La catalyse acide pour la synthèse de structures hétérocycliques à visée thérapeutique est un outil puissant qui présente des avantages économiques certains. Nous décrivons ici la synthèse de 1,4-dihydropyridines non symétriques catalysée selon différentes approches, à partir d'aldéhydes -insaturés et de -énaminoesters. La synthèse de catalyseurs chiraux a ensuite permis l'obtention de ces molécules de manière énantiosélective. L'extension de cette réaction à des -cétoesters et -énaminones cycliques a également conduit à la formation de 2H-chroménones et tétrahydroquinolinones de manière régiosélective. Une seconde partie de ce mémoire traite de la synthèse de deux alcaloïdes naturels, la (R)-Crispine A et la (R)-Bernumicine, via l'utilisation d'-aminonitriles précurseurs, préparés par cyanation anodique. Utilisés dans une séquence diastéréosélective d'alkylation-réduction, ces derniers ont permis l'obtention des composés finaux avec des excès énantiomériques supérieurs à 90%.

Ce travail porte sur l'étude de la réaction de Povarov, une réaction de type aza-Diels-Alder à demande inverse d'électrons entre un diène de type 2-aza-diène (généralement une imine dérivée d'une aniline) et un diénophile tel qu'une oléfine riche en électrons, aboutissant ainsi à la formation de tétrahydroquinoléines. Nous sommes parvenus à réaliser cette réaction dans sa version multicomposants, c'est-à-dire en formant in situ l'imine à partir de l'aldéhyde et de l'aniline correspondants. De plus, cette réaction multicomposants a pu être effectuée de manière énantiosélective, en utilisant comme catalyseur des organocatalyseurs de type acides phosphoriques chiraux, et en choisissant judicieusement comme diénophile des ène-carbamates, qui possèdent une liaison N-H capable d'interagir avec l'acide phosphorique. Cette méthodologie a ainsi permis la synthèse de 4-amino-tétrahydroquinoléines avec une diastéréosélectivité totale, de bons rendements, et d'excellents excès énantiomériques. L'utilisation de diénophiles de type ène-thiourées a permis selon la même stratégie d'accéder à des composés hexahydropyrroloquinoléines avec des sélectivités similaires.Nous nous sommes également intéressés au mécanisme de cette réaction de Povarov, qui s'est révélé se dérouler en deux étapes distinctes, l'intermédiaire immonium pouvant être piégé, soit de manière intermoléculaire par l'éthanol, conduisant après réduction à des 1,3-diamines chirales, soit de manière intramoléculaire dans le cas particulier de l'utilisation du phénylacétaldéhyde, conduisant alors à des 1,3-diaminotétralines.

Les émissions de dioxyde de carbone n'ont de cesse d'augmenter avec l'exploitation massive des hydrocarbures pour la production d'énergie et de composés chimiques. Dans ce contexte, le développement d'une économie permettant de limiter l'impact écologique de notre mode de vie actuel se fait de plus en plus pressant et l'utilisation du CO2 comme matière première carbonée constitue une alternative attrayante aux ressources fossiles pour la production de consommables chimiques. Ces travaux de thèse ont porté sur le développement de nouvelles transformations catalytiques du CO2 selon une nouvelle approche, dite diagonale. Cette stratégie permet d'accéder à des produits à hautes valeurs énergétiques et commerciales tels que les formamides ou les hétérocycles azotés. La maîtrise énergétique dans ces réactions est assurée par l'utilisation de réducteurs doux comme les hydrosilanes et les hydroboranes. Ces nouveaux procédés sont accélérés par des catalyseurs organiques ; ils permettent ainsi de contourner les problèmes de coût, d'abondance et de toxicité habituellement rencontrés avec les catalyseurs métalliques. À travers des études théoriques et expérimentales, la compréhension des mécanismes réactionnels intervenant dans ces réactions a permis d'optimiser au mieux les conditions réactionnelles et les performances des catalyseurs employés afin de répondre aux exigences de la chimie durable.

Les émissions de dioxyde de carbone n'ont de cesse d'augmenter avec l'exploitation massive des hydrocarbures pour la production d'énergie et de composés chimiques. Dans ce contexte, le développement d'une économie permettant de limiter l'impact écologique de notre mode de vie actuel se fait de plus en plus pressant et l'utilisation du CO2 comme matière première carbonée constitue une alternative attrayante aux ressources fossiles pour la production de consommables chimiques. Ces travaux de thèse ont porté sur le développement de nouvelles transformations catalytiques du CO2 selon une nouvelle approche, dite diagonale. Cette stratégie permet d'accéder à des produits à hautes valeurs énergétiques et commerciales tels que les formamides ou les hétérocycles azotés. La maîtrise énergétique dans ces réactions est assurée par l'utilisation de réducteurs doux comme les hydrosilanes et les hydroboranes. Ces nouveaux procédés sont accélérés par des catalyseurs organiques ; ils permettent ainsi de contourner les problèmes de coût, d'abondance et de toxicité habituellement rencontrés avec les catalyseurs métalliques. À travers des études théoriques et expérimentales, la compréhension des mécanismes réactionnels intervenant dans ces réactions a permis d'optimiser au mieux les conditions réactionnelles et les performances des catalyseurs employés afin de répondre aux exigences de la chimie durable.

Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre Arkema - Groupe de Recherches de Lacq (GRL) et le Laboratoire Hétérochimie Fondamentale et Appliquée (LHFA) et porte sur la synthèse et l'étude de la nanostructuration de copolymères à blocs constitués d'au moins un bloc biodégradable en vue de préparer des masques de gravure par nano-lithographie. Le premier chapitre est dédié à la description des approches lithographiques développées afin de faire le point sur les principales avancées ainsi que sur les verroux technologiques à lever concernant la miniaturisation des composants électroniques via les approches top-down et bottom-up. Un intérêt particulier a été porté sur l'approche bottom-up reposant sur l'auto-assemblage dirigé de copolymères à blocs étant donné que des morphologies bien définies et de faibles dimensions sont accessibles. Les propriétés du PS-b-PMMA ainsi que celles de copolymères à blocs constitués d'un bloc biodégradable sont également discutées afin de souligner l'importance du développement de nouveaux copolymères à blocs. La deuxième partie de ce manuscrit porte sur la synthèse et la caractérisation de copolymères à blocs par polymérisation organocatalysée et contrôlée par ouverture de cycle (ROP) de lactones et de carbonates. Une étude de la nanostructuration de copolymères à blocs composés de poly(ε-caprolactone), de poly(β-butyrolactone) ou de poly(triméthylène carbonate) a été réalisée afin d'évaluer les morphologies ainsi que les espacements de domaines correspondants. La forte incompatibilité des blocs des copolymères synthétisés a permis l'observation de nanostructurations lamellaires et cylindriques ayant des espacements de domaines de l'ordre d'une dizaine de nanomètre. Nous avons également remarqué que la cristallisation du bloc de poly(ε-caprolactone) empêche la nanostructuration à grande échelle des copolymères correspondants. Dans une troisième partie, nous avons tout d'abord cherché à inhiber la cristallisation de la poly(ε-caprolactone) par copolymérisation aléatoire. Une évaluation de la réactivité du co-monomère, ainsi que du taux minimum requis pour rompre totalement la cristallinité du copolymère, en fonction de la structure du co-monomère employé a été effectuée. La synthèse de copolymères à blocs constitués d'un bloc de copolyester aléatoire amorphe ("PCLam.") a par la suite été réalisée pour évaluer l'impact de l'inhibition de la cristallinité sur la nanostructuration de ces nouveaux copolymères à blocs. Cette stratégie a permis la ségrégation de phase en nano-domaines de géométries bien définies. Des morphologies cylindriques présentant un espacement de domaines compris entre 15,3 et 19 nm ont été déterminées par analyses SAXS et par microscopie (AFM) dans le cas de films minces préparés à partir de "PCLam."-b-Krasol H-b-"PCLam.". / The present work is in the frame of a collaboration between Arkema - Groupe de Recherche de Lacq (GRL) and the Laboratoire Hétérochimie Fondamentale et Appliquée (LHFA). This work consists in the preparation of block copolymers containing at least one biodegradable block in order to study their nanostructuration aiming at preparing etching mask by nanolithography. The first part of this work is dedicated to the description of lithographic processes in order to summarize the major advances and the technological bolts to unlock concerning the electronic component miniaturization by top-down and bottom-up approaches. Particular interest has been given to the bottom-up approach based on the direct self-assembly of block copolymer due to the fact that well defined morphologies are accessible at small scale. The properties of the PS-b-PMMA as well as those of block copolymers containing one biodegradable block are also discussed to underline the importance of the development of new block copolymers. The second part of this manuscript concerns the synthesis and characterization of block copolymers by organocatalyzed controlled ring opening polymerization (ROP) of lactones and carbonates. A study of block copolymer nanostructuration has been performed for copolymers containing one block of poly(ε-caprolactone), poly(β-butyrolactone) or poly(trimethylene carbonate) in order to determine their morphologies and the corresponding domain-spacing. The high block incompatibility of the synthesized copolymers enables lammellar and cylindrical nanostructurations with domain-spacing in the order of ten nanometers. We also noticed that the crystallization of the poly(ε-caprolactone) block prevent the large-scale nanostructuration of the corresponding copolymers. In a third part, we got interested to inhibit poly(ε-caprolactone) crystallization by random copolymerization. Co-monomers reactivity and their minimal loading required to fully inhibit copolymer crystallinity have been determined to investigate the impact of co-monomer structure. Then, block copolymers containing one or two amorphous random copolyester block(s) have been synthesized to evaluate the impact of crystallinity inhibition on their nanostructuration ability. This strategy allowed the phase segregation in nano-domains of well defined geometries. Cylindrical morphologies presenting a domain spacing between 15.3 and 19 nm have been determined by SAXS analysis and microscopy (AFM) in the case of thin films prepared from "PCLam."-b-Krasol H-b-"PCLam.".

Ce manuscrit présente le développement de nouvelles réactivités mettant en jeu des sources d’halogène électrophile et leur application dans les réactions de carbocyclisation de substrats possédant des fonctions carbonées insaturées. Le concept d’activation par une base de Lewis de l’agent d’halogénation a été étudié dans ce type de réactions, d’abord en version racémique, puis en version énantiosélective. L’efficacité des chalcogénures de phosphines et de phosphites a en particulier été démontrée dans les réactions d’iocarbocyclisation d’énynes-1,5 et d’iodoarylation d’oléfines. De nouveaux organocatalyseurs chiraux ont par la suite été synthétisés par analogie aux bases de Lewis achirales utilisées. Des molécules chirales de types chalcogénures de phosphoramidites et de phosphites ont ainsi été préparées et leur activité a par la suite été évaluée dans la perspective du développement d’une version asymétrique des réactions d’iodocarbocyclisation étudiées précédemment. En parallèle, de nouvelles méthodologies impliquant des substrats possédant une fonction allène ont été développées. En particulier, la réaction d’iodocarbocyclisation d’arylallènes a permis d’accéder à des 2-iodoindènes polysubstitués selon un procédé 5-endo avec des rendements allant jusqu’à 95%. / This manuscrit concerns the development of new reactivities, involving electrophilic halogen sources and their application in carbocyclization reactions of substrates bearing unsaturated carbon functions. The concept of Lewis base activation of the halogenation reagent was assessed in this type of reaction, first in a racemic version, then in an enantioselective fashion. In particular, the efficiency of phosphine and phosphite chalcogenides has been demonstrated in iodocarbocyclization reactions of 1,5-enynes and iodoarylation reactions of olefins. New chiral organocatalysts were afterwards synthesized by analogy with achiral Lewis bases previously employed. Thus, chiral molecules such as phosphoramidite and phosphite chalcogenides were prepared and their activity has been evaluated in the perspective of the development of an asymmetric version of these reactions. In parallel, new methodologies involving substrates bearing an allene function were developed. In particular, the iodocarbocyclization reaction of arylallenes was exploited to access polysubstituted 2-iodoindenes following a 5-endo process with yields up to 95%.

La récupération et le recyclage des systèmes catalytiques dans la formation de liaisons carbone-carbone reste un défi scientifique important pour des raisons économiques et environnementales. Leur immobilisation sur des polymères insolubles permet une séparation simple par filtration et une purification facile des composés finaux. Les organosilices sont des gels de silice modifiés par des fragments organiques. Elles ont été appliquées comme supports pour une grande variété de catalyseurs. Dans ce travail, différentes organosilices ont été préparées par le procédé sol-gel ou par des méthodes de post-fonctionnalisation. Les matériaux contenant des alkylidènes de ruthénium ont été testés pour des réactions de métathèse d'oléfines, tandis que ceux qui sont dérivés de prolinamides sont des organocatalyseurs chiraux efficaces pour les aldolisations asymétriques (recyclage possible jusqu'à 5 fois). Enfin, on a contrôlé les propriétés morphologiques et texturales des silsesquioxanes pontées en ajustant les conditions de synthèse lors de l'hydrolyse-polycondensation de sels d'imidazolium silylés contenant des fonctions urée. / The recovery and recycling of catalytic systems in carbon – carbon bond forming reactions remains a scientific challenge of economical and environmental relevance. Their immobilization onto insoluble polymers allows a simple separation of the final compounds by filtration and an easy purification. Organosilicas are silica gels modified with organic moieties, which have been applied as versatile supports for a great variety of catalysts. In the present work, several organosilicas have been prepared by sol-gel procedures and post-functionalization methods. Some materials containing ruthenium alkylidenes were successfully tested in olefin metathesis reactions, whereas silica-supported prolinamides resulted in efficient chiral organocatalysts in asymmetric aldolizations (recycling up to 5 runs possible). Finally, the control of the morphologic and textural properties of self-assembled bridged silsesquioxanes was possible by adjusting the synthetic conditions in the hydrolytic polycondensation of silylated imidazolium salts containing urea functions.

Les travaux décrits dans ce manuscrit concernent la synthèse d’oligomères de γ-amino acides hétérocycliques contraints, appelés ATCs (acides 4-Amino-(méthyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxyliques), leur application en catalyse énamine et leur étude structurale. Les monomères d’ATC sont construits autour d’un noyau thiazole inséré entre les carbones Cα-Cβ, permettant de limiter la valeur de l’angle dièdre ζ à 0°. La présence de deux points de substitution, sur le carbone γ asymétrique et en position 2 du noyau aromatique, permet une large diversification structurale des ATCs. Ainsi, plusieurs séries d’oligomères ont été synthétisées par couplages peptidiques sur support solide. Une étude structurale de ces oligomères par RMN, IR-TF, cristallographie RX et dichroïsme circulaire a démontré qu’ils adoptaient une structure en helice C9, résultant d’un réseau de liaisons hydrogène de type COi---NHi+2 s’établissant tout au long de la séquence. L’objectif du projet présenté ici vise à étudier l’impact de la conformation des architectures développées, à la fois sur la sélectivité et sur l’induction asymétrique dans la réaction de nitro-Michael pour trois réactifs différents. Le dernier axe de ce travail a été de développer une méthode de modélisation sous contraintes RMN spécifique à la génération de modèles tridimentionel d’oligomères d’ATCs. / The work described in this manuscript is devoted to the synthesis of heterocyclic constrained γ-amino acids, named ATCs (4-Amino-(methyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxylic acids), their application in enamine catalysis and their structural study. ATC monomers are built around a thiazole ring providing a conformational limitation around the Cα and Cβ at 0°. The presence of two diversification points both on the γ asymmetric carbon and on the position 2 of the aromatic ring, allows a large structural diversification of the ATCs. Therefore, several oligomers were synthesized using solid phase peptide synthesis. A structural study of these oligomers, employing NMR, FTIR, circular dichroism and crystallography RX, demonstrated that they adopt a C9-right-handed helix stabilized by a hydrogen bond pattern between COi---NHi+2 along the helix. The objective of the project presented in this manuscript was the design and the structural characterization of molecular edifices with predictable folding properties and the systematic study of structure-function relationships in the nitro-Michael addition reaction, for three different substrates. Eventually, the last part of this work focused on the development of a new methodology, specific to ATC-oligomers, to perform 3D-modelling studies using NMR refinement.

Les phosphines jouent un rôle central dans la chimie organique moderne. Dans le domaine de la catalyse, les composés organophosphorés peuvent être appliqués soit en tant qu’organocatalyseurs dans de nombreuses transformations, soit en tant que ligands en catalyse organométallique. Au cours de cette thèse, nous avons utilisé les phosphines dans ces deux applications : en organocatalyse et en catalyse asymétrique à l’or(I). Dans la première partie, nous avons développé une réaction d’addition de Michael/réaction de Wittig intramoléculaire. Nous avons judicieusement choisi la phosphine utilisée ainsi que l’agent réducteur afin de permettre la réduction in situ de l’oxyde de phosphine correspondant. De nombreux dérivés 1,2-dihydroquinolines diversement fonctionnalisés ont pu être isolés avec de bons rendements. Parallèlement à cela, une nouvelle réaction d’oléfination a pu être découverte, donnant accès à des dérivés succinates. Un mécanisme réactionnel a pu être proposé, en se basant notamment sur des expériences de deutération. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au développement de réactions énantiosélectives catalysées par des complexes chiraux d’or(I), et utilisant des substrats énynes. Une première réaction de cyclisation d’énynes-1,5, suivie d’une addition nucléophile a été développée en utilisant des complexes d’or de structure TADDOL-phosphoramidite-AuCl. Ce catalyseur a permis l’obtention de vingt dérivés cyclopentènes avec de bons rendements et des excès énantiomériques atteignant 94% ee. Finalement, des substrats énynes-1,6 correctement substitués ont été utilisés dans une réaction de cyclisation, suivie d’un piégeage intramoléculaire, afin de donner accès à des composés tétracycliques et pentacycliques complexes. Les composés racémiques ont été isolés avec de bons rendements et la version asymétrique a également été développée, par l’utilisation de complexes chiraux d’or(I). / Phosphines play a major role in modern organic chemistry. In the field of catalysis, organophosphorus derivatives can be applied as catalysts in numerous transformations by itself, as organocatalysts, or as ligands in organometallic catalysis. This thesis focused on the application of phosphines both in phosphine organocatalysis and in asymmetric gold(I) catalysis. In the organophosphorus catalysis part, we have developed a phosphine-catalyzed Michael addition/Wittig reaction by using a well-chosen cyclic phosphine catalyst. In this process, silane was used as reducing agent to selectively reduce in situ the phosphine oxide. A series of highly functionalized 1,2-dihydroquinolines were prepared. Besides, a new olefination process was discovered for the synthesis of succinate derivatives. Detailed mechanism research was carried out with H/D exchange experiments. In the asymmetric gold(I) catalysis part, we have developed two new methodologies based on cyclization reactions of 1,n-enyne substrates. A 1,5-enyne cyclization/nucleophilic addition reaction was first developed with an acyclic TADDOL-derived phosphoramidite-Au(I) complex. Twenty examples were carried out with good to excellent yields and up to 94% enantiomeric excess. For the 1,6-enyne cyclization/intramolecular nucleophilic addition sequence, we have synthesized a range of racemic tetracyclic and pentacyclic compounds in high yields. The enantioselective version of this transformation was carried out successfully with both high reactivity and enantioselectivity.

L'organocatalyse, et plus particulièrement l'organocatalyse par les phosphines, est devenu au cours de ces dernières décennies un domaine incontournable en chimie organique. De nombreux groupes ont montré le potentiel des phosphines dans diverses transformations chimiques. Par exemple, on peut noter le développement des réactions de Rauhut-Currier, Morita-Baylis-Hillman, d'additions de Michael ou encore de cyclisations. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux réactions de cyclisations organocatalysées par les phosphines, pour la synthèse de molécules contenant le squelette spirooxindole. En effet, ce motif est présent dans de nombreux composés bioactifs et naturels. Une réaction de cyclisation [3+2] entre une oléfine activée et un allénoate a ainsi été mise au point, permettant l'accès à une nouvelle famille de spirooxindoles hautement fonctionalisés. Ces composés étant des analogues d'inhibiteurs de l'interaction MDM2-p53, leurs propriétés anticancéreuses ont ensuite été évaluées. Un composé possédant une constante d'inhibition (IC50) de 13 nM, similaire aux inhibiteurs précédemment décrits, a pu être mis en évidence.Lors de l'extension de cette réaction de cylisation [3+2], une nouvelle réactivité a pu être découverte. En effet, l'utilisation d'un allénoate substitué en position gamma par un groupement benzylique a permis de réaliser des cylisations [4+2] et ainsi former une nouvelle famille de spirocyclohexane-oxindoles.Au cours de cette thèse, nous avons également developpé l'utilisation d'une phosphine chirale, portant une chiralité hélicoïdale. Ces phosphahélicènes ont permis de réaliser des réactions de cyclisations [3+2] entre une oléfine et un alléne activé, avec des excès énantiomériques atteignant 97%. Ces cyclisations constituent les premiers exemples en organocatalyse utilisant une phosphine hélicoïdale et illustrent le potentiel des phosphahélicènes en organocatalyse énantiosélective. / This last decades, phosphine organocatalysis became an important field in organic chemistry. Various groups showed the potential of phosphines to promote a lot of reactions. For example, Rauhut-Currier reaction, Morita-Baylis-Hillman reaction, Michael addition or cyclizations can be promoted by phosphines. During this thesis, we were particularly interested by cyclization reactions. Moreover, spirooxindole scaffold being present in many bioactive and natural compounds, we focused our attention on this scaffold. A [3+2] cyclisation methodology between electron poor olefins and allenoates has been developed to have access to a new family of highly functionalized spirooxindoles. These compounds being analogs of well know MDM2-p53 interaction inhibitors, we then evaluated them as anticancer agents. One of these compounds showed an inhibition constant (IC50) of 13 nm, which is similar to inhibitors previously describe. During the scope of the [3+2] cyclization methodology, a new reactivity of allenoate has been discovered. Indeed, allenoates bearing benzyl group on gamma position are able to induce [4+2] cylizations. With this new reactivity in hand, a family of highly susbtituted spirocyclohexane-oxindoles have been synthesized. This manuscript also reports the use of new family of chiral phosphines bearing a helical chirality and named phosphahelicenes. These helical catalysts were able to promote [3+2] cyclizations between electron poor olefins and activated allenes with enantiomeric excesses up to 97%. These cyclizations are the first examples of the use of helical phosphines in organocatalysis with high level of enantioselectivity.