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Caracterização do efeito hiperalgésico induzido pelas injeções intratecais de glutamato e cininas em camundongos

Ferreira, Juliano January 2000 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-17T21:41:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T18:15:20Z : No. of bitstreams: 1 172462.pdf: 1823217 bytes, checksum: 2c6bf169a5dbda819588c9c81c8bdc3c (MD5) / O glutamato é um importante neurotransmissor na resposta nociceptiva. Uma parte deste trabalho teve como objetivo caracterizar a contribuição do NO em um modelo de hiperalgesia térmica induzida pelo glutamato.. A administração de glutamato (10-100 nmol/sítio) por via intratecal (i.t.) em camundongos causou marcante e longa resposta hiperalgésica no teste da placa quente (5-60 minutos). A administração intratecal de inibidores da NO-sintase, de inibidores da guanilato ciclase solúvel e do inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 reverteram a resposta hiperalgésica induzida pelo glutamato. Além disso, o doador de NO, SNAP e o ativador da via GMPC-PKG , 8-bromo-GMPC potencializaram a resposta induzida pelo glutamato em dose sub-limiar (10 nmol/sítio, i.t.). Esses resutados demonstram que, pelo menos em parte, o NO tem uma importante contribuição na hiperalgesia térmica causada pelo glutamato. Assim como os receptores glutamatérgicos, os receptores B1 e B2 para as cininas são importantes para a transmissão da dor. Diante disto, outra parte do presente estudo visa caracterizar o efeito hiperalgésico induzido pelas cininas administradas intratecalmente. A bradicinina, a Tyr8-bradicinina (1-30 nmol/sítio), a des-Arg9-bradicinina e a des-Arg10-calidina (3-50 nmol/sítio) causaram marcante hiperalgesia térmica quando analisados no teste da placa quente em camundongos, uma ação mediada pela ativação de receptores B1 e B2. Além disso, a hiperalgesia induzida pela bradicinina foi parcial, mas significantemente revertida pela pré-administração intratecal dos antagonistas NMDA, NK1 (FK888, 3-30 pmol/sítio), do CGRP, dos inibidores da ciclooxigenase e da óxido nítrico sintase. Os resultados do presente estudo demonstram que as cininas que a hiperalgesia causada pela bradicinina, parece ser mediada por fibras aferentes primárias sensíveis a capsaicina, e pela liberação ou ação de glutamato, substância P, CGRP, prostaglandinas e óxido nítrico. Desta maneira, as cininas possuem importantes ações moduladoras da transmissão dolorosa espinhal. Assim, inibem as ações hiperalgésicas das cininas em nível espinhal, são potencialmente importantes para o desenvolvimento de novos analgésicos.
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Resposta imune celular e humoral de Rhipicephalus sanguineus (Latreille, 1806) (Acari: Ixodidae) desafiados com Leishmania infantum (Nicolle, 1908)

FEITOSA, Ana Paula Sampaio 26 February 2015 (has links)
Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-02-25T19:12:03Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Ana Paula Sampaio Feitosa.pdf: 3707255 bytes, checksum: 56c270d2bf8dd01798cd86abcc07a877 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-25T19:12:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Ana Paula Sampaio Feitosa.pdf: 3707255 bytes, checksum: 56c270d2bf8dd01798cd86abcc07a877 (MD5) Previous issue date: 2015-02-26 / CNPQ / O Rhipicephalus sanguineus (Acari: Ixodidae) é um ectoparasita de cães domésticos e possui grande importância médica e veterinária por está associado à transmissão de inúmeros patógenos, entre eles existe a suspeita do mesmo está associado à transmissão da Leishmania infantum. O objetivo do presente estudo foi avaliar a resposta imune inata celular e humoral através da caracterização morfológica e ultraestrutural de hemócitos, avaliação da dinâmica hemocitária no 1º, 2º e 5º dia após infecção (dpi) com L. infantum, fagocitose com 1º dpi, atividade da fenoloxidase no 1º, 2º e 5º dpi, produção de óxido nítrico no 1º, 2º e 5º dpi, expressão gênica da denfesina e Glutationa S-transferase em Rh. sanguineus no tempo 0 e no 1º, 2º, 5º e 7º dpi, além de avaliar a permanência do parasita no tempo 0 e nos dias 1, 2, 5 e 7 após a infecção com L. infantum (dpi). Foram identificados cinco tipos celulares, prohemócitos, plasmatócitos, granulócitos, esferulócitos e adipohemócitos na hemolinfa do Rh. sanguineus. A partir da contagem total e diferencial dos hemócitos circulantes na hemolinfa de fêmeas de Rh. sanguineus a média do número total de hemócitos no grupo inoculado com L. infantum apresentou-se significantemente elevado (P < 0.001), no 1° e 2° dpi em relação ao grupo controle. Na contagem diferencial de hemócitos observou-se que a percentagem de plasmatócitos e granulócitos no grupo infectado, aumentou significantemente no 1°, 2° e 5° dpi (P < 0.001). Nos ensaios de fagocitose observou-se que plasmatócitos e granulócitos foram capazes de realizar fagocitose de partículas de látex e promastigotas de L. infantum, no 1dpi. A produção de NO aumentou significativamente (P < 0.05) no 2° e 5° dpi e a atividade da PO apresentou aumento significativo (P < 0.05) no 5° dpi. A expressão do gene 18S ribossomal de L. infantum teve um aumento significativo (P < 0.05) no 2°, 5° e 7° após a infecção em relação ao tempo 0. A expressão da GST foi maior no 1º e 2º dpi e o gene defensina foi maior apenas no 5º dpi. Embora não existam estudos sobre a resposta do Rh. sanguineus frente a infecção com L. infatum, estes resultados sugerem, que após a infecção com L.infantum a resposta imune celular e humoral em Rh. sanguineus é ativada, porém mais estudos são necessários para avaliar o impacto dessa resposta no combate a infecção. / The Rhipicephalus sanguineus (Acari: Ixodidae) is an ectoparasite of domestic dogs and has great medical and veterinary importance for being associated with the transmission of many pathogens, among them there is a suspicion of it is association with the transmission of Leishmania infantum. The aim of this study was to evaluate the innate cellular and humoral immune response by morphological and ultrastructural characterization of hemocytes, hemocyte dynamics evaluation, phagocytosis, phenoloxidase activity, nitric oxide production at the 1st, 2nd and 5th dpi, gene expression of denfesina and Glutathione S-transferase in Rh . sanguineus and on days 1, 2, 5 and 7 after infection with L. infantum and to evaluate the persistence of the parasite at time 0 and on days 1, 2, 5 and 7 after infection with L. infantum (dpi). Five cell types were identified, prohemocytes, plasmatocytes, granulocytes, and spherulocytes adipohemocytes in Rh. sanguineus hemolymph. From the total and differential counts of circulating hemocytes in the hemolymph of Rh. sanguineus females the average of total number of hemocytes in the group inoculated with L. infantum showed to be significantly higher (P <0.001), on 1st and 2nd dpi in comparison to control group. In differential counting of hemocytes, it was observed that the percentage of granulocytes and plasmatocytes in the infected group, increased significantly at the 1st, 2nd and 5th dpi (P <0.001). In phagocytosis assays, it was observed that plasmatocytes and granulocytes were able to perform phagocytosis of latex particles and promastigotes of L. infantum, 1 day after infection. NO production increased significantly (P < 0.05) in the 1st, 2nd and 5th dpi and the PO activity increased significantly (P < 0.05) in the 5th dpi. The expression of the 18S ribosomal gene expressed by L. infantum had a significant increase (P < 0.05) in the 2st, 5th and 7th after infection in comparison to time 0. The expression of GST was higher in the 1st and 2nd dpi and the defensin gene was higher only in 5 dpi. Although there are no studies on Rh. sanguineus response against infection with L. infatum, these results suggest that after infection with L.infantum cellular and humoral immune response in Rh. sanguineus is activate, nevertheless more studies are needed to assess the impact of such response in fighting infection.
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Dicotomia Th1/Th2 : papel do óxido nítrico e citocinas na esporotricose /

Maia, Danielle Cardoso Geraldo. January 2005 (has links)
Orientador: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Luciana Simon Pereira Crott / Banca: Eva Burger / Banca: Valderez Gambale / Banca: Cleni Mara Marzocchi Machado / Resumo: A esporotricose é uma infecção micótica provocada pelo fungo dimórfico Sporothrix schenckii, causando em geral lesões subcutâneas nodulares e/ou ulcerativas que se proliferam via linfática, porém em raros casos pode provocar infecção sistêmica. O óxido nítrico (NO) é sintetizado através da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) em macrófagos ativados. Por outro lado, as citocinas exercem papel importante em todo o processo de ativação das células T e pode influenciar diretamente na resposta imunológica, juntamente com os compostos intermediários do nitrogênio. Para melhor avaliar a inter-relação entre as respostas inata, adaptativa, celular e humoral esse trabalho analisou vários mediadores como a iNOS (arginina marcada por trício), NO (teste de Griess), citocinas ( teste imunoenzimático), transformação linfocitária (incorporação da timidina triciada) e detecção de IgG (teste imunoenzimático). Observou-se que o NO produzido a partir da iNOS causou uma imunossupressão entre a quarta e sexta semana de infecção, levando a uma depressão na produção de algumas citocinas como a IL-1b e o TNF-a, além de inibir a proliferação das células T nas mesmas semanas. A IL-12 como o IFN-g são importantes mediadores da resposta imune celular tipo Th1 e em conjunto com a IL-2 parecem ser produzidos como uma tentativa de proteção do hospedeiro contra a doença. Por outro lado, a IL-10 parece estar relacionada com a suscetibilidade à infecção. Para reverter esse quadro da doença fúngica a IL-6 e a IL-4 podem vir a induzir uma resposta humoral verificada pela produção de anticorpos nas semanas finais da infecção e por fim, levar a remissão da infecção experimental por S. schenckii. / Abstract: Sporotrichosis is a micotic infection desease caused by dimorphic fungus Sporothrix schenckii, causing in general subcutaneous nodulares and/or ulcerative lesions that proliferate through lymphatic vessels, however in rare cases sistêmic can provoke infection. The nitric oxide (NO) is synthezed through of the enzyme nitric oxide sintase induzível (iNOS) in activated macrophages. On the other hand, the cytokines exert important role in all the process of activation of cells T and can to influence directly in the immunological response, together with intermediate composites of nitrogen. The evaluation between the innate, adaptativa, cellular and humoral response this work were analyzed several mediators as iNOS (arginine H3), NO (Griess reagent), cytokines (immunoenzimatic assay), lymphatic transformation (incorporation of timidine- H3) and detection of IgG (immunoenzimatic assay). We observed that NO the produced from iNOS caused an immunossupression between the fourth and sixth week of infection leading to a depression in the production of some cytokines as the IL-1b and TNF-a, besides inhibiting the proliferation of cells T in the same weeks. The IL-12 as the IFN-g is important mediators of the cellular Th1 response and together with IL-2 seem to being produced as a protection host attempt against the disease. On the other hand, the IL-10 seems to be related with the susceptibility to the infection. To revert this immunological response IL-6 and IL-4 can come to induce an humoral response verified by the antibodies production in the infection final weeks and finally, lead the experimental infection remission by S. schenckii. / Doutor
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Estudo da atividade anti-Paracoccidioides do composto galato de decila : mecanismo de ação e interação fungo-hospedeiro /

Silva, Ana Carolina Alves de Paula e. January 2016 (has links)
Orientador: Maria José Soares Mendes Giannini / Coorientador: Alexandra Ivo Medeiros / Banca: Carlos Pelleschi Taborda / Banca: Sonia Rozental / Banca: Maria do Rosário Rodrigues Silva / Banca: Anderson Assunção Andrade / Resumo: O fungo do gênero Paracoccidioides é o agente etiológico da paracoccidioidomicose (PCM), micose de grande importância no Brasil e América Latina. Há diferentes terapias disponíveis, como os antifúngicos da classe dos poliênicos, azóis e sulfonamidas. O desenvolvimento de novos antifúngicos com eficácia superior é necessário para prevenir recaídas e diminuir os efeitos secundários, o período de tratamento e sequelas. A molécula de ácido gálico com diferentes modificações (galatos de alquila) apresentou atividade antifúngica contra um painel representativo de fungos patogênicos. O galato de decila (G14) foi objeto de estudo deste trabalho, para o qual a interação Paracoccidioides¬-hospedeiro foi relacionada ao mecanismo de ação. Para tanto, o fungo Paracoccidioides lutzii (Pl01) foi desafiado com o G14 para análise das alterações no desenvolvimento de brotamentos e na viabilidade celular pelo ensaio de MTT. Foi avaliada a influência do G14 na taxa de interação de Pl01 com a linhagem de macrófago alveolar murino AMJ2-C11, com as linhagens pulmonares de mamífero A549 e MRC-5, e hemócitos da larva de Galleria mellonella utilizando ensaios por citometria de fluxo. O G14 ainda foi avaliado quanto à taxa de sobrevivência da larva de G. mellonella infectada e a capacidade na modulação da produção de óxido nítrico em macrófago RAW. O estudo do mecanismo de ação foi realizado pelo ensaio de interação químico-genética seguida da interação genética, que consiste na comparação de uma coleç... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The fungus of genus Paracoccidioides is the etiological agent of paracoccidioidomycosis (PCM), an important mycosis in Brazil and Latin America. There are different available therapies, as antifungals belong to the class of polyenes, azoles and sulfonamides. The development of new antifungal agents with greater effectiveness is required to prevent relapse and reduce side effects, the period of treatment and sequelae. The gallic acid molecule with different modifications (alkyl gallates) showed antifungal activity against a representative panel of pathogenic fungi. The decyl gallate (G14) was the study object of this work, for which the Paracoccidioides-host interaction was connected with the mechanism of action. Therefore, the fungus Paracoccidioides lutzii (Pl01) was challenged with the G14 to analyze the changes in the development of budding and cell viability by MTT assay. Then, it was assessed the influence of the G14 in the interaction rate of Pl01 with murine alveolar macrophage lineage AMJ2-C11, with mammalian lung lineage A549 and MRC-5, and hemocytes of Galleria mellonella larvae using assays by flow cytometry. The compound G14 was evaluated for survival rate of infected G. mellonella larvae and to capacity of modulation of nitric oxide production in RAW macrophages. The mechanism of action was performed by chemical-genetic interaction assay followed by genetic interaction, which involves comparing a mutant collection, of Saccharomyces cerevisiae yeast, with hypersen... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor
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Avaliação do perfil da resposta imune por meio do receptor Dectina-1 na esporotriose murina /

Jellmayer, Juliana Aparecida. January 2015 (has links)
Orientador: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Orivaldo Pereira Ramos / Banca: Ana Marisa Fusco Almeida / Resumo: A esporotricose é uma micose de distribuição universal causada por fungos termodimórficos do complexo de espécies de Sporothrix schenckii. A forma mais comum da doença é a linfocutânea que compromete pele, tecido subcutâneo e gânglios linfáticos regionais. Células do sistema imune inato reconhecem patógenos por meio de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs). Dentre esses, podemos destacar a família dos receptores do tipo "Toll-like" (TLRs) e dos receptores de lectina do tipo C (CLRs), os quais possuem membros capazes de reconhecer antígenos fúngicos. A interação entre os PRRs e os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs) desencadeia uma série de vias de sinalização envolvidas na modulação da resposta adaptativa subsequente e na potencialização da capacidade fagocítica e microbicida dos macrófagos e de outros fagócitos. A Dectina-1 é um CLR amplamente expresso em macrófagos, células dendríticas e neutrófilos, sendo um receptor para β-glucana implicado no processo de fagocitose, no "burst" oxidativo e na produção de fatores solúveis, tais como citocinas e quimiocinas. O objetivo do presente estudo foi avaliar o papel das β-glucanas, reconhecidas ligantes de Dectina-1, na fagocitose e na produção de intermediários do oxigênio (H2O2) e nitrogênio (NO) e de mediadores solúveis por macrófagos peritoneais de camundongos Balb/c durante a infecção por S. schenckii ATCC 16345. Para tanto, os macrófagos foram desafiados com a fração álcali-insolúvel (F1) extraída da parede celular de S. schenckii, composta principalmente de β-glucanas, com uma β-1,3-glucana pura comercial ou com o fungo íntegro termo-inativado. Nossos resultados mostraram que tanto a fagocitose das leveduras de S. schenckii, como a produção de NO, H2O2 e das citocinas IL-10, TNF-α e IL-1β se dá pelo reconhecimento tanto das β-glucanas... / Abstract: Sporotrichosis is a worldwide distributed mycosis caused by thermodimorphic fungi from the Sporothrix schenckii species complex. The disease's most common form is the lymphocutaneous, which compromises the skin, subcutaneous tissue and regional lymphatic ganglia. Cells from the innate immune system recognize pathogens through pattern recognition receptors (PRRs). Among these, the toll-like (TLRs) and C-type lectin (CLRs) receptors can be highlighted for having members capable of recognizing fungal antigens. The interaction between PRRs and pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) triggers various signaling pathways involved in modulating the following adaptive response and in potentiating the phagocytic and microbicidal capabilities of macrophages and other phagocytes. Dectin-1 is a widely expressed CLR in macrophages, dendritic cells and neutrophils, being a receptor for β-glucan implicated in the phagocytic process, the oxidative burst, and in the production of soluble mediators such as cytokines and chemokines. The present study was aimed at assessing the role of β-glucans, known Dectin-1 ligands, in the phagocytosis and production of soluble mediators, oxygen (H2O2), and nitrogen (NO) intermediates by peritoneal macrophages from Balb/c mice during infection with S. schenckii ATCC 16345. In order to do that, the macrophages were challenged with the alkali-insoluble fraction (F1) extracted from the S. schenckii cell wall, which is mainly composed of β-glucans, with a purified commercial β-1,3-glucan, or with whole heat-killed S. schenckii yeasts. Our results showed that phagocytosis of the S. schenckii yeasts, as well as production of NO, H2O2, and the cytokines IL-10, TNF-α and IL-1β occur by the recognition of both the β-glucans and other additional components found in the F1 fraction. Furthermore, Dectin-1 expression was augmented on days 10 and 15 ... / Mestre
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Avaliação do perfil da resposta imune por meio do receptor Dectina-1 na esporotriose murina

Jellmayer, Juliana Aparecida [UNESP] 04 December 2015 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2016-12-09T13:52:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-12-04. Added 1 bitstream(s) on 2016-12-09T13:55:19Z : No. of bitstreams: 1 000867906.pdf: 965887 bytes, checksum: d1a5b342453f51ebb99b6d2d7f7d7ecf (MD5) / A esporotricose é uma micose de distribuição universal causada por fungos termodimórficos do complexo de espécies de Sporothrix schenckii. A forma mais comum da doença é a linfocutânea que compromete pele, tecido subcutâneo e gânglios linfáticos regionais. Células do sistema imune inato reconhecem patógenos por meio de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs). Dentre esses, podemos destacar a família dos receptores do tipo Toll-like (TLRs) e dos receptores de lectina do tipo C (CLRs), os quais possuem membros capazes de reconhecer antígenos fúngicos. A interação entre os PRRs e os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs) desencadeia uma série de vias de sinalização envolvidas na modulação da resposta adaptativa subsequente e na potencialização da capacidade fagocítica e microbicida dos macrófagos e de outros fagócitos. A Dectina-1 é um CLR amplamente expresso em macrófagos, células dendríticas e neutrófilos, sendo um receptor para β-glucana implicado no processo de fagocitose, no burst oxidativo e na produção de fatores solúveis, tais como citocinas e quimiocinas. O objetivo do presente estudo foi avaliar o papel das β-glucanas, reconhecidas ligantes de Dectina-1, na fagocitose e na produção de intermediários do oxigênio (H2O2) e nitrogênio (NO) e de mediadores solúveis por macrófagos peritoneais de camundongos Balb/c durante a infecção por S. schenckii ATCC 16345. Para tanto, os macrófagos foram desafiados com a fração álcali-insolúvel (F1) extraída da parede celular de S. schenckii, composta principalmente de β-glucanas, com uma β-1,3-glucana pura comercial ou com o fungo íntegro termo-inativado. Nossos resultados mostraram que tanto a fagocitose das leveduras de S. schenckii, como a produção de NO, H2O2 e das citocinas IL-10, TNF-α e IL-1β se dá pelo reconhecimento tanto das β-glucanas... / Sporotrichosis is a worldwide distributed mycosis caused by thermodimorphic fungi from the Sporothrix schenckii species complex. The disease's most common form is the lymphocutaneous, which compromises the skin, subcutaneous tissue and regional lymphatic ganglia. Cells from the innate immune system recognize pathogens through pattern recognition receptors (PRRs). Among these, the toll-like (TLRs) and C-type lectin (CLRs) receptors can be highlighted for having members capable of recognizing fungal antigens. The interaction between PRRs and pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) triggers various signaling pathways involved in modulating the following adaptive response and in potentiating the phagocytic and microbicidal capabilities of macrophages and other phagocytes. Dectin-1 is a widely expressed CLR in macrophages, dendritic cells and neutrophils, being a receptor for β-glucan implicated in the phagocytic process, the oxidative burst, and in the production of soluble mediators such as cytokines and chemokines. The present study was aimed at assessing the role of β-glucans, known Dectin-1 ligands, in the phagocytosis and production of soluble mediators, oxygen (H2O2), and nitrogen (NO) intermediates by peritoneal macrophages from Balb/c mice during infection with S. schenckii ATCC 16345. In order to do that, the macrophages were challenged with the alkali-insoluble fraction (F1) extracted from the S. schenckii cell wall, which is mainly composed of β-glucans, with a purified commercial β-1,3-glucan, or with whole heat-killed S. schenckii yeasts. Our results showed that phagocytosis of the S. schenckii yeasts, as well as production of NO, H2O2, and the cytokines IL-10, TNF-α and IL-1β occur by the recognition of both the β-glucans and other additional components found in the F1 fraction. Furthermore, Dectin-1 expression was augmented on days 10 and 15 ...
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Atividade antiinflamatória e antitumoral da fração terpenoídica e de -sitosterol obtidos de qualea multiflora /

Carli, Camila Bernardes de Andrade. January 2009 (has links)
Orientador: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Clelia Akiko Hiruma Lima / Banca: Rosemeire Cristina Linhares Rodrigues Pietro / Resumo: Os produtos naturais, incluindo aqueles derivados de plantas superiores, têm contribuído para o desenvolvimento da terapêutica moderna. Atualmente existe um interesse renovado na investigação de plantas medicinais como alternativa ao tratamento de doenças como câncer e inflamações crônicas. Qualea multiflora Mart (Q. multiflora) família Vochysiacea é uma planta utilizada na medicina popular no tratamento de úlceras, gastrites, amebíase, diarréia com sangue, cólicas intestinais e inflamações. O sistema imunológico é um notável sistema de defesa que evoluiu nos vertebrados para protegê-los de agentes agressores. Neste sistema, os macrófagos têm um papel central, pois são células capazes de secretar mais de cem produtos biologicamente ativos, entre esses, espécies reativas de nitrogênio e citocinas que atuam no contexto da resposta imunológica e/ou inflamatória. Neste trabalho, foram avaliadas as atividades antiinflamatória e antitumoral de uma fração terpenoídica e da substância b- sitosterol, isoladas a partir da planta Q. multiflora. Experimentos in vitro foram realizados para determinar as atividades destes componentes no sistema imune através de ensaios de determinação de citotoxicidade (MTT), óxido nítrico (NO), determinação do fator de transcrição NF-kB, das citocinas IL-1, IL-6, IL-12, TNF- e IL-10. Além disto, também foram realizados testes com o objetivo de avaliar a atividade antitumoral dos compostos testados frente às linhagens tumorais murinas LM3 e LP07. Os resultados mostraram intensa inibição da produção de NO e das citocinas IL-1, IL-12 e TNF- ; moderada inibição do fator de transcrição NF-kB pelos macrófagos peritoneais estimulados com a fração terpenoídica e com b-sitosterol. Por outro lado, não houve inibição da produção de IL-6. De maneira contrária às outras citocinas testadas, houve uma grande estimulação da produção da citocina pró-inflamatória IL-10, ... / Abstract: Natural products, including those derived from upper plants, have contributed to a large extent for the development of modern therapeutics. Lately, there is a renewed interest in the investigation of medicinal plants as an alternative for the treatment of diseases such as cancer and chronical inflammations. Qualea multiflora Mart (Vochysiacea) is a plant used in popular medicine for the treatment of ulcers, grastritis, amoebiesis, diarrhea with blood, intestinal colics and inflammations. The immune system is a remarkable defense mechanism that evolved in the vertebrate animals to protect them against pathogenic micro-organisms and cancer, among other functions. In this system, macrophages have a central role, since they are capable of secreting more than 100 biologically active products, among which, nitrogen reactive intermediaries and cytokines which act in the context of the immune and/or antiinflammatory response. In this work, it was evaluated the anti-inflammatory and anti-tumoral activities of a terpenoidic fraction and of the b-sitosterol substance, obtained from Q. multiflora. In vitro experiments were performed in order to determine the activities of those samples upon the immune system through assays for the determination of cytotoxicity (MTT), nitric oxide (NO), transcription factor NF-kB, and cytokines IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 and TNF- . Furthermore, tests were also performed with tumoral lineages LM3 and LP07, in order to evaluate the antitumoral activites of those samples. The results evidenced intense inhibition of the production of NO and IL-1, IL-12 e TNF- ; moderate inhibition of transcripition factor NF-kB by the peritoneal murine macrophages when stimulated with the terpenoidic fraction and with the b-sitosterol substance. On the other hand, it was not inhibition of the IL-6 production. Inversely, there was a great stimulation of the production of anti-inflammatory cytokine IL-10, a desirable effect in anti- ... / Mestre
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Síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos úteis para tratamento das complicaçôes da anemia falciforme /

Melo, Thaís Regina Ferreira de. January 2014 (has links)
Orientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Carlota de Oliveira Rangel Yagui / Banca: Flávio da Silva Emery / Resumo: A Anemia Falciforme (A.F.) é uma doença hematológica genética na qual ocorre mutação no gene da β-hemoglobina. Essa mutação promove polimerização das moléculas de hemoglobina, promovendo alterações (afoiçamento) da estrutura física dos eritrócitos e aumento da adesão das células sanguíneas no vaso contribuindo para o aumento do processo vaso-oclusivo, principal característica da doença. A doença promove um processo inflamatório crônico e há aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do TNF-α, sendo este, portanto um importante alvo para intervenção terapêutica. A hidroxiuréia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados à capacidade de biotransformação da mesma em óxido nítrico. Entretando, a mielotoxicidade e demais efeitos deletérios da HU, torna importante a introdução de novos fármacos que agregue os efeitos benéficos da mesma sem sua potencial toxicidade. O NO desempenha efeitos benéficos tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e produção de hemoglobina fetal (HbF), esta última tem função de diminuir a polimerização da hemoglobina. Nesse contexto, em continuidade com uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos protótipos candidatos a fármacos para tratamento das complicações da anemia falciforme, foi sintetizada uma nova série de quatro compostos híbridos inéditos (I-IV) contendo a subunidade ftalimídica (inibidora de TNF-α) e o núcleo furoxânico (doador de NO) espaçados pela subunidade N-acilidrazona. Todos os compostos apresentaram-se como doadores de NO. Os compostos I a IV mostraram-se inibidores de TNF-, sendo o composto IV o mais promissor, inibindo em torno de 65% em concentrações menores que os demais. No ensaio de agregação plaquetária induzida por ADP, os compostos III e IV foram capazes de inibir sigficativamente a ... / Abstract: Sickle Cell Anemia is a genetic blood disease in which there is a mutation in the β-hemoglobin gene. This mutation promotes polymerization of hemoglobin molecules that change the structure of the erythrocyte cytoskeleton promoting sickling of the cell. Moreover, there is increased adhesion of blood cells in the vessel contributing to the increasement of the vaso-occlusive process, the main characteristic of the disease. It is further known that the chronic inflammation associated with the disease contributes to a number of complications and among the process responsible for this proinflammatory cytokine is TNF-α, which is an important target for therapeutic intervention. Hydroxyurea (HU) is the only available drug for treatment and its beneficial effects are associated with the same capacity biotransformation of nitric oxide. The NO plays beneficial effects such as vasodilation, inhibition of platelet aggregation and production of fetal hemoglobin (Hb F), latter has the function of decreasing polymerization of hemoglobin. In this context, continuing the research line that aims at planning , synthesis and pharmacological evaluation of new prototypes drug candidates for the treatment of sickle cell anemia complications, in this work have synthesized a series of four new hybrid compounds ( I- IV) containing the phtalimide (TNF-alfa inhibitory subunit) and furoxan subunits ( nitric oxide donors) according to structural design. The compounds were presented as NO donors. Compounds I-IV were shown to be inhibitors of TNF-α in the immunoassay of this cytokine assay and the compound IV is the most promising inhibiting between 65% in smaller concentrations than the other. In the assay of ADP-induced platelet aggregation, compounds III and IV were able to inhibit platelet aggregation sigficantily. In addition, the compound I after 72 hours was able to increase the gene expression of gamma globin approximately two times the control, at a ... / Mestre
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Efeito vasorelaxante do doador de óxido nítrico [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (TERPY) em artéria de resistência e sua interação com a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) de Ratos Espontaneamente Hipertensos (SHR) /

Potje, Simone Regina. January 2016 (has links)
Orientador: Cristina Antoniali Silva / Banca: Lusiane Maria Bendhack / Banca: Andre Sampaio Pupo / Banca: Carlos Renato Tirapelli / Eliana Hiromi Akamine / Resumo: O TERPY promove efeito hipotensor de maior magnitude em ratos hipertensos (SHR e 2R-1C) do que em ratos normotensos (Wistar e 2R). Foi demonstrado anteriormente que o endotélio prejudica o efeito vasodilatador do TERPY em aorta de Wistar. No entanto, observamos que o endotélio melhora os efeitos vasodilatadores do TERPY em aorta de SHR. Vasos sanguíneos de menor calibre, tais como as artérias de resistência, estão associadas ao controle da resitência vascular periférica e da pressão arterial. Nossa hipótese é que o TERPY induz relaxamento nas artérias mesentéricas de resistência em SHR e que as células endoteliais modulam positivamente o efeito do TERPY nestes vasos sanguíneos. Portanto, o nosso objetivo foi avaliar o efeito vasodilatador do TERPY em anéis com e sem endotélio de artéria mesentérica de ratos SHR, o seu mecanismo de relaxamento e a participação da NOS sobre esse efeito. e a Nossos resultados mostraram que o TERPY induziu um efeito vasodilatador dependente da concentração em anéis de artérias mesentéricas (2º e 3º ramos) de SHR e de ratos Wistar. A potência do TERPY foi maior em anéis intactos do que em anéis sem endotélio em artérias mesentéricas de SHR, mas em Wistar o endotélio prejudicou o efeito do TERPY. Nas artérias mesentéricas sem endotélio de SHR, o efeito do TERPY é dependente da atividade da guanilato ciclase solúvel e de canais para potássio. Nas artérias mesentéricas intactas de SHR, o efeito de TERPY depende da atividade de eNOS, mas não é depende... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: TERPY promotes a hypotensive effect with greater magnitude in hypertensive rats (SHR and 2K-1C) than in normotensive rats (Wistar and 2K). Previously, it was demonstrated that endothelium impairs vasodilatory effect of TERPY in Wistar aorta. However, we observed that endothelium improves the vasodilatory effect o f TERPY in SHR aorta. Smaller blood vessels, such as mesenteric arteries, are associa ted with the control of peripheral vascular resistance and blood pressure. We hypothesized that TERPY induces relaxation on mesenteric resistance arteries in SHR and endothelial cells modulate positively the TERPY's eff ect on these blood vessels. Therefore, our goal was to evaluate the vasodilator effect of TERPY in rings with and without endothelium of mesenteric arteries in SHR, the mecha nism of relaxation and the participation of NOS on this effect. Our results show TERPY induced a concentration-dependent vasodilator effect in mesenteric arteries (2 nd and 3 rd branches) rings from SHR and Wistar. The potency of TERPY was higher in intact than in denuded rings from SHR, but in Wistar, endothelium impair the TERP Y's effect. In denuded mesenteric arteries from SHR, the relaxation effect induced by TERPY is dependent of soluble guanylate cyclase and activation of pota ssium channel. However, in intact mesenteric arteries from SHR, TERPY ́s effect is modulated by eNOS activity, but it is not dependent of nNOS, iNOS or cyclooxygenase pathway activities. TERPY promotes eNOS3 Ser 1177 phosphorylation and increases nitric oxide concentration in isolated endothelial cells of mesen teric arteries from SHR. Together, our results showed that soluble guanylate cy clase, potassium channels, and eNOS are involved in the vasodilator effect of TE RPY in mesenteric resistance arteries from SHR. In a second part of this study, we aimed to evaluate the mechanism ...(Complete abstract electronic access below) / Doutor
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Comparación de la cantidad de isoenzimas de óxido nítrico sintasa en hipocampo, amígdala y corteza cerebral de gatos sometidos a una condición experimental de epilepsia

Díaz Quinteros, Marcelo Esteban January 2005 (has links)
Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / El oxido nítrico (NO) es un radical libre gaseoso de vida media, el cual participa en diversos procesos tanto fisiológicos como patológicos. En el sistema nervioso en particular, actúa normalmente como un mensajero neuronal regulando la transmisión sináptica; sin embargo en condiciones patológicas como en la epilepsia su síntesis puede verse alterada, en términos tales que su aumento puede favorecer la aparición de otros radicales libres, entre ellos el peroxinitrito, el cual es un potente agente neurotóxico. No obstante, además de su acción proepiléptica, el NO de acuerdo con algunas investigaciones presentaría también efectos antiepilépticos. Debido a esta dualidad de efectos, resulta relevante conocer con exactitud en qué condiciones esta molécula puede tomar uno u otro camino. El presente trabajo tiene como objetivo, evaluar en un modelo experimental de epilepsia en gatos, los niveles relativos de las tres isoformas de Oxido Nítrico Sintasa que producen NO, tanto nNOS, iNOS y eNOS en tres regiones cerebrales de bajo umbral a la epilepsia tales como el hipocampo, la amígdala y la corteza cerebral. Para ello se trabajó con tres grupos de gatos adultos, a los cuales se les implantó bilateralmente electrodos en las tres estructuras estudiadas, además de una cánula en hipocampo derecho. En dos de los grupos experimentales, a través de la cánula implantada crónicamente en hipocampo derecho, se inyectó AMPA como agente epileptogénico y solución salina en el grupo control. Uno de los grupos con epilepsia inducida fue sacrificado a las 24 horas y el otro grupo experimental fue sacrificado a los 5 días después de la inyección de AMPA, al igual que el grupo control que también fue sacrificado a los 5 días. Bajo anestesia profunda se extrajeron muestras bilaterales de tejido de las estructuras implantadas. Las muestras fueron procesadas para determinar la presencia de las isoformas nNOS, iNOS y eNOS, las cuales fueron identificadas por Dot Blot y cuantificadas por densitometría. En los dos grupos de gatos con epilepsia se observaron variaciones temporales y regionales respecto de los controles en los niveles de NOS; eNOS se encontró elevada a las 24 horas en corteza cerebral izquierda (p<0,05) y a los 5 días en hipocampo derecho (p<0,05) e izquierdo (p<0,05); por su parte nNOS aumentó a los 5 días tanto en hipocampo derecho (p<0,05) como en corteza cerebral izquierda (p<0,05); la iNOS se encontró elevada a los 5 días sólo en amígdala derecha (p<0,05). Los aumentos en los niveles de las diferentes isoformas de NOS, sugieren un compromiso y respuesta específica de las estructuras estudiadas en el proceso epiléptico, lo que plantea nuevas interrogantes a cerca de los tejidos y los lugares en que el NO actúa modulando los estados de hiperexcitabilidad neuronal

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