Les staphylocoques à coagulase négative (SCN) sont des bactéries fréquemment isolées de viandes et de produits carnés. Parmi les SCN, seules les deux espèces S. xylosus et S. carnosus sont utilisées comme ferments dans les produits carnés. Dans ces produits, il est d’usage d’ajouter du nitrate/nitrite pour le développement de la couleur typique des salaisons. Les staphylocoques participent au développement et à la stabilité de la couleur en réduisant le nitrate en nitrite via leur activité nitrate réductase. Le nitrite est chimiquement réduit en monoxyde d’azote (NO), qui se lie au fer de l’hème de la myoglobine pour former la nitrosomyoglobine, un pigment rouge et stable. Le contexte actuel vise à réduire l’utilisation du nitrate/nitrite afin de limiter le risque de formation de composés N-nitrosés tels que les nitrosamines. Il a été montré que les bactéries pouvaient synthétiser du NO à partir d’une oxyde nitrique synthase (NOS). Le gène nos a été identifié dans une collection de souches de SCN isolées de viande. La séquence protéique de la NOS est fortement conservée entre les espèces. Pour mettre en évidence la production de NO, un test basé sur la conversion de metmyoglobine en pigments rouges, l’oxymyoglobine et la nitrosomyoglobine, a été utilisé. Le nitrosohème contenu dans la nitrosomyoglobine a été extrait. La formation du nitrosohème, chez un mutant de délétion du gène nos de la souche S. xylosus C2a, est fortement réduite en condition limitée en oxygène et abolie en condition aérobie. De plus, la NOS de S. xylosus C2a est impliquée dans la réponse à un stress oxydant. Afin de déterminer le potentiel de production de NO de souches de S. xylosus et d’autres espèces de SCN, leur capacité à former de la nitrosomyoglobine a été évaluée. Cette formation est espèce- et souche-dépendante. Les souches de S. xylosus ont un potentiel de production de NO plus élevé que les souches des autres espèces. Ce test a également révélé que certaines souches de SCN sont capables de former de l’oxymyoglobine à partir de la metmyoglobine.Cette étude a permis de mettre en évidence l’implication de la NOS dans la production de NO chez S. xylosus et la capacité de formation de nitrosomyoglobine chez d’autres souches de SCN isolées de viande. / Coagulase Negative Staphylococci (CNS) are usually isolated from meat and meat products. In meat products, S. xylosus and S. carnosus are the only CNS species used as meat starter cultures. In these products, nitrate and nitrite are used as additives where they contribute to the development of the typical red coloration. Staphylococci contribute to the development and stability of colour through their nitrate reductase activity that reduces nitrate to nitrite. Nitrite is chemically reduced to nitric oxide (NO) which is able to bind the ferrous-heme iron to form the stable bright red nitrosomyoglobin pigment. However, the safety regarding the use of these additives on meat products has been questioned as nitrite is able to form N-nitroso compounds such as nitrosamines. Some bacteria are able to synthesize NO by nitric oxide synthase (NOS). The nos gene was identified in a collection of CNS isolated from meat. The NOS sequence is well conserved between species. NO production has been investigated based on the formation of red myoglobin derivatives from metmyoglobin such as oxymyoglobin and nitrosomyoglobin. Subsequently, the nitrosoheme was extracted from nitrosomyoglobin. Nitrosoheme formation was reduced under limited oxygenated condition while it was abolished under aerobic condition in a S. xylosus C2a nos deleted mutant. Moreover, NOS is involved in oxidative stress resistance in S. xylosus C2a. In order to determine the potential of NO production among other strains of S. xylosus and other CNS species, their potential to form nitrosomyoglobin was evaluated. Nitrosomyoglobin formation is strain- and species-dependent. This assay has also revealed that several CNS strains are able to form oxymyoglobin from metmyoglobin.This study has demonstrated NOS-dependent NO production in S. xylosus and the ability of CNS isolated from meat to form nitrosomyoglobin.

Les brûlures thermiques affectent plusieurs millions de personnes chaque année dans le monde. Même si le taux de mortalité à diminué, la prise en charge clinique des brûlures sévères a peu évolué depuis plus de 30 ans. De plus, le traitement des grands brûlés demeure une source de séquelles physiques, pathophysiologiques et psychologiques non négligeables.Les plasmas froids (CAP) sont des gaz partiellement ionisés qui ont démontré des propriétés bioactives grâce aux espèces réactives qu’ils produisent. En effet, ils permettent d’améliorer la cicatrisation de plaie cutanée et ont des propriétés bactéricides et fongicides.Dans le cadre de cette thèse, nous avons évalué l’effet thérapeutique des CAP pour le traitement de brûlures cutanées.Nous avons démontré pour la première fois que le CAP favorise la cicatrisation et la prise de greffe dans un modèle murin de brûlure cutanée. In vivo, CAP stimule la cicatrisation en promouvant l’angiogenèse et la sécrétion de la matrice extracellulaire du derme et de la jonction derme-épiderme. Des études approfondies in vitro ont premièrement montré que CAP stimule la migration de cellules cutanée. Il a aussi été démontré que les effets pro-angiogéniques du plasma sont liés à des mécanismes impliquant l’oxyde nitrique. De même, la formation du collagène par les fibroblastes est activée par le plasma via la voie du TGF-β1. Nous nous sommes dans un deuxième temps intéressés aux effets bactéricides du CAP. En effet, les infections sont la première source de morbidité et de mortalité des brûlures. Nous avons pu démontrer que les CAP inactivent des Staphylocoques dorées en suspension in vitro mais aussi in vivo dans le cas de plaies infectées. Dans le cadre de cette étude, nous avons pu également montré que les CAP peuvent activer l’activité phagocytaire de macrophages murins.Ces résultats semblent donc appuyer l’intérêt des traitements plasmas froids pour le traitement de plaie cutanée infectée. Des études pré-cliniques sont encore néanmoins requises pour vérifier la plus value d’une telle thérapie dans le contexte de la brûlure. / Thermal injuries affect millions of adults and children worldwide. In the last 30 years little progress has been made in the management of major burns and despite improved rates of survival, patients continue to suffer debilitating consequences such as infections, hypertrophic scars, contractures, post-traumatic stress disorder and immunometabolic dysfunctions.Cold-atmospheric plasmas (CAP) are partially ionized gases which showed ability to promote wound closure and possess bactericidal properties. They safely deliver to the wounds a therapeutic mixture of reactive oxygen and nitrogen species at body temperature.This PhD study aimed to assess the therapeutic potential of CAP to improve healing of burn wounds under aseptic and septic conditions.First, we designed a plasma source that could be used for in vitro and in vivo studies. Although the first in vitro experiments showed that CAP treatment can improve cellular migration, we couldn’t see any beneficial of CAP on the healing of full-thickness excisional wounds in mice. Second, using a model of third degree burn reconstructed with an allogeneic graft, we assessed both effectiveness and mechanism of action of CAP compared to a placebo control (helium). Indeed, it was shown that through the promotion of pro-angiogenic activities as well as stimulation of the extracellular matrix formation, CAP improved engraftment and healing of the burn wounds. These effects are at least partly mediated by the TGF-β signaling pathway and eNOS modulation. Third, the bactericidal activity of CAP was evaluated in vitro using S. aureus strains and macrophages and in vivo using an infected burn wound model. We showed that CAP had the ability to significantly inactivate S. aureus compared to the helium control. Capacities of CAP treatment to activate macrophages were also evident.This proof-of-concept study demonstrated the therapeutic potential of CAP on tissue repair and burn wound healing. Given that mouse skin does not perfectly mimic wound healing patterns observed in human skin, further investigations are warranted using large animal models with greater similarity to human skin.

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L’hypertension artérielle et l’obésité sont deux composantes conjointement reliées du syndrome métabolique. Les récepteurs de l’ANP (GCA) et de l’oxyde nitrique (GCs) ont des propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices et sont liés au contrôle de la pression. Des études récentes ont démontré leur implication dans l’obésité. Hypothèse : Une différence génétique au niveau du gène GCA pourrait contribuer à des différences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la diète pourrait influencer la fonction rénale, cardiaque et les valeurs anthropométriques différemment chez les souches congéniques. Objectifs : (1) Déterminer l’effet de la composante lipidique et sodique des diètes; (2) Évaluer l’influence de GCA sur la réponse physiologique des souches congéniques; (3) Expliquer les mécanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artérielle chez la souche SM9. Méthodologie : Des modèles congéniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une diète riche en gras (HF) ou normale (NF), ont été utilisés pour démontrer l’impact d’un segment chromosomique d’origine normotendue. Résultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur diète HF malgré un apport alimentaire équivalent. La souche SM9 présente également un ratio masse adipeuse/masse maigre plus élevé que SM12 et DSS. Nous n’avons observé aucune augmentation de la pression artérielle en réponse à la diète HF pour les 3 souches malgré une augmentation du dommage rénal pour les 3 souches. Le dommage rénal est plus important chez DSS que pour les 2 congéniques. La réponse diurétique à l’ANP est plus élevée chez SM9 et est influencée par le contenu en sel dand la diète. La perte glomérulaire plus importante chez le rat DSS semble compensée par une augmentation de la réponse à l’ANP par les glomérules résiduels. Il y a une corrélation entre l’activité de GCA en réponse à l’ANP, les niveaux d’ARNm et le nombre de répétition du dinucléotide TA dans son promoteur. Le rat DSS présente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congénique et ceci n’est pas modifié par la diète HF. Conclusion : Nos études ont permis de mettre en évidence un effet génétique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la réponse à une diète HF chez le rat DSS. / Hypertension and obesity are two related components of the metabolic syndrome. The ANP receptor (GCA) and nitric oxide receptor (sGC) have diuretic, natriuretic, vasodilatory properties, and are linked to blood pressure control. Furthermore a recent study has demonstrated the implication of GCA and sGC in the development of obesity. Hypothesis: A genetic difference in GCA gene could contribute to physiological differences. The differencial lipid and/or sodium composition of the diet could influence the renal, cardiac and anthropometric values. Objectives: (1) To determine the effect of fat and sodium on the physiological parameters; (2) To evaluate the influence of GCA on the physiological response of the congenic rat; (3) To explain the mechanisms of the blood pressure reduction in SM9 rats. Methodology: Congenic model of DSS rat, fed with either high fat (HF) or normal (NF) diet, were used to demonstrate the impact of a chromosome segment from normotensive origin on physiological functions. C2SM9 contains GCA and sGC from normotensive origin while C2SM12 harbours only sGC from normotensive origin. Results: HF diet had negative feature on body composition, renal damage, creatinine clearance and inhibited the diuretic/natriuretic effect of ANP. The normotensive segment including GCA and sGC has reduced the blood pressure, improve the renal damage and increased the diuretic/natriuretic capacity of SM9 in response to ANP injection when compared to SM12 and DSS. GCA mRNA and the clearance receptor ratio were reduced in SM9 in the renal cortex and retroperitoneal fat. SM12 and SM9, containing the chromosomal segment that includes sGC, improve their lipid profile compared with DSS. Conclusion: Our results suggested a compensatory increase in the GCA levels for SM12 and DSS that is insufficient to improve their pathophysiologic status as observed in SM9. HF diet increases the metabolic syndrome in those rats.

L’objectif était d’évaluer l’efficacité de thérapies développées pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, due à des mutations du gène de la dystrophine) dans la restauration de déficits cognitifs associés à ce syndrome. Deux pistes thérapeutiques visant à compenser les altérations cérébrales liées à la perte de dystrophine ont été explorées chez les souris mdx, modèle de DMD. Une approche pharmacologique basée sur la surexpression de l’utrophine, homologue de la dystrophine, n’améliore pas les déficits comportementaux des souris mdx. Par contre, une intervention génique basée sur l’épissage de l’exon muté conduit à la restauration d’une dystrophine endogène et une récupération d’altérations cérébrales comme l’agrégation des récepteurs GABAA et la plasticité synaptique hippocampique. Ceci suggère un rôle de la dystrophine dans la plasticité du cerveau adulte et l’applicabilité de cette approche de thérapie génique au traitement des altérations cognitives de la DMD. / Therapies have been developed to treat Duchenne muscular dystrophy (DMD, due to mutation in the dystrophin gene), but their ability to restore the cognitive deficits associated with this syndrome has not been yet studied. We explored two therapeutic approaches to compensate for the brain alterations resulting from the loss of dystrophin in the mdx mouse, a model of DMD. A pharmacological approach based on the overexpression of utrophin, a dystrophin homologue, does not alleviate the behavioural deficits in these mice. In contrast, a genetic intervention based on the splicing of the mutated exon leads to the restoration of endogenous dystrophin and a recovery of brain alterations such as the clustering of GABAA receptors and hippocampal synaptic plasticity in mdx mice. These results suggest a role for dystrophin in adult brain plasticity and indicate that this gene therapy approach is applicable to the treatment of cognitive impairments in DMD.

La palourde japonaise, Ruditapes philippinarum, a été introduite en France en 1972 suite à une volonté de diversification de la production aquacole des bivalves. A la fin des années 1980, des épisodes de mortalité massive ont été observés dans les parcs vénéricoles du pays des Abers (Finistère, France). La mortalité massive des palourdes a été associée à la maladie de l’anneau brun (MAB), une vibriose dont l’agent étiologique est Vibrio tapetis. Le développement de la MAB en milieu naturel a été associé à la modulation de certains facteurs environnementaux tels que la température ou la présence de ressource trophique. Dans le cadre de ce travail et dans un premier temps, des infections expérimentales de palourdes avec différentes souches de V. tapetis ont été effectuées conjointement à une acclimatation des animaux à deux températures contrastées. L’augmentation de la température de 15 à 22 °C a été associée à de plus fortes activités enzymatiques de la superoxyde dismutase (SOD), impliquée dans le système antioxydant, et de la phénoloxydase (PO), impliquée dans le système immunitaire inné. L’augmentation de la température a également conduit à une diminution de la virulence de Vibrio tapetis. Ensemble, ces résultats permettent d’expliquer la baisse de la prévalence et de l’intensité de la MAB à 22 °C. Dans un second temps, des palourdes sexuellement matures nourries avec deux algues contrastées en termes de composition lipidique ont été infectées par V. tapetis. Si la qualité des microalgues n’a pas conduit à des différences de prévalence et d’intensité de la MAB, le statut de reproduction des animaux a eu une influence sur l’intensité de la maladie. Les réponses métaboliques de R. philippinarum exposée à V. tapetis n’ont pas été influencées par la qualité de la nourriture mais par le développement de la MAB. Ces réponses consistaient en une modulation de l’activité d’enzymes antioxydantes (SOD, catalase, glutathion peroxydase, glutathion réductase,glutathion-S-transférase) et d’enzymes reliées au système immunitaire inné (PO et oxyde nitrique synthase inductible) en fonction de la présence de signes cliniques de la MAB. Finalement, l’utilisation de ces indicateurs biochimiques pourrait permettre d’établir des critères de sélection d’individus résistants à la MAB. / The Manila clam, Ruditapes philippinarum, was introduced in France in 1972 following the willingness of bivalve aquaculture diversification. In the late 1980s, episodic mass mortality events were observed in ponds of the “Pays des Abers” region (Finistère, France). The massive mortality of clams was associated brown ring disease (BRD), a vibriosis which causative agent is Vibrio tapetis. BRD development in field has been associated with the modulation of environmental factors such as temperature or the presence of trophic resource. Firstly in the frame of the present work, experimental infections of clams with different strains of V. tapetis were performed together with animal acclimation at two contrasted temperatures. The increase of temperature from 15 to 22 ° C was associated with higher enzymatic activities of superoxide dismutase (SOD), involved in the antioxidant system, and the phenoloxidase (PO), involved in the innate immune system. Temperature increase also led to a decrease in virulence of V. tapetis. Together, these results might explain the decline in BRD prevalence and intensity observed at 22 ° C. Secondly, sexually mature clams fed with two microalgal diets contrasted in terms of lipid composition were infected with V. tapetis. Although microalgae quality did not lead to any difference in BRD prevalence and intensity, the reproductive status of clams influenced BRD intensity. Metabolic responses of R. philippinarum exposed to V. tapetis were not influenced by the food quality but mainly by BRD development. These responses consisted in a modulation of the activity of antioxidant enzymes (SOD, catalase, glutathione peroxidase, glutathione reductase, glutathione S-transferase) and enzymes related to innate immune system (PO and inducible nitric oxide synthase) according to the presence of BRD clinical signs. Finally, the use of these biochemical indicators could allow for new criteria for selection of BRD resistant clams.

Plusieurs molécules nouvelles ont été obtenues à partir du Gossypol, extrait des graines de cotonnier. Dans la première partie, de nouvelles bases de Schiff du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisées, les énantiomères du gossypol et leurs bases de Schiff sont optiquement stables, tandis que, les énantiomères de la gossypolone ne sont pas stables à température ambiante, mais il est possible de les observer vers 0°C. La cytotoxicité de ces bases de Schiff a été évaluée principalement sur des cellules KB, la méthylimine et l'éthylimine de la gossypolone sont les plus toxiques (IC50= 0.8 et 1.2 µM). La toxicité du gossypol et de la gossypolone augmente quand les tests sont effectués en absence de sérum et elle diminue en présence de catalase ou de mannitol dans le milieu de culture. L'énantiomère (-)-gossypol est plus toxique que le (+)-gossypol, ceci est aussi valable pour les bases de Schiff des énantiomères du gossypol. Dans la deuxième partie, une nouvelle classe de dérivés du gossypol et de la gossypolone, les dithianes et les dithiolanes, a été développée. Les dithianes/dithiolanes du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisés par action de dithiols en présence d'éthérate de trifluoroborate. La même réaction effectuée avec les monothiols, conduit à des mélanges complexes. L'action du propanedithiol ou de l'ethanedithiol sur le tetraméthyle ou l'hexaméthyle éthers du gossypol ne conduit pas aux dithianes ou dithiolanes attendus mais à de nouveaux dérivés cycliques. La toxicité de ces nouveaux thio-dérivés sur les cellules KB est assez modeste, mais sous l'action de NO ou d'un sel de nitrosonium, ces dérivés se transforment en dérivés plus toxiques dans le cas du gossypol ou régénèrent la molécule de départ dans le cas de la gossypolone. Nous formulons l'hypothèse que dithianes et dithiolanes du gossypol et de la gossypolone pourraient être des modèles de prodrogues ciblées sur les cellules exprimant de fortes concentrations d'oxyde nitrique.

L’hypertension artérielle et l’obésité sont deux composantes conjointement reliées du syndrome métabolique. Les récepteurs de l’ANP (GCA) et de l’oxyde nitrique (GCs) ont des propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices et sont liés au contrôle de la pression. Des études récentes ont démontré leur implication dans l’obésité. Hypothèse : Une différence génétique au niveau du gène GCA pourrait contribuer à des différences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la diète pourrait influencer la fonction rénale, cardiaque et les valeurs anthropométriques différemment chez les souches congéniques. Objectifs : (1) Déterminer l’effet de la composante lipidique et sodique des diètes; (2) Évaluer l’influence de GCA sur la réponse physiologique des souches congéniques; (3) Expliquer les mécanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artérielle chez la souche SM9. Méthodologie : Des modèles congéniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une diète riche en gras (HF) ou normale (NF), ont été utilisés pour démontrer l’impact d’un segment chromosomique d’origine normotendue. Résultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur diète HF malgré un apport alimentaire équivalent. La souche SM9 présente également un ratio masse adipeuse/masse maigre plus élevé que SM12 et DSS. Nous n’avons observé aucune augmentation de la pression artérielle en réponse à la diète HF pour les 3 souches malgré une augmentation du dommage rénal pour les 3 souches. Le dommage rénal est plus important chez DSS que pour les 2 congéniques. La réponse diurétique à l’ANP est plus élevée chez SM9 et est influencée par le contenu en sel dand la diète. La perte glomérulaire plus importante chez le rat DSS semble compensée par une augmentation de la réponse à l’ANP par les glomérules résiduels. Il y a une corrélation entre l’activité de GCA en réponse à l’ANP, les niveaux d’ARNm et le nombre de répétition du dinucléotide TA dans son promoteur. Le rat DSS présente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congénique et ceci n’est pas modifié par la diète HF. Conclusion : Nos études ont permis de mettre en évidence un effet génétique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la réponse à une diète HF chez le rat DSS. / Hypertension and obesity are two related components of the metabolic syndrome. The ANP receptor (GCA) and nitric oxide receptor (sGC) have diuretic, natriuretic, vasodilatory properties, and are linked to blood pressure control. Furthermore a recent study has demonstrated the implication of GCA and sGC in the development of obesity. Hypothesis: A genetic difference in GCA gene could contribute to physiological differences. The differencial lipid and/or sodium composition of the diet could influence the renal, cardiac and anthropometric values. Objectives: (1) To determine the effect of fat and sodium on the physiological parameters; (2) To evaluate the influence of GCA on the physiological response of the congenic rat; (3) To explain the mechanisms of the blood pressure reduction in SM9 rats. Methodology: Congenic model of DSS rat, fed with either high fat (HF) or normal (NF) diet, were used to demonstrate the impact of a chromosome segment from normotensive origin on physiological functions. C2SM9 contains GCA and sGC from normotensive origin while C2SM12 harbours only sGC from normotensive origin. Results: HF diet had negative feature on body composition, renal damage, creatinine clearance and inhibited the diuretic/natriuretic effect of ANP. The normotensive segment including GCA and sGC has reduced the blood pressure, improve the renal damage and increased the diuretic/natriuretic capacity of SM9 in response to ANP injection when compared to SM12 and DSS. GCA mRNA and the clearance receptor ratio were reduced in SM9 in the renal cortex and retroperitoneal fat. SM12 and SM9, containing the chromosomal segment that includes sGC, improve their lipid profile compared with DSS. Conclusion: Our results suggested a compensatory increase in the GCA levels for SM12 and DSS that is insufficient to improve their pathophysiologic status as observed in SM9. HF diet increases the metabolic syndrome in those rats.

Si les connaissances anatomiques supportent l'élaboration des techniqueschirurgicales, peu d'informations étaient disponibles sur l'anatomie et la physiologie del'innervation pelvi-périnéale. La détermination précise de l'origine, du trajet péri-viscéral, desrapports anatomiques avec les organes et les vaisseaux de voisinage et de la terminaison deces nerfs au niveau d'organes dont ils commandent la fonction était jusqu'alors peu accessibleaux techniques anatomiques classiques de dissection macroscopique sur sujet cadavérique.Dans le domaine de la chirurgie pelvienne pour cancer, l'amélioration de la qualité de vie desmalades passe par la préservation de ces structures nerveuses, la dimension fonctionnelle étantdésormais indissociable des impératifs carcinologiques. En effet, l'intégrité de ces nerfs estindispensable aux fonctions de continence sphinctérienne et de sexualité. Par ailleurs, lamajorité des travaux s'intéressant aux séquelles fonctionnelles postopératoires sont réaliséschez l'homme et très peu de travaux concernent exclusivement les femmes dont les troublessexuels sont plus difficiles à identifier. La réduction de ces troubles fonctionnelspostopératoires passe donc par une meilleure compréhension de l'anatomie nerveuse pelvipérinéale,qui peut être éclaircie par de nouvelles techniques d'étude

La drépanocytose est une hémoglobinopathie grave caractérisée par des crises vaso-occlusives (CVOs) récurrentes et douloureuses ainsi que par une anémie hémolytique notamment dues à une inflammation vasculaire et un stress oxydant chroniques. Le caractère imprévisible des CVOs et les dommages tissulaires sévères et multifocaux subséquents rendent extrêmement difficile l'établissement d'un traitement efficace, expliquant pourquoi, à ce jour, il n'existe encore aucun traitement curatif applicable à l'ensemble de la population drépanocytaire. Sur la base de travaux réalisés précédemment dans d'autres maladies, l'objectif de ce projet était de tester l'hypothèse d'effets modulateurs favorables de l'activité physique régulière d'une part et de vérifier l'implication d'un modulateur du stress oxydant et de l'inflammation, le RAGE (Receptor of advanced glycation end products) d'autre part, dans la drépanocytose. La 1ère étude montre qu'un entrainement sur roue d'activité pouvait améliorer le métabolisme du NO pulmonaire et limiter le stress oxydant cardiaque ainsi que l'hémolyse chez un modèle murin modérément sévère de drépanocytose, la souris SAD. Par la suite nous avons réalisé une étude de caractérisation phénotypique du modèle Townes plus sévère, afin de cibler plus précisément les molécules et organes d'intérêt et d'optimiser les deux derniers protocoles portant sur ce modèle de souris. L'étude 3 complète alors la 1ère étude en mettant en évidence une amélioration de l'oxygénation veineuse et une baisse de l'inflammation systémique et rénale ainsi que de la congestion splénique par l'entrainement sportif chez les souris Townes, à l'état stable. Enfin la 4ème étude démontre une implication importante des RAGEs dans la physiopathologie drépanocytaire. En effet, l'inhibition spécifique de ces récepteurs semble limiter les processus hémolytiques, l'expression hépatique et rénale de marqueurs du stress oxydant et de l'inflammation et stimuler l'expression d'eNOS ainsi que la concentration plasmatique en métabolites du NO chez les souris Townes. Il ressort de ce travail de thèse, des éléments prometteurs quant à l'utilisation thérapeutique de l'entrainement sportif ou de l'inactivation des RAGEs dans la drépanocytose bien que des études complémentaires chez l'Homme et la souris soient respectivement nécessaires avant de confirmer ces conclusions / Sickle cell disease (SCD) is a severe hemoglobinopathy punctuated by recurrent painful vaso-occlusive crises (VOC) and by hemolytic anemia mainly due to chronic vascular inflammation and oxidative stress. VOCs are unpredictable and lead to serious multifocal organ damages making difficult the development of effective treatment and explaining why there is still no curative therapy applicable to the entire SCD population. Based on previous studies, the aim of this work was to characterize the effects of i) moderate exercise training ii) the contribution of RAGE (Receptor for advanced glycation end products) which is a modulator of oxidative stress and inflammation, to the vicious circle of SCD. The first study shows that voluntary wheel running improved NO metabolism in lungs and blunted cardiac oxidative stress and hemolysis in SAD mice presenting a mild phenotype of SCD. We then proceed to a phenotypic characterization of a severe SCD mouse model (Townes) to target more precisely molecules and organs of interest in order to optimize following protocols. The third study completes data from the first study in highlighting a better venous oxygenation, a decrease in systemic and renal inflammation and a limited splenic congestion after exercise training in sickle Townes mice. Ultimately, the fourth study highlights the involvement of RAGE in the SCD pathophysiology. Indeed, specific inhibition of RAGE may reduce hemolysis, blunt expression of oxidative stress and inflammation markers in the liver and kidney and stimulates endothelial NO synthase as well as plasma NO metabolites in sickle Townes mice. It has emerged from this work promising new data regarding the therapeutic use of exercise training or RAGE inhibition in SCD. Nonetheless, additional studies on humans are required before confirming our conclusions