Introdução: O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é uma doença de etiologia complexa, podendo ser influenciada por inúmeros fatores genéticos e ambientais. A falta de homogeneidade na descrição do transtorno dificulta a pesquisa de fatores etiológicos. Um dos subgrupos de TOC com características mais homogêneas é o TOC de início precoce. O objetivo principal deste estudo é investigar o efeito da idade de início dos diversos sintomas nas características clínicas dos transtornos psiquiátricos do Eixo I na trajetória evolutiva de pacientes com TOC. Metodologia: 1001 pacientes com TOC de acordo com os critérios do DSM-IV foram avaliados de forma direta com os instrumentos: Escala Dimensional para Avaliação de Presença e Gravidade de Sintomas Obsessivo-Compulsivos (DY-BOCS), Escala Yale-Brown de Sintomas Obsessivo-Compulsivos (Y-BOCS), Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV - Transtornos do Eixo I (SCID-I/P), Inventários de Ansiedade e de Depressão de Beck, Questionário de História Natural do TOC e Escala de Crenças de Brown. Para comparação das variáveis categoriais foram realizados os testes qui-quadrado e para variáveis numéricas testes não paramétricos de Kruskal-Wallis e testes paramétricos tipo ANOVA. Foram considerados para todos os testes nível de significância de 5%. O estudo das idades de início das comorbidades foi realizado utilizando a abordagem bayesiana. Resultados: Pacientes com início precoce tiveram maior frequência de Ansiedade de Separação (p<0,001); Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (p=0,031); Tiques (p=0,009); Espectro Obsessivo-Compulsivo (OC) (p<0,001); Transtornos do Impulso (p=0,005); e do Humor (p=0,020). Além disso, tiveram maior gravidade em todas as medidas de escore nas escalas Y-BOCS (p<0,001) e DY-BOCS (p<0,001), curso com piora progressiva do TOC (p<0,001) e maior frequência de história familiar de TOC (p<0,001) e transtornos de Tiques (p=0,013). Pacientes com TOC que apresentaram ansiedade de separação como primeiro diagnóstico tiveram uma tendência a apresentar maior frequência de: Transtornos Ansiosos (p=0,058), Somatoformes (p=0,056), TEPT (p=0,004), maior gravidade na dimensão Sexual/Religioso (p=0,053) e escores mais elevados nas escalas Beck depressão (p=0,005) e Beck ansiedade (p<0,001). Pacientes com TOC que apresentaram TDAH como primeiro diagnóstico tiveram maior frequência de Abuso de Substância (p<0,001) e apresentaram um curso com piora mais progressiva do TOC comparados com os outros grupos (p=0,033). Pacientes com TOC que apresentaram transtornos de tiques como primeiro diagnóstico tiveram maior frequência de Transtornos do Espectro OC (p=0,034). Conclusão: O TOC é um transtorno heterogêneo que pode compreender diversos subtipos de acordo com a abordagem escolhida / Introduction: Obsessive-Compulsive Disorder (OCD) has a complex etiology, and can be influenced by several genetic and environmental factors. The lack of homogeneity in the description of the disorders complicates the search for etiological factors. The main goal of this study is to verify the effect of age at onset of several symptoms in the clinical characteristics of Axis I psychiatric disorders in the trajectory of OCD patients. Methodology: 1,001 consecutive OCD patients were evaluated at a single time point. Standardized instruments were used: Structured Clinical Interview for Diagnosis of Axis I, according to DSM-IV and for impulse-control disorders; Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, Beck Depression and Anxiety Inventories and Brown Beliefs assessment Scale; and the Natural History Questionnaire. Chi-square test was used for categorical variables, and Kruskal-Wallis and ANOVA tests were used for continuous variables. For all the tests the significant level was considered p <.05. To analyze the distribution of comorbidities according to age at onset a Bayesian approach was used. Results: Patients with early age at onset had higher frequency of separation anxiety disorder (p<0.001), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (p=0.031); tic disorders (p<0.009); obsessive-compulsive spectrum disorders (p<0.001); impulse-control disorders (p=0.005) and mood disorders (p=0.020). Besides, they presented higher severity of all measures of Y-BOCS score (p<0.001) and DY-BOCS score (p<0.001), OCD course with progressive worsening (p<0.001) and higher frequency of family history of OCD (p<0.001) and tic disorders (p=0.013). OCD patients who presented separation anxiety disorder as the first manifested diagnosis had higher frequencies of: anxiety disorders (p=0.058), somatoform disorders (p=0.056), post-traumatic stress disorder (p=0.004), higher frequency of Sexual/Religious dimension (p=0.053) and higher scores on Beck depression (p=0.005) and Beck anxiety (p<0.001). OCD patients who presented ADHD as first manifested diagnosis presented higher frequency of substance abuse (p<0.001) and presented more OCD course with progressive worsening (p=0.033). OCD patients who presented tic disorder as first manifested diagnosis presented higher frequency of OC spectrum disorders (p=0.034). Conclusion: We can conclude that OCD is a heterogeneous disorder and may include several subtypes according to the chosen approach

INTRODUÇÃO: O caráter familial do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) já é bem estabelecido. O gene da catecol O-metiltransferase (COMT) vem sendo objeto de estudo na genética de transtornos mentais, como o TOC. No caso deste transtorno, os resultados de estudos de associação com o gene da COMT são, em sua maioria, contraditórios. Meta-análises prévias, todas elas conduzidas com limitações metodológicas, encontraram achados também divergentes. Nesta tese, foram realizadas: uma revisão sistemática da literatura sobre estudos de associação baseados em famílias envolvendo o polimorfismo Val158Met do gene da COMT e o TOC e duas meta-análises, uma convencional e outra bayesiana, a fim de sintetizar os achados sobre este tema. MÉTODOS: Este trabalho seguiu o protocolo para revisão sistemática e meta-análise da Rede de Epidemiologia Genética Humana (HuGE). A busca por estudos de associação baseados em famílias foi feita em cinco bases de dados eletrônicas, assim como foram pesquisados estudos não publicados, dentre os quais um estudo ainda inédito, liderado pela autora desta tese. A meta-análise convencional foi calculada com o auxílio do programa STATA V. 11 e a bayesiana a partir da média das verossimilhanças. Foram investigados os viéses de publicação, heterogeneidade, além de análise de sensibilidade e metarregressão. RESULTADOS: O estudo original, que contou com 83 trios, conduzido pela autora desta tese, não encontrou associação entre COMT e TOC. Este estudo, em conjunto com mais oito estudos (seis estudos publicados e dois não publicados), foram incluídos na meta-análise. As meta-análises com método convencional e bayesiano não encontraram associação entre o polimorfismo Val158Met do COMT e o TOC na amostra total, nem nas amostras separadas por gênero. CONCLUSÕES: Contrariando meta-análises prévias, os achados deste estudo não demonstraram associação entre COMT e TOC. No entanto, a participação do gene da COMT em subgrupos específicos do TOC e em seus endofenótipos de risco ainda merece ser investigada / BACKGROUND: Obsessive-compulsive disorder (OCD) has long been considered a familial disorder. The catechol-O-methyltransferase gene has been studied in several mental disorders, including OCD. Particularly in this disorder, the findings of an association between COMT and OCD are inconclusive. Previous meta-analyses, which were conducted with several methodological limitations, found conflicting results. This work comprises: a systematic literature review regarding family-based association studies involving the COMT Val158Met polymorphism and OCD, and two metaanalyses, a conventional and a Bayesian meta-analysis, to summarize the findings on this subject. METHODS: This study was performed according to the Human Genome Epidemiology network (HuGE) guidelines for systematic review and meta-analysis. The search for family-based association studies were conducted in five electronic databases and in sources from unpublished studies. An original unpublished study, led by the author of this thesis, was included in the meta-analysis. The conventional meta-analysis was calculated with the STATA V.11 software and the Bayesian meta-analysis through the likelihood mean. Publication bias and heterogeneity were investigated. Sensitivity analysis and meta-regression were also performed. RESULTS: The original study with 83 OCD trios, conducted by the author of this thesis, found no association between COMT and OCD. This study, together with eight other studies (six studies being published and two unpublished), were included in the meta-analysis. Meta-analyses with the conventional and Bayesian method found no association between the COMT Val158Met polymorphism and OCD in the total, female-only or male-only samples. CONCLUSIONS: Different from previous meta-analyses, this study does not support the association between COMT and OCD. However, the involvement of the COMT gene in specific subgroups of OCD or endophenotypes associated with a risk for OCD should be further investigated

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno de ansiedade caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões, que interferem no funcionamento cotidiano do indivíduo. Obsessões são pensamentos, imagens, idéias ou impulsos intrusivos, repetitivos, que costumam gerar desconforto. Compulsões são comportamentos repetitivos, realizados em geral em resposta às obsessões, com a função de aliviar o sofrimento causado pelas mesmas. O TOC apresenta alta taxa de comorbidades psiquiátricas, como depressão, transtornos de tiques, e outros transtornos de ansiedade, e existem evidências de que quanto maior o número de comorbidades psiquiátricas, pior é a resposta ao tratamento do TOC. Entretanto, pouco se sabe sobre a repercussão do tratamento do TOC nos demais transtornos psiquiátricos que, com certa freqüência, o acompanham. O objetivo deste estudo foi investigar o impacto dos tratamentos convencionais do TOC sobre as comorbidades psiquiátricas detectadas na entrevista diagnóstica realizada no pré-tratamento. Foram avaliados os pacientes com diagnóstico principal de TOC, admitidos nos projetos de tratamento do Programa Transtornos do Espectro Obsessivo-Compulsivo (PROTOC) do IPq-HC-FMUSP, entre Julho de 2007 e Dezembro de 2009. Os participantes foram avaliados após 3 e 12 meses de tratamento, quanto à resposta ao tratamento do TOC e quanto à melhora dos demais transtornos psiquiátricos comórbidos. Os dados obtidos foram analisados de forma a se verificar possíveis relações entre a resposta ao tratamento do TOC e a evolução das comorbidades no curto e médio prazos. Os resultados mais robustos mostraram associação entre a resposta ao tratamento do TOC e a resposta positiva dos transtornos depressivos e ansiosos, e também dos transtornos de tiques. Interessante notar que para esta amostra, ter comorbidades psiquiátricas não se associou, estatisticamente, a uma pior resposta ao tratamento. Estudos futuros poderiam se prolongar neste tema, e estudar amostras com de maior número e distribuições mais igualitárias entre os tipos de tratamento do TOC (medicação e terapia) e entre os grupos de transtornos psiquiátricos adicionais. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is an anxiety disorder characterized by the presence of obsessions and/or compulsions that cause great impairment in the daily life of patients. Obsessions are thoughts, images, ideas or impulses that are persistent and experienced as intrusive, repetitive and cause anxiety or distress. Compulsions are repetitive behaviors or mental acts executed, in general, in response to obsessions and are intended to prevent or reduce the distress caused by them. OCD is also a chronic disorder that present high rates of psychiatric comorbidities such as depression, tic disorders and other anxiety disorders, and there is some evidence that the higher the number of psychiatric comorbidities, the worse the OCD treatment response. However, little is known about the impact of OCD treatment on the outcome of the psychiatric comorbidities usually present in OCD patients. The aim of this study was to investigate the impact of exclusive, conventional treatments for OCD on the outcome of additional psychiatric disorders of OCD patients detected at baseline. Patients with primary OCD admitted to the treatment protocols of the Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders Program (PROTOC - IPq-HC-FMUSP), between July 2007 and December 2009, were evaluated at pre-treatment and after 3 and 12 months, with regard to OCD treatment response and psychiatric comorbidities status. The data were analyzed to verify possible associations between OCD treatment response and the outcome of psychiatric comorbidities. Results showed a significant association between OCD treatment response and improvement of major depression, dysthimia, other anxiety and tic disorders. Further research focusing on the possible mechanisms by which OCD treatment could lead to improvement of these specific disorders is warranted.

Background: Functional imaging studies have examined the neural circuitry of subjects with obsessive compulsive disorder (OCD), and the changes associated with oral treatment. However, the effect of intravenous (IV) serotonin reuptake inhibitors (SRIs) on neuronal activation has not been investigated in OCD subjects, even though IV SRIs have been shown to be more effective than oral pharmacotherapy. Methods: Six OCD and 6 control subjects underwent functional magnetic resonance imaging while receiving infusions of citalopram and placebo, in a randomized, crossover design. Results: Compared to controls, OCD subjects exhibited hyperactivation of the orbitofrontal cortex and anterior cingulate cortex while looking at symptom provoking pictures at baseline. However, after the citalopram infusion, patients displayed attenuations of these regions, which correlated with reductions in subjective anxiety ratings. Conclusion: The effects observed after the IV citalopram infusion are similar to modulations observed after prolonged oral pharmacotherapy trials, illustrating the benefits of IV SRIs.

Background: Functional imaging studies have examined the neural circuitry of subjects with obsessive compulsive disorder (OCD), and the changes associated with oral treatment. However, the effect of intravenous (IV) serotonin reuptake inhibitors (SRIs) on neuronal activation has not been investigated in OCD subjects, even though IV SRIs have been shown to be more effective than oral pharmacotherapy. Methods: Six OCD and 6 control subjects underwent functional magnetic resonance imaging while receiving infusions of citalopram and placebo, in a randomized, crossover design. Results: Compared to controls, OCD subjects exhibited hyperactivation of the orbitofrontal cortex and anterior cingulate cortex while looking at symptom provoking pictures at baseline. However, after the citalopram infusion, patients displayed attenuations of these regions, which correlated with reductions in subjective anxiety ratings. Conclusion: The effects observed after the IV citalopram infusion are similar to modulations observed after prolonged oral pharmacotherapy trials, illustrating the benefits of IV SRIs.

Thesis (M.S.)--Mississippi State University. Department of Psychology. / Title from title screen. Includes bibliographical references.

Thesis (PhD) - Faculty of Life and Social Sciences, Swinburne University of Technology, 2009. / Submitted in fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy, Faculty of Life and Social Sciences, Swinburne University of Technology - 2009. Typescript. Includes bibliographical references (p. 264-308)

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O objetivo do presente projeto foi traduzir e adaptar para o português do Brasil as escalas Obsessive-Compulsive Inventory (OCI) e Obsessive-Compulsive Inventory-Revised (OCI-R) e avaliar as propriedades psicométricas do instrumento OCI-R, o qual avalia a gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos. O projeto foi desenvolvido em duas etapas: (1) a tradução, a adaptação transcultural e a retrotradução das escalas e (2) o estudo de confiabilidade e validade do questionário OCI-R em uma população clínica e em uma amostra não-clínica. Essas escalas têm como vantagem em relação as já existentes o fato de serem autorespondidas e de produzirem escores para categorias específicas de sintomas obsessivocompulsivos. Na primeira fase, a OCI e OCI-R, desenvolvidos no Centro para o Tratamento e Estudo de Ansiedade da Universidade da Pensilvânia, EUA foram traduzidas e a adaptadas para a língua portuguesa. As escalas foram inicialmente traduzidas para o português por dois psiquiatras bilíngües e retrotraduzidas por outros dois psiquiatras bilíngües de forma independente e em seguida, aplicadas em 15 portadores do Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) com diferente escolaridade e intencionalmente selecionados para efetuar ajustes na linguagem. A versão final das escalas OCI e OCI-R foram aceitas pelo autor após o processo de retrotradução destas. As escalas mostraram-se de fácil compreensão e preenchimento pelos pacientes, podendo ser utilizadas em pacientes com TOC de diferentes classes econômicas e sociais. As escalas OCI e OCI-R, em suas versões adaptadas para o português do Brasil poderão auxiliar os profissionais de saúde no rastreamento de possíveis portadores de TOC e na avaliação da intensidade dos sintomas obsessivos compulsivos em pesquisa, e sua redução com diferentes métodos de tratamento. A tradução e a adaptação serão apresentadas no artigo nº. 1. A segunda etapa do projeto avaliou as propriedades psicométricas da versão brasileira da OCI-R em uma população clínica e em uma não clínica (controle). A validade e confiabilidade da versão para o Português do Brasil da escala Obsessive–Compulsive Inventory-Revised (OCI-R) foram examinadas em uma amostra clínica de 64 pacientes com Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC), 33 pacientes com Fobia Social, 33 pacientes com Transtorno do Pânico e em uma amostra não clínica de 130 funcionários de um hospital geral. Foi verificado que as subescalas da OCI-R discriminam e avaliam a gravidade dos seis subtipos de sintomas de TOC. A confiabilidade teste-reteste foi examinada usando os dados dos 64 pacientes com TOC que completaram a OCI-R em dois diferentes momentos. Em cada amostra o escore total e os escores das subescalas demonstraram consistência interna de moderada a boa e boa validade concorrente e discriminante. Além disso, demonstrou ser sensível aos efeitos do tratamento cognitivo-comportamental em grupo. Nossos achados sugerem que a versão para o Português do Brasil da OCI-R mantêm as propriedades psicométricas da versão original. Os resultados foram comparados com os dados das versões da OCI-R em Espanhol e Alemão. Essa fase será apresentada no artigo nº. 2. A utilização da OCI-R em sua versão em português do Brasil poderá auxiliar os profissionais de saúde e os pacientes na triagem de pessoas com suspeita de TOC. Mais do que isto, seu uso poderá identificar os portadores de TOC clínico ou subclínico. Por se tratar de uma escala auto-respondida, facilita o conhecimento da doença mais cedo, o que é relevante, visto que os pacientes levam muitos anos para procurar tratamento para o TOC. Adicionalmente, ao empregarmos este instrumento, poderemos desenvolver e incrementar programas de prevenção e educação, assim como concentrar esforços nas ações de intervenção. / The aim of the present project was to translate and adapt the scales Obsessive- Compulsive Inventory (OCI) and Obsessive-Compulsive Inventory-Revised (OCI-R) to Brazilian Portuguese and to evaluate the psychometric properties of the OCI-R, which measures the severity of the obsessive-compulsive symptoms. The project was developed in two stages: (1) the translation, transcultural adaptation and back-translation of the scales and (2) the study of reliability and validity of the questionnaire OCI-R in a clinical population and in a non-clinical sample (controls). The advantages of those scales, compared to the existent ones, are: (a) they are selfreported and (b) they produce scores for specific categories of obsessive-compulsive symptoms. In the first stage, the OCI and OCI-R, developed by the Center for the Treatment and Study of Anxiety, University of Pennsylvania, EUA were translated and adapted to the Brazilian Portuguese language. The scales were initially translated into Brazilian Portuguese by two bilingual psychiatrists and then independently back-translated by other two bilingual psychiatrists. The scales were then applied to 15 Obsessive Compulsive Disorder (OCD) patients, deliberately chosen from different educational levels, to make language adjustments. The author accepted the final version of the OCI and OCI-R scales after their back translation. Scales showed to be easy to understand and fill in by individuals and may be used with OCD patients of different socioeconomic levels. The OCI e OCI-R scales, in their version adapted to Brazilian Portuguese, can help health professionals in screening potential OCD patients assess the severity of obsessive-compulsive symptoms and the reduction of them through different treatments. The translation and the adaptation will be reported in the paper nº. 1. The second stage of the project evaluated the psychometric properties of the Brazilian version of the OCI-R in a clinical and in a non- clinical (controls) samples. The reliability and validity of the Brazilian Portuguese version of the Obsessive–Compulsive Inventory – Revised (OCI-R) were examined in a clinical sample of 64 patients with Obsessive- Compulsive Disorder (OCD), 33 patients with Social Phobia and 33 patients with Panic Disorder plus a non-clinical sample of 130 employees of a general hospital. Results indicate that the OCI-R is a valid measure for identifying and assessing the severity of the six symptom subtypes of OCD. In each sample the overall and subscale scores demonstrated moderate to good internal consistency and good convergent and divergent validity. Furthermore, in patients with OCD, the inventory showed sensitivity to Cognitive-Behavioral Group Therapy (CBGT). Our findings indicate that the Brazilian Portuguese version of the OCI-R retains the psychometric properties of its original version. These results were also compared with the results of validation of the Spanish and German OCI-R versions. That phase will be reported in the paper nº. 2. The OCI-R Brazilian Portuguese version can help health professionals and patients to screen potential people with OCD. More than this, its use can identify clinical or sub clinical OCD patients. As it is a self-report scale, it facilitates the early awareness of the disease, which is relevant because patients may take several years to seek treatment for OCD. Moreover, the use of this instrument can help to develop educational programs which could ameliorate prevention, as well as focus efforts in intervention actions.

Apesar do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ser um transtorno mental grave, que causa acentuado sofrimento e interferência na vida, ele ainda é subdiagnosticado na população. Além disso, a prevalência de TOC e sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) e o impacto na qualidade de vida (QV) de adolescentes ainda não foram suficientemente estudados. A presente tese é composta por dois estudos: 1) um levantamento de base populacional para investigar a prevalência de SOC e TOC em adolescentes, comparando características demográficas e clínicas entre os sexos; 2) uma comparação entre adolescentes com e sem TOC quanto à QV e associação entre os domínios de QV e características clínicas. Nossos resultados apontam prevalência de 3,3% de TOC e 18,3% de SOC na amostra estudada, com meninas apresentando taxas mais elevadas em comparação aos meninos. No entanto, apesar dos altos índices, apenas um reduzido número de adolescentes já havia sido diagnosticado com TOC anteriormente à pesquisa (9,3%) e um percentual ainda menor recebia tratamento para a doença (6,7%). Além disso, quando comparados a adolescentes sem o transtorno, o grupo com TOC apresentou maiores prejuízos em todos os domínios de QV. Também, a presença de sintomas depressivos demonstrou estar associada com pior QV. Esses achados nos permitem concluir que, apesar da alta prevalência, o TOC é subdiagnosticado e ainda pouco tratado em adolescentes, porém, causa impacto significativo na QV dos jovens, contribuindo para prejuízos em todos os domínios. / Even though obsessive-compulsive disorder (OCD) is considered a severe mental illness, causing a high degree of suffering and significantly affecting patients’ lives, the disorder remains underdiagnosed in the general population. Moreover, the prevalence of OCD and obsessive-compulsive symptoms (OCS) and their impact on the quality of life of adolescents have not been extensively studied. The present dissertation comprises two studies, namely: 1) a population-based study designed to investigate the prevalence of OCS and OCD among adolescents, comparing demographic and clinical characteristics according to gender; and 2) a comparison between adolescents with and without OCD in relation to quality of life and the association between clinical characteristics and domain-specific quality of life impairment. Our results revealed a prevalence of 3.3% of OCD and 18.3% of OCS in the sample assessed, with girls presenting higher prevalence rates when compared with boys. Notwithstanding, despite the high rates observed, only a limited number of adolescents had been diagnosed with OCD before the study (9.3%), and an even smaller group was under treatment for the disorder (6.7%). In addition, when compared with adolescents without OCD, the group with the disorder showed poorer scores in all quality of life domains assessed. Also, the presence of depressive symptoms showed an association with poorer quality of life. These findings suggest that, in spite of the high prevalence of OCD, the disorder is still underdiagnosed and undertreated among adolescents. In addition, our findings confirm the significant impact of OCD on the quality of life of young patients, affecting all related domains.