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Alterações de longa duração na responsividade vascular a vasoconstritores e a vasodilatadores induzidas pela infusão de doadores de óxido nítrico : envolvimento de canais de potássio /

Santos, José Eduardo da Silva January 1999 (has links)
Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-19T00:28:30Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2016-01-09T01:33:41Z : No. of bitstreams: 1 138192.pdf: 2560101 bytes, checksum: a56549dbf4b12123c06cd4270a4b8e7f (MD5)
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Efeito inibitório do óxido sobre a atividade dos glicocorticóides no choque séptico

Duma, Danielle January 2001 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T05:59:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T22:59:27Z : No. of bitstreams: 1 183470.pdf: 2453428 bytes, checksum: eda21befa64120ff686c47632c0453f7 (MD5) / Tendo em conta que na [sepse] a forma cálcio-independente da óxido nítrico sintase (iNOS) é induzida, que os níveis de [glicocorticóides] circulantes estão aumentados na sepse e que o tratamento com corticóides sintéticos não funciona em pacientes sépticos o objetivo deste estudo foi avaliar [in vivo] a relação entre o [óxido nítrico] e o efeito da dexametasona em animais tratados com LPS. Assim, observamos que: i) o tratamento de animais com endotoxina aumentou os níveis de NOS cálcio-independente no pulmão, baço e rim e os níveis de NOS cálcio-dependente na musculatura esquelética; ii) a injeção prévia de dexametasona inibiu a expressão de NOS nos órgãos estudados, exceto no rim; iii) um doador de NO (SNAP) injetado previamente em animais tratados com dexametasona + LPS decresceu o efeito inibitório do glicocorticóide na expressão das NOS no pulmão, baço e na musculatura esquelética; e iv) o mesmo pré-tratamento com SNAP antes de dexametasona e LPS fez retornar os níveis séricos de NOx e a apoptose de células linfóides do baço aos valores obtidos com a administração de LPS somente. Sabendo da afinidade do NO por sulfidrilas livres presentes em vários alvos proteicos e com base nos nossos resultados, sugerimos que a redução do efeito da dexametasona causado pelo NO é um dos possíveis mecanismos responsáveis pela falha do efeito anti-inflamatório dos glicocorticóides em pacientes sépticos, talvez pela interação do NO com sulfidrilas críticas ao funcionamento do [receptor] de glicocorticóides, via [S-nitrosilação].
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Inibição do edema de pata de camundongo induzido pela injeção de doadores de óxido nítrico

Fernandes, Daniel January 2002 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T02:45:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T02:42:21Z : No. of bitstreams: 1 183467.pdf: 2252968 bytes, checksum: c3563ef834ca901c4f6e150db7c09a4c (MD5) / O [óxido nítrico] é uma molécula com inúmeras ações em vários sistemas. Este estudo teve como objetivo investigar o efeito do tratamento sistêmico prévio de [doadores de NO] no processo de [inflamação] aguda. O pré-tratamento de camundongos com SNP ou SNAP (4 h ou 12) reduziu (~50%) o edema de pata induzido por carragenina, sulfato de dextrana, bradicinina e histamina, mas não reduziu o edema induzido por serotonina. As alterações na permeabilidade vascular e na migração de neutrófilos para o tecido foram avaliados através da medida do extravasamento por azul de Evans e da determinação da atividade da mieloperoxidase (MPO), respectivamente. O pré-tratamento com SNP reduziu significativamente tanto o extravasamento plasmático como o aumento da atividade da MPO. Para testar a participação da [guanilato ciclase] e [canais de K+] no efeito redutor dos doadores de NO sobre o edema de pata, os animais foram pré-tratados com SNP 8 h antes da injeção de carragenina. O [azul de metileno] ou [tetraetilamônio] foram injetados em grupos de animais 30 min antes ou 2, 4 ou 6 h após a injeção de SNP. O azul de metileno bloqueou o efeito redutor do NO no edema de pata quando injetado 30 min antes ou 2 h depois do SNP, mas não 4 ou 6 h após a injeção de doadores de NO. O TEA bloqueou o efeito redutor do NO no edema de pata em todos os tempos avaliados. Estes resultados mostram que uma única injeção de doadores de NO exerce um importante efeito antiinflamatório. Este efeito é de longa duração persistindo por períodos de tempo muitos maiores que a meia-vida do NO. Este efeito é dependente de cGMP, nas primeiras horas após a injeção de doadores de NO, e de canais de K+, durante todo o tempo de análise. Portanto o efeito de longa duração do NO parece estar estreitamente relacionado com a ativação de canais de K+.
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Efeito citotóxico do óxido nítrico e do taxol em células linfoblásticas leucêmicas

Silva, Maria Cláudia Santos da January 2002 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T06:20:30Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T00:59:30Z : No. of bitstreams: 1 183506.pdf: 3172236 bytes, checksum: d0f26079bd5b4a9bb6a659d1c2b0c9bb (MD5) / O presente trabalho avaliou, através de técnicas moleculares, bioquímicas e farmacológicas, o efeito citotóxico do óxido nítrico (NO) e do taxol sobre células linfoblásticas leucêmicas. Foi investigado o envolvimento do NF-kB e a importância da glutationa na citotoxicidade causada pelo NO e pelo taxol. Os resultados obtidos, demonstraram que o efeito citotóxico do NO e do taxol sobre células leucêmicas linfoblásticas parecem atuar em vias muito semelhantes, ou seja, ambos apresentaram ações independentes de alterações no citoesqueleto, inibiram a atividade do NF-kB e depletaram os níveis de glutationa (GSH). Além disso, quando associados, apresentaram efeito citotóxico sinérgico. Sendo assim, concluímos que o NO e o taxol, além de diminuírem os níveis de glutationa intracelular, o que sensibiliza as células aos danos oxidativos e nitrosativos, também impedem o restabelecimento dos níveis normais de GSH intracelular, através da inibição da atividade do NF-kB.
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Avaliação clínico laboratorial e imunogenética de pacientes com doença óssea de paget

Buss, Ziliani da Silva January 2012 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2012-10-26T11:47:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 301502.pdf: 1315666 bytes, checksum: 02b304dc4e46a9fd15c36c2823dbb0f2 (MD5) / Introdução: As Glitazonas (rosiglitazona e pioglitazona) são fármacos utilizados para o tratamento do diabetes tipo II. Estes fármacos são agonistas do receptor ativados por proliferadores de peroxissomos gama (PPAR- ) e induzem à transcrição de genes relacionados ao metabolismo glicídico e lipídico e à expressão de proteínas produzidas e/ou liberadas no processo inflamatório. Objetivos: 1) Avaliar o efeito anti-inflamatório da rosiglitazona e da pioglitazona administrados por via intraperitoneal (i.p.), na primeira (4 h) e na segunda (48 h) fases da resposta inflamatória induzida pela carragenina (Cg) no modelo da pleurisia murina. 2) Avaliar o efeito antioxidante da pioglitazona utilizando-se o mesmo modelo experimental. Delineamento do estudo: Trata-se de um estudo experimental, prospectivo e controlado. Métodos: Neste estudo foram utilizados camundongos albinos Swiss de 1 mês de idade e pesando de 18-20 g. Diferentes grupos de animais foram tratados previamente com a rosiglitazona (0,5 - 10 mg/Kg) ou a pioglitazona (5 - 50 mg/Kg), em diferentes períodos de tempo (0,5 - 2 h) antes da Cg. Apenas para o grupo de animais destinado a avaliação da exsudação e a contagem total e diferencial dos leucócitos no lavado da cavidade pleural foi administrada 0,2 mL da solução de azul de Evans (25 mg/Kg, i.v.), 10 min antes da administração da Cg. Os parâmetros inflamatórios avaliados no lavado da cavidade pleural para ambos os fármacos foram: leucócitos, exsudação, atividade das enzimas mieloperoxidase (MPO), adenosina-deaminase (ADA), concentrações do fator de necrose tumoral alfa (TNF- ) e da interleucina-1 beta (IL-1 ). Além disso, para a rosiglitazona avaliou-se também as concentrações dos metabólitos do óxido nítrico (NOx), interleucina-17A (IL-17A) e fator de crescimento endotelial vascular-alfa (VEGF- ), no lavado da cavidade pleural. Para a pioglitazona os parâmetros estudados para avaliar o estresse oxidativo foram: atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), glutationa S-transferase (GST), no sangue total, bem como a peroxidação lipídica (TBARS) no lavado da cavidade pleural. A análise estatística utilizada foi o teste T de Student ou ANOVA (Newman Keuls). Além disso, para avaliar as possíveis correlações utilizou-se o teste de Pearson. Valores de P < 0,05 foram considerados significativos. Resultados: A rosiglitazona, em ambas as fases (4 e 48 h) da pleurisia induzida pela Cg, inibiu os leucócitos (P < 0,01), a exsudação (P < 0,01), a atividade das enzimas ADA e MPO (P < 0,05) e as concentrações de NOx, TNF- , IL-1 , IL-17A e VEGF- (P < 0,05). Já a pioglitazona, na pleurisia 4 e 48 h reduziu os leucócitos (P < 0,01), a atividade da ADA (P < 0,01) e as concentrações de TNF- e IL-1 (P < 0,01). A atividade da MPO foi inibida pela pioglitazona somente na pleurisia 4 h (P < 0,01). Na avaliação dos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo, a pioglitazona na pleurisia 4 e 48 h reduziu a atividade das enzimas SOD, CAT, GPx e GST (P < 0,05) e as concentrações de TBARS (P < 0,05). Conclusão: A atividade anti-inflamatória da rosiglitazona e da pioglitazona parece estar relacionada com a redução do influxo de células ativadas e consequente redução da liberação e/ou produção de mediadores inflamatórios. Além disso, o efeito antioxidante observado para a pioglitazona deve-se em parte pela inibição de enzimas antioxidantes e marcadores de peroxidação lipídica. / Introduction: The glitazones (rosiglitazone and pioglitazone) are drugs used to treat type II diabetes. These drugs are receptor agonists of peroxisome proliferator-activated gamma (PPAR-) and induce the transcription of genes related to glucose and lipid metabolism and expression of inflammatory proteins produced and/or released in the inflammatory process. Objectives: 1) To evaluate the anti-inflammatory effect of rosiglitazone and pioglitazone administered intraperitoneally (i.p.) in the first (4 h) and second (48 h) phases of the inflammatory response induced by carrageenan (Cg) in the murine model of pleurisy. 2) To evaluate the antioxidant effect of pioglitazone using the same experimental model. Study desings: This is an experimental, prospective and controlled study. Methods: In this study it was used Swiss albino mice, 1 month old and weighing 18-20 g. Different groups of animals were pretrated with rosiglitazone (0.5 -10 mg/Kg) or pioglitazone (5 - 50 mg/Kg) in different periods of time (0.5 # 2 h) prior to Cg. To evaluate the exudation a group of animals received 0.2 mL of Evans blue (25 mg/Kg) 10 min before administration of Cg. The studied inflammatory parameters evaluated were: leukocytes, exudation, activities of myeloperoxidase (MPO) and adenosine deaminase (ADA), concentrations of tumor necrosis factor (TNF-) and interleukin-1 beta (IL-1). In addition for rosiglitazone it was evaluated concentrations of nitric oxide metabolites (NOx), interleukin-17A (IL-17A) and vascular endothelial growth factor-alpha (VEGF-) in the pleural fluid. For pioglitazone the following parameters of oxidative stress were evaluated: activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), gluthatione S-transferase (GST), whole blood, as well as lipid peroxidation (TBARS) in pleural fluid. The statistical analysis used was Student T test or ANOVA (Newman Keuls). In addition, to evaluate the correlations it was used Pearson. Values of P < 0.05 were considered significant. Results: Rosiglitazone in both phases (4 and 48 h) of pleurisy induced by Cg inhibited leukocytes (P < 0.01), exudation (P < 0.01), activities of ADA and MPO (P < 0.05), and concentration of NOx, TNF-, IL-1, IL-17A and VEGF- (P < 0.05). Pioglitazone in pleurisy 4 and 48 h also reduced leukocytes (P < 0.01), activity of ADA (P < 0.01), and concentration of TNF- and IL-1 (P < 0.01). The activity of MPO was inhibited by pioglitazone only in the pleurisy 4 h (P < 0.01). In the evaluation of parametes related to oxidative stress in pleurisy 4 and 48 h, pioglitazone reduced activities of SOD, CAT, GPx and GST (P < 0.05), and concentrations of TBARS (P < 0.05). Conclusion: The anti-inflamatory effects of rosiglitazone and pioglitazone appears to be related to reducing the influx of activated cells and consequent reduction of release and/or production of inflammatory mediators. The antioxidant effect observed for pioglitazone is may be due to in part by inhibiton of antioxidant enzymes and markers of lipid peroxidation.
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Efeito inibitório duradouro do óxido nítrico sobre a agregação plaquetária

Gonçalves, Muryel de Carvalho January 2012 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2013-03-04T19:19:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 305017.pdf: 1234167 bytes, checksum: 2818a0c83b8dc9366e881cc4f0adaab6 (MD5) / A agregação plaquetária ocorre fisiologicamente para ocluir lesões em vasos ou em condições anormais como na disfunção endotelial ou na sepse. Diversos estímulos fisiológicos podem ativar as plaquetas tanto in vivo quanto in vitro. Alguns destes agentes agregantes são colágeno, ADP, 5-HT, trombina, TxA2 entre outros. O óxido nítrico, assim como a prostaglandina I2 (prostaciclina), atua como inibidor fisiológico da agregação plaquetária. O NO atua de diversas maneiras sobre a agregação plaquetária, desde a mobilização de cálcio até a inibição de receptores plaquetários. Um dos mecanismos de ação do NO na inibição da agregação plaquetária é através da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel, e conseqüente formação do GMPc. O aumento de GMPc intracelular diminui as concentrações de cálcio intracelular, contribuindo para a inibição plaquetária. Neste estudo, foi avaliado se o NO apresentaria efeito inibitório na agregação plaquetária em ratos mesmo após a sua remoção e se esta inibição seria duradoura. A agregação plaquetária foi induzida por ADP ou colágeno em plasma rico em plaquetas de ratos, e como ferramentas farmacológicas para estudar o efeito do NO, foram usados o GTN (trinitrato de glicerila) e o GSNO (S-nitrosoglutationa), ambos doadores de NO. O inibidor da enzima guanilato ciclase solúvel ODQ foi utilizado para verificar a participação desta enzima na inibição da agregação plaquetária. O presente estudo mostrou que distintos doadores de NO causam perfis diferentes de inibição da agregação plaquetária e que este efeito agudo parece envolver ativação da guanilato ciclase. Outro achado importante e inédito foi que este efeito anti-agregante do NO é duradouro e que, talvez, possa ser explicado por S-nitrosilação de proteínas presentes em plaquetas. Por fim, um choque endotoxêmico induzido por endotoxina bacteriana (LPS) diminuiu o número de plaquetas circulantes e a agregação plaquetária. / Platelet aggregation occurs physiologically to occlude vessels lesions or abnormal conditions as endothelial dysfunction or sepsis. Several physiological stimuli can activate platelets in vivo and in vitro. Some of these aggregating agents are collagen, ADP, 5-HT, thrombin, TxA2 and others. Nitric oxide (NO) and prostaglandin I2 (prostacyclin) work as physiological platelet aggregation inhibitors. NO acts on platelet aggregation in several manners from mobilization of calcium to platelet receptors inhibition. One NO mechanism of action in inhibiting platelet aggregation is through the soluble guanylate cyclase enzyme activation and subsequent cGMP formation. Increased cGMP reduces intracellular calcium concentrations contributing to platelet inhibition. In this study, it was evaluated whether NO would present inhibitory effect in platelet aggregation even after its removal and whether that effect would last. Platelet aggregation was induced by ADP or collagen in platelet rich plasma from rats and as pharmacological tools to study the NO effect, we used the GTN (glyceryl trinitrate) and GSNO (S-nitrosoglutathione), both NO donors. The inhibitor of soluble guanylate cyclase enzyme (ODQ) was used to verify the involvement of this enzyme in the platelet aggregation inhibition. The present study showed that NO donors cause different profiles of platelet aggregation inhibition and this effect seems to involve acute activation of guanylate cyclase. Another important finding was that this unprecedented and anti-aggregating effect of NO is sustained and perhaps can be explained by S-nitrosylation of proteins present in platelets. Finally, the endotoxemic shock induced by bacterial endotoxin (LPS) decreased the number of circulating platelets and platelet aggregation.
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Investigação do potencial antidiscinético da agmatina em camundongos: envolvimento do estresse oxidativo, óxido nítrico e receptores glutamatérgicos no tipo NMDA

Cunha, Andréia Simões de Castro January 2015 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-09-15T04:09:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 334300.pdf: 1944761 bytes, checksum: d0b060c1feec1040c5561f9e73573adf (MD5) Previous issue date: 2015 / As discinesias representam por uma série de movimentos involuntários orofaciais, do tronco e dos membros. Esta condição pode ser incapacitante e está presente em diversas doenças neurológicas, incluindo a esquizofrenia e a doença de Parkinson (DP). Até o presente momento, os mecanismos neuroquímicos associados ao desenvolvimento das discinesias são complexos. Neste sentido, este trabalho buscou investigar um possível efeito neuroprotetor da agmatina sobre as discinesias orofaciais (DOs) induzidas pela reserpina, devido à sua ação antioxidante e inibitória sobre a síntese de óxido nítrico (NO) e dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA (NMDAR). A indução das DOs em camundongos machos da linhagem Swiss foi realizada através de duas administrações de reserpina (1 mg/kg, via s.c.), com intervalo de 48 h, seguido do tratamento com agmatina sozinha ou associada à amantadina, MK801, arcaína ou 7-Nitroindazol (7-NI) pela via intraperitoneal (i.p), 24 h após a última administração de reserpina, sendo a avaliação das frequências das DOs realizada 30 min após os tratamentos. Foi avaliado o efeito da agmatina (30 mg/kg) no teste do campo aberto, nos níveis de nitrato e nitrito (NOx), nos parâmetros de estresse oxidativo e nos níveis de proteínas associadas às discinesias. Os resultados mostraram um efeito antidiscinético da agmatina (30 mg/kg) e um efeito sinérgico entre as doses sub-efetivas de agmatina (10 mg/kg) e MK801 (0,01 mg/kg) ou 7-NI (0,1 mg/kg). A dose ativa da arcaína (1 mg/kg) não alterou o efeito antidiscinético promovido pela agmatina. No córtex cerebral, a reserpina aumentou os níveis de NOx, no entanto a agmatina não reverteu este efeito, enquanto que no estriado não houve diferenças neste parâmetro entre os grupos avaliados. No teste do campo aberto, a agmatina não reverteu a hipolocomoção causada pela reserpina nos parâmetros avaliados. Neste modelo, não houve alteração dos parâmetros de estresse oxidativo avaliados no córtex pré-frontal e no estriado, nem nos níveis das proteínas TH, DAT, VMAT-2, DARPP 32, pDARPP 32[Thr75], e dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 no estriado. Estes resultados sugerem, de maneira inédita, o potencial da agmatina em reverter as DOs induzidas pela reserpina em camundongos. Além disso, estes dados sugerem o envolvimento da inibição da produção do NO e do bloqueio dos NMDAR como possíveis mecanismos associados ao efeito antidiscinético da agmatina.<br> / Abstract : Dyskinesias consist in a series of trunk, limbs and orofacial involuntary movements. This condition can be disabling and can be observed in many neurological diseases, including schizophrenia and Parkinson's disease (PD). At this moment, the neurochemical mechanisms involved in the development of dyskinesias are complex. Thus, the aim of the present study was to investigate the putative protective effects of agmatine against the orofacial dyskinesias (ODs) induced by reserpine considering its inhibiting effects on nitric oxide (NO) synthesis and on glutamate NMDA receptors (NMDAR). ODs induction was performed in male Swiss mice through two reserpine injections (1 mg/kg, s.c) with an interval of 48 h. Twenty-four hours after the last reserpine administration, mice were treated with agmatine alone or in combination with amantadine, MK801, arcaine or 7-Nitroindazole (7-NI) by intraperitoneal (i.p.) route and, 30 min after the drugs treatments, the ODs frequency was evaluated. The effects of reserpine and agmatine (30 mg/kg) on locomotor activity were assessed in the open field test. Finally, nitrate and nitrite (NOx) levels, the oxidative stress parameters and the imunocontent of proteins related with dyskinesias were evaluated in cerebral cortex and striatum. The present results showed an antidyskinetic effect of agmatine (30 mg/kg) and a synergistic response following the co-administration of sub-effective doses of agmatine (10 mg/kg) and MK801 (0.01 mg/kg) or 7-NI (0.1 mg/kg). The active dose of arcaine (1 mg/kg) did not alter the antidyskinetic effect induced by agmatine. Reserpine increased NOx levels in cerebral cortex and agmatine did not reverse it, whereas in the striatum no significant differences were observed in NOx levels. In the open field test, agmatine failed to reverse the reduction of locomotor activity induced by reserpine. No changes in the oxidative stress parametres in prefrontal cortex and striatum as well as in the striatal imunocontent of TH, DAT, VMAT-2, DARPP 32, pDARPP 32[Thr75], dopamine D1 and D2 receptors were observed. These results demonstrate, for the first time, the potential of agmatine to reverse the ODs induced by reserpine in mice. Furthermore, the current findings suggest the involvement of the inhibition of NO production and the blockade of NMDAR as possible mechanisms associated with antidyskinetic effect of agmatine.
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Óxido nítrico e glicocorticóides

Duma, Danielle January 2005 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-07-16T01:51:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 222153.pdf: 549895 bytes, checksum: 3811e5ad2cb3705195be65abfab45c07 (MD5) / Avaliamos a relação entre o aumento do [óxido nítrico] (NO) e a incapacidade dos glicocorticóides (GC) de conterem o desenvolvimento da [resposta inflamatória sistêmica] em animais endotoxêmicos. Observamos que: i) o tratamento de animais com endotoxina (LPS) aumentou os níveis de NOS e diminuiu a capacidade de ligação dos [receptores de glicocorticóides] (GR) em vários órgãos do rato, oito horas após a injeção de LPS; ii) o tratamento de ratos com o inibidor da NOS (nitro-arginina metil éster, L-NAME) durante o desenvolvimento do choque endotoxêmico preveniu a inibição da capacidade de ligação do GR e iii) um doador de NO (S-nitroso-N-acetil-DL-penicilamina, SNAP) injetado previamente em animais tratados com dexametasona e injetados com LPS, interferiu com ações anti-inflamatórias e imunossupressoras da dexametasona. Sabendo da afinidade do NO por sulfidrilas livres presentes em vários alvos protéicos e com base nos nossos resultados, sugerimos que o aumento da produção de NO na endotoxemia seja um dos possíveis mecanismos responsáveis pela redução da capacidade de ligação e funcionalidade do GR, talvez pela interação do NO com sulfidrilas críticas ao funcionamento do GR, via S-nitrosilação. Investigamos também se o NO liberado precocemente após um estímulo inflamatório poderia interferir com reações inflamatórias e cardiovasculares desenvolvidas em quadros de sepse. A supressão da liberação precoce de NO nos modelos experimentais LPS e CLP (ligadura e perfuração do ceco), pelo tratamento dos animais com o inibidor seletivo para [óxido nítrico sintase neuronal] (nNOS) 7-nitroindazol (7-NI) impediu o aparecimento da resposta inflamatória e da hiporresponsividade vasoconstritora à fenilefrina, mostrando que o NO liberado inicialmente pela enzima nNOS é importante na iniciação e perpetuação da resposta inflamatória sistêmica. Considerando que o NO causa inibição da capacidade de ligação do GR (quando produzido em maiores quantidades) e que a ativação da nNOS (liberando pequenas quantidades de NO) é um evento importante para o início da resposta inflamatória, sugerimos que o NO modula a resposta inflamatória sistêmica, ativando-a e diminuindo-a em momentos distintos do seu desenvolvimento.
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Efeito do óxido nítrico na proliferação de células musculares lisas

Costa, Renata Souza Agostinho January 2006 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T06:44:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 241413.pdf: 1484767 bytes, checksum: c1e7cc0760e15a4730de832d5bec248f (MD5) / O aumento da concentração intracelular de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) após a ativação da guanilil ciclase solúvel (sGC) é o principal mecanismo mediador do efeito antiproliferativo do óxido nítrico (NO) em células musculares lisas vasculares (CMLV). Entretanto, pouco se conhece sobre o efeito do NO na proliferação de células musculares lisas uterinas (CMLU). Além disso, a importância dos canais de potássio (CK) e de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) na proliferação celular, nos levou a investigar a relação entre o NO, os nucleotídeos cíclicos e CK na proliferação de células musculares lisas vascular e uterina. Os doadores de NO (dois nitrosotióis, S-nitroso-N-acetil-D,L-penicilamina, SNAP, S-nitrosoglutationa, GSNO, e um nitrato orgânico, propano-1,2,3-triol trinitrato, GTN) inibiram a proliferação das células musculares lisas de maneira concentração-dependente sem induzir morte celular. O efeito citostático dos doadores pode ser inteiramente atribuído à liberação de NO, uma vez que nem NAP nem GSH (precursores não-nitrosilados dos nitrosotióis) interferiram na proliferação celular. A prevenção do efeito inibitório do NO na proliferação de CMLV por ODQ, um inibidor seletivo da sGC e por KT-5823, um inibidor da proteína quinase dependente de cGMP, PKG, bem como a prevenção do efeito antiproliferativo do 8-Br-cGMP, um análogo de cGMP permeável à membrana, pelo KT-5823, confirmaram que o NO inibe a proliferação da CMLV por um mecanismo dependente de cGMP e que a PKG é o alvo molecular mais importante deste nucleotídeo cíclico. Em contraste, ambos os compostos em nada interferiram com a inibição da proliferação de CMLU induzida por NO. A idêntica abundância do mRNA da sGC nos dois tipos de células musculares lisas e a prevenção do efeito antiproliferativo do BAY 41-2272 (um ativador da sGC) na CMLU por ODQ e KT-5823, demonstraram que o mecanismo de transdução de sinal sGC/cGMP/PKG pode ser mobilizado para reduzir a proliferação do músculo liso uterino, mas que o efeito do NO na proliferação da CMLU não está correlacionado com ativação da sGC, nem com o aumento da concentração intracelular de cGMP nem com a ativação da PKG. A prevenção dos efeitos antiproliferativos do NO e do isoproterenol (um agonista beta-adrenérgico e ativador clássico de adenilil ciclase, AC) na CMLU por SQ22536 (um inibidor seletivo de AC) e KT-5720 (um inibidor seletivo da proteína quinase dependente de cAMP; PKA), assim como a prevenção do efeito inibitório do dibutiril-cAMP (um análogo de cAMP permeável à membrana) por KT-5720, mostraram que o efeito do NO na proliferação da CMLU é mediado por ativação da AC, aumento da concentração intracelular de cAMP e ativação da PKA. Uma fração significativa do efeito antiproliferativo do NO nas células musculares lisas vascular e uterina também é mediada por CK uma vez que o tetraetilamônio, um bloqueador não-seletivo de CK, preveniu o efeito do NO. Contudo, o bloqueio do efeito inibitório do NO na proliferação das células musculares lisas por 4-aminopiridina (um bloqueador seletivo de CK dependente de voltagem) e por bloqueadores de canais de potássio dependentes de cálcio (iberiotoxina, caribdotoxina, apamina e clotrimazol) mostrou que a modulação de CK voltagem- e cálcio-dependentes parece ter a mesma importância para o efeito do NO na inibição da proliferação de ambas as células. Este achado está em contraste com a relevância dos canais ATP-dependentes apenas em CMLU, demonstrada pelo bloqueio do efeito do NO com a glibenclamida, um bloqueador seletivo de CK ATP-dependente. O efeito antiproliferativo do ativador de CK dependentes de cálcio (NS1619), confirmou o envolvimento destes canais no efeito inibitório do NO na proliferação da CMLV, da mesma forma que o cromakalim e o diazóxido (ativadores de CK ATP-dependente), confirmaram a participação deste tipo de canal no efeito inibitório do NO na proliferação de CMLU. Além disso, a prevenção completa do efeito antiproliferativo do NO na CMLV por combinação de concentrações sub-efetivas de ODQ e TEA, sugere que o NO inibe a proliferação do músculo liso através da fosforilação de CK. Assim, a reversão completa dos efeitos antiproliferativos de 8-Br-cGMP na CMLV e de Db-cAMP na CMLU por bloqueadores de CK indica que a fosforilação de CK deve ser relevante no efeito inibitório do NO na proliferação de ambas as células. Nossos dados também sugerem que CMLV incubadas com doadores de NO por um curto período de tempo formam reservas de nitrosotióis que mantém a atividade da sGC e a modulação de CK, causando um efeito antiproliferativo de longa duração do NO. Finalmente, o efeito inibitório do NO na proliferação foi mimetizado por nifedipina (um bloqueador de canal de cálcio) e revertido por A23187 (um ionóforo de cálcio) na CMLV, sugerindo que a modulação dos canais de potássio mediada por NO altera a sinalização de cálcio e inibe a proliferação celular. Em resumo, nossos resultados mostram que o efeito antiproliferativo do NO na CMLU depende de cAMP e ativação de PKA, apesar da presença e da funcionalidade do mecanismo de transdução de sinal sGC/cGMP/PKG, sugerindo a não-universalidade do paradigma NO/cGMP, pelo menos no que refere à inibição da proliferação de células musculares lisas. Além disso, o efeito antiproliferativo do NO também mobiliza diferentes subtipos de CK, através de mecanismos dependentes de nucleotídeos cíclicos e/ou nitrosilação.
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Papel do óxido nítrico em dois tipos de medo gerados pela exposição de ratos ao labirinto em " T " elevado

Calixto, Ana Valquíria January 2000 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas / Made available in DSpace on 2012-10-17T11:26:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T17:21:54Z : No. of bitstreams: 1 178452.pdf: 3304899 bytes, checksum: d10d5a118d456b935a45ab11cbad6850 (MD5) / O presente estudo avaliou o papel do óxido nítrico (NO) em dois tipos de medo gerados pela exposição de ratos no LTE. Os medos condicionado e incondicionado foram avaliados através da esquiva inibitória e fuga dos braços abertos, respectivamente. O tratamento com midazolam (MDZ; 0.75mg.kg-1) prejudicou o comportamento de esquiva, a ponto de impedir a aprendizagem da mesma. Ao contrário, o tratamento prévio com o inibidor da síntese de NO, Nw -nitro-L-arginina metil éster (L-NAME; 10 e 50mg.Kg-1) prejudicou a esquiva inibitória sem impedir a aprendizagem, o que sugere um efeito do tipo ansiolítico; o tratamento com L-NAME (10 e 50mg.kg-1) não altera a atividade locomotor dos animais, visto que a latência basal não foi modificada. O N-nitro-D-arginina-metil éster (D-NAME, 50mg.kg-1; D-isômero inerte), não alterou nem a esquiva inibitória, nem a fuga dos braços abertos. Todos os tratamentos com L-NAME (5, 10 e 50 mg.kg-1) induziram hipertensão; porém, a dose de 5mg.kg-1 não alterou o nível de ansiedade dos animais. Assim, é improvável que o efeito ansiolítico induzido por L-NAME seja decorrente de seus efeitos periféricos sobre a pressão arterial. A L-arginina, molécula precursora da síntese de NO, facilitou a esquiva inibitória e antagonizou a ansiólise induzida por L-NAME (50 mg.kg-1). Nenhum tratamento foi capaz de alterar o comportamento de fuga dos braços abertos no LTE. Os resultados indicam que a síntese de NO pode estar envolvida no medo condicionado e não no medo incondicionado no LTE

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