pharmacological or behavioral ones. The second part of this thesis explores atypical aspects in three samples: normal aging, MCI and AD. Thus, a cross-sectional study was conducted to compare measures of processing speed (PS), inhibitory control, working memory and cognitive flexibility in the three samples. The results of this study showed that PS measures may be early indicators of cognition decline in aging. MCI versus normal aging showed differences in PS measures and errors in tests of PS. However, these samples did not show differences in executive function measures (EFs) and functional measures. Nevertheless, MCI versus AD show differences in PS measures, executive functions and functionality. Thus, this study showed relevant results for the diagnosis process of MCI and new guidelines for clinical settings and research. In addition, in the second part of this thesis an article was written on diagnostic accuracy of the PS measures used in cases of MCI and AD. The literature shows a lack of studies on differences in PS measures in aging and diagnostic parameters of PS instruments. This study showed that PS measures present discriminative abilities in AD and MCI. These data are important, as there is a lack of diagnostic tools for PS in aging, especially in the Brazilian scenario.