L'ostéoporose est une maladie caractérisée par la perte de la masse osseuse et la dégradation de la micro-architecture osseuse. Bien que l'ostéoporose ne soit pas une maladie mortelle, les fractures qu'elle provoque peuvent entraîner de graves complications (lésions des vaisseaux et des nerfs, infections, raideur), parfois accompagnées de menaces de mort. La micro-architecture osseuse joue un rôle important dans le diagnostic de l'ostéoporose. Deux appareils de tomodensitométrie courants pour scanner la micro-architecture osseuse sont la tomodensitométrie quantitative périphérique à haute résolution et la tomodensitométrie microscopique. Le premier dispositif donne accès à l'investigation in vivo, mais sa résolution spatiale est inférieure. Le micro tomodensitomètre donne une meilleure résolution spatiale, mais il est contraint à une mesure ex vivo. Dans cette thèse, notre but est d'améliorer la résolution spatiale des images de tomodensitométrie périphérique à haute résolution afin que l'analyse quantitative des images résolues soit proche de celle donnée par les images de tomodensitométrie Micro. Nous sommes partis de la régularisation de la variation totale, à une combinaison de la variation totale et du potentiel de double puits pour améliorer le contraste des résultats. Ensuite, nous envisageons d'utiliser la méthode d'apprentissage par dictionnaire pour récupérer plus de détails sur la structure. Par la suite, une méthode d'apprentissage approfondi a été proposée pour résoudre un problème de super résolution et de segmentation joint. Les résultats montrent que la méthode d'apprentissage profond est très prometteuse pour les applications futures. / Osteoporosis is a disease characterized by loss of bone mass and degradation of bone microarchitecture. Although osteoporosis is not a fatal disease, the fractures it causes can lead to serious complications (damage to vessels and nerves, infections, stiffness), sometimes accompanied with risk of death. The bone micro-architecture plays an important role for the diagnosis of osteoporosis. Two common CT devices to scan bone micro architecture is High resolution-peripheral Quantitative CT and Micro CT. The former device gives access to in vivo investigation, but its spatial resolution is inferior. Micro CT gives better spatial resolution, but it is constrained to ex vivo measurement. In this thesis, we attempt to improve the spatial resolution of high resolution peripheral CT images so that the quantitative analysis of the resolved images is close to the one given by Micro CT images. We started from the total variation regularization, to a combination of total variation and double-well potential to enhance the contrast of results. Then we consider to use dictionary learning method to recover more structure details. Afterward, a deep learning method has been proposed to solve a joint super resolution and segmentation problem. The results show that the deep learning method is very promising for future applications.

Résumé confidentiel / Résumé confidentiel

Ces dernières années, un nouveau composant de l'environnement des tumeurs (ET) a été mis en évidence: les projections des neurones du système nerveux. En effet, les tumeurs sont infiltrées par des axones, ce qui pourrait réguler la progression du cancer.Le cancer du pancréas fait partie des cancers les plus mortels. Les traitements thérapeutiques actuels qui ciblent ce cancer ne sont pas efficaces. Il est donc important de mieux comprendre les différentes composantes de l'ET de ce cancer afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous proposons de décrire l’innervation des tumeurs pancréatiques ce qui est le point de départ pour mieux comprendre l’importance de cette composante de l'ET. Les objectifs ont été d’analyser en 3D les réseaux d'axones qui innervent le pancréas sain et cancéreux, ainsi que leurs relations avec d'autres types cellulaires de l'ET (vaisseaux sanguins (VS)).Pour cela, nous avons utilisé une méthode d'imagerie 3D de pancréas entiers, rendus transparents, qui proviennent de modèles génétiques de souris qui développent des cancers du pancréas similaires à ceux de l'homme. Nous avons observé que les réseaux d'axones sont plus denses et plus complexes dans les régions cancéreuses du pancréas par rapport aux régions saines. Alors que dans les tissus sains les axones sont associés aux VS, ils ne le sont plus dans les régions cancéreuses. Nous avons de plus identifié des groupes morphologiques de réseaux d'axones qui permettent de discriminer une région saine d'une région cancéreuse.L’analyse de la structure en 3D de ces réseaux d'axones pourrait donc représenter une donnée prédictive et pronostique de l'état d'avancé clinique de la maladie. / Cancers are diseases in which cancer cells interact with a complex tumor environment (TE). In recent years, a new component of TE has been highlighted: neuronal projections of the nervous system. Indeed, the axons of neurons innervate the tumors, which could regulate cancer progression.Pancreatic cancer is among the most deadly cancers. Indeed, the current therapeutic treatments that target this cancer are not effective. It is therefore important to better understand the different components of the TE of this cancer in order to identify new potential therapeutic targets.In this thesis, we propose to describe the innervation of pancreatic tumors which is the starting point to better understand the importance of this component of the TE. The objectives were to visualize and analyze in 3D the networks of axons that innervate the healthy and cancerous pancreas, as well as their relations with other cell types of the TE (blood vessels (BV)).For this, we used a method of 3D imaging of whole pancreas, made transparent, which come from genetic models of mice that develop pancreatic cancer similar to that of humans.We observed that axon networks are denser and more complex in cancerous regions of the pancreas compared to healthy regions. Moreover, while in healthy tissue, axons are associated with BV, they are no longer in cancerous areas.We also identified morphological groups of axon networks that discriminate a healthy region from a cancerous region.The analysis of the 3D structure of these axon networks could thus represent a predictive and prognostic value for the progression of the disease.

L'objectif du projet VELSIC a été de démontrer la faisabilité de jonctions p+/n- profondes dans le semiconducteur 4H-SiC, de haute qualité électrique, comprenant une zone p++ réalisée par un procédé original d'épitaxie localisée à basse température (1100 – 1200°C), en configuration VLS (Vapeur - Liquide - Solide). Cette technique innovante de dopage par épitaxie utilise le substrat de SiC mono cristallin comme un germe de croissance sur lequel un empilement enterré de Al - Si est porté à fusion pour constituer un bain liquide, lequel est alimenté en carbone par la phase gazeuse. Cette méthode se positionne comme une alternative avantageuse à l'implantation ionique, actuellement utilisée par tous les fabricants de composants en SiC, mais qui présente des limitations problématiques encore non résolues à ce jour. Les travaux de thèse ont exploré toutes les facettes du processus complet de fabrication de diodes de test, avec une attention particulière portée sur l'optimisation de la gravure de cuvettes dans le substrat SiC. Le cœur des travaux a été concentré sur l'optimisation de l'épitaxie VLS localisée. L'étude a confirmé la nécessité de limiter la vitesse de croissance vers 1 µm/h pour conserver une bonne cristallinité du matériau épitaxié. Elle a également mis en évidence l'action directe du champ électromagnétique radiofréquence sur la phase liquide, conduisant à une très forte influence du diamètre des cuvettes gravées sur l'épaisseur du SiC déposé. Un remplissage quasiment complet des cuvettes de 1 µm de profondeur à très fort dopage p++ a été démontré. À partir des couches VLS optimisées, des démonstrateurs de types diodes p+/n- ont été fabriqués. Sur les meilleurs échantillons, sans passivation ni protection périphérique, des tensions de seuil en régime direct (entre 2,5 et 3 V) ont, pour la première fois, été mesurées, sans recourir à un recuit haute température après épitaxie. Elles correspondent aux valeurs attendues pour une vraie jonction p-n sur 4H-SiC. Des densités de courant de plusieurs kA/cm2 ont également pu être injectées pour des tensions situées autour de 5 - 6 V. En régime de polarisation inverse, aucun claquage n'est observé jusqu'à 400 V et les densités de courant de fuite à faible champ électrique dans la gamme 10-100 nA/cm2 ont été mesurées. Toutes ces avancées si situent au niveau de l'état de l'art pour des composants SiC aussi simples, toutes techniques de dopage confondues / The objective of the VELSIC project has been to demonstrate the feasibility of 1 µm deep p+/n- junctions with high electrical quality in 4H-SiC semiconductor, in which the p++ zone is implemented by an original low-temperature localized epitaxy process ( 1100 - 1200 °C ), performed in the VLS (Vapor - Liquid - Solid) configuration. This innovative epitaxy doping technique uses the monocrystalline SiC substrate as a crystal growth seed. On the substrate (0001-Si) surface, buried patterns of Al - Si stack are fused to form liquid islands which are fed with carbon by C3H8 in the gas phase. This method is investigated as a possible higher performance alternative to the ion implantation process, currently used by all manufacturers of SiC devices, but which still experiences problematic limitations that are yet unresolved to date. Although the main focus of the study has been set on the optimization of localized VLS epitaxy, our works have explored and optimized all the facets of the complete process of test diodes, from the etching of patterns in the SiC substrate up to the electrical I - V characterization of true pn diodes with ohmic contacts on both sides.Our results have confirmed the need to limit the growth rate down to 1 µm/h to maintain good crystallinity of the epitaxial material. It has also highlighted the direct action of the radiofrequency electromagnetic field on the liquid phase, leading to a very strong influence of the diameter of the etched patterns on the thickness of the deposited SiC. A nearly complete filling of the 1 µm deep trenches with very high p++ doping has been demonstrated. Using optimized VLS growth parameters, p+/n- diode demonstrators have been processed and tested. On the best samples, without passivation or peripheral protection, high direct-current threshold voltages, between 2.5 and 3 V, were measured for the first time without any high-temperature annealing after epitaxy. These threshold voltage values correspond to the expected values for a true p-n junction on 4H-SiC. Current densities of several kA/cm2 have also been injected at voltages around 5 - 6 V. Under reverse bias conditions, no breakdown is observed up to 400 V and low leakage current densities at low electric field, in the range 10 - 100 nA/cm2, have been measured. All these advances align with or exceed state-of-the-art results for such simple SiC devices, obtained using any doping technique

La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est une avancée majeure dans les traitements des cancers du sein. La CNA réduit nettement la tumeur primaire et permet une chirurgie conservatrice à tous les stades du cancer. Malheureusement, elle s’accompagne de dysfonctionnements neurologiques qui limitent le succès du traitement anti-tumoral. La prise en charge médicale de ces troubles neurologiques est problématique compte tenu de l’inefficacité des neuroprotecteurs disponibles. De plus, la recherche de nouvelles thérapeutiques est handicapée par l’absence de modèles expérimentaux reproduisant fidèlement les symptômes évoqués par la CNA séquentielle « épirubicine (EPI)/docétaxel (DO) » ou CNA-[EPI-DO] fréquemment utilisée. Ce travail de thèse a permis de caractériser pour la première fois un modèle animal pertinent de troubles neurologiques périphériques et centraux évoqués par la CNA-[EPI-DO]. Ce modèle préclinique a été utilisé pour révéler l’efficacité d’un traitement concomitant de duloxétine et d’alloprégnanolone contre la neuropathie périphérique douloureuse induite par la CNA-[EPI-DO]. Nos travaux montrent aussi que la duloxétine exerce une action bénéfique contre les déficits cognitifs évoqués par la CNA-[EPI-DO]. La thèse ouvre des perspectives prometteuses à explorer pour le développement de thérapies efficaces contre les altérations neurologiques CNA-induites. / Neoadjuvant chemotherapy (NAC) represents a major progress in breast cancer therapy. By shrinking significantly, the tumor volume, NAC allows conservative surgery at all stages of breast cancer. Unfortunately, NAC also induces neurological dysfunctions that jeopardize the chances of success of anti-tumor treatments. Therapeutic management of these neurological disorders remains a major concern because neuroprotective drugs currently available are not effective. Furthermore, investigations to characterize novel effective therapeutics are hampered by the lack of reliable experimental models mimicking the neurological symptoms evoked by the sequential epirubicin (EPI)/docetaxel (DO)-NAC or [EPI-DO]-NAC frequently used in humans. The present thesis work allowed the first characterization of a relevant animal model of [EPI-DO]-NAC-induced peripheral and central neurological disorders. This preclinical model has successfully been used to demonstrate the efficacy of duloxetine and allopregnanolone concomitant treatment against [EPI-DO]-NAC-evoked painful peripheral neuropathy. Our results also reveal a beneficial action of duloxetine against [EPI-DO]-NAC-induced cognitive deficits. The thesis opens promising perspectives to be explored for the development of effective therapies against [EPI-DO]-NAC-induced neurological alterations.

L’activité de recherche a eu lieu alternativement dans le cadre de l‟École doctorale le Simion Mehedinți”, Faculté de Géographie, Université de Bucarest et au laboratoire „PAVE- Profession, Architecture, Ville, Environnement”, École Nationale Supérieure d‟Architecture et du Paysage de Bordeaux, France. Durant la réalisation de cette thèse on a suivi également des stages de formation et perfectionnement au laboratoire de recherche „ThèMA”, Université de Franche Comté, France, ESRI Roumanie et dans le cadre de l'Unité Régionale de Formation à l'Information Scientifique et Technique, URFIST de Bordeaux, France. / The research period took place alternatively to the Doctoral School “Simion Mehedinţi”, Bucharest University, Geography Department and to the PAVE Research Laboratory (ENSAP Bordeaux), member of the Emile Durkheim Research Center (UMR5116). During the realization of this PhD work we have also was also carried out training courses to the research laboratory „ThèMA”, University of Franche-Comté, France, ESRI Romania and to the Regional Training Unit for Scientific and Technical Information, URFIST de Bordeaux, France.

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient. / Background & Objectives: To provide postoperative analgesia, the anesthesiologist has at his disposal a panel of different medications and also regional techniques of neural blockade. Loco-regional analgesia (central or peripheral) blocks conduction of painful influx to the central nervous system by the use of local anesthetics (LA). Among these drugs, ropivacaine (ROP), has an enormous potential given is long-acting efficacy and low incidence of toxicity. Currently, ROP is not licensed for use in spinal anesthesia (central block) in all countries due to a lack of data from controlled clinical trials. So far, research efforts on this topic have mainly focused on safety and dose-finding issues. In addition, the most appropriate dose for a peripheral nerve block has never been estimated empirically. Dosing recommendation for LAs should be site-specific and adapted to the intensity of the stimuli produced by a surgery and to the duration of analgesia required. Ultimately, these should guide clinicians in identifying the most appropriate block for the individual patients by taking into account demographic factors that may affect the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of LA overall objective of the current research) Analytical Method Validation Manuscript 1: First, a specific and sensitive assay has been developed and validated for the determination of ROP in human plasma. Biomarker Validation Manuscript 2: Second, the reliability of a neurostimulator measuring current perception threshold (CPT) was assessed in healthy volunteers. The device uses a constant transcutaneous electrical sine wave stimulus at different frequencies specific to pain-conducting fibers. Our results suggest that CPT are reliable and can be applied to characterize, in a quantitative manner, the sensory onset of a peripheral nerve block in a clinical setting. Clinical Studies Manuscript 3: The systemic absorption of ROP after a femoral nerve block in orthopedic patients was then characterized using extended rich PK-sampling, i.e. up to 4 days post-dosing. Our model used for data analysis confirms that, in a similar manner to neuraxial sites of LAs injection, the systemic absorption of ROP from the femoral space is biphasic, i.e. a rapid initial phase (mean absorption time of 25 min, % CI: 19 – 38 min) followed by a much slower phase (half-life (T1/2) of 3.9 h, % CI: 2.9 – 6.0 h). A significant age-related increase in the permeability of the LA was also observed in our elderly patients (n = 19, age = 62.6 ± 7.1 yr). Manuscript 4: A population PK-PD analysis of the sensory anesthesia (CPT) of ROP using our PK model was also performed. The effect-site amount producing 90% of the maximum possible effect (AE90) was estimated as 20.2 ± 10.1 mg. At 2 x AE90, the sigmoid Emax model predicted an onset time of 23.4 ± 12.5 min and a duration of 22.9 ± 5.3 h. To the best of our knowledge, this is the first PK-PD model developed for a peripheral nerve block. Manuscript 5: In the third and last study, a similar approach was used to characterise the PK-PD relationship of intrathecally administered ROP in patients undergoing minor lower limb surgery. The biphasic release of the agent from the intrathecal space was modeled using a rapid initial absorption phase (T1/2 of 49 min, % CI: 24 – 77 min) followed (lag-time of ~ 18 ± 2 min) by a slightly slower input rate (T1/2 of 66 min, % CI: 36 – 97 min). ROP maximal response was observed within 12.6 ± 4.9 min of dosing, with a subsequent return to baseline 210 ± 55 min after the administration of the LA. The effect-site amount producing 50 % of the Emax (AE50) was estimated at 7.3 ± 2.3 mg. Conclusion: Altogether, the proposed models can be used to predict the time-course of sensory blockade after a femoral nerve block and spinal anesthesia using ROP and to optimize dosing regimen according to clinical needs with regard to important cofactors such as age.

Les neuropathies à anticorps anti-MAG sont secondaires à une gammapathie monoclonale IgM dirigée contre la MAG des gaines de myéline des nerfs périphériques. Le traitement est celui de l'hémopathie sous‐jacente. Même si les thérapeutiques sont de plus en plus efficaces, les hémopathies restent le plus souvent incurables. Le rituximab est couramment utilisé dans le traitement des neuropathies à anticorps anti‐MAG, mais son efficacité n'a pas pu être clairement démontrée dans deux études contrôlées. Le FTY720 ou fingolimod est un sphingolipide, analogue de la sphingosine, qui inhibe les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Il est utilisé comme immunosuppresseur dans la Sclérose en Plaques. Des études ont également rapporté un effet cytotoxique du FTY720 dans des hémopathies sans toutefois clairement expliquer son mécanisme d'action. L'objectif de ce travail est d'élucider les mécanismes moléculaires de l'effet cytotoxique du FTY720 dans un modèle d'hémopathie B, la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Des cellules leucémiques primaires de LLC et une lignée cellulaire MEC1 ont été utilisées comme modèle expérimental in vitro. Le FTY720, comme la sphingosine, entraîne une cytotoxicité dose‐dépendante dans la LLC. Cet effet, médié par la forme non phosphorylée de FTY720, est indépendant des récepteurs au S1P. Le FTY720 induit l'expression de marqueurs d'apoptose: exposition de la phosphaJdylsérine, clivage de PARP et de caspase 3. Cependant sa toxicité apparaît indépendante des caspases. La lipidation accrue de LC3 et la formation d'autophagolysosomes indiquent que le FTY720 augmente également le flux autophagique. Cependant, des inhibiteurs de l'autophagie ne permettent pas de bloquer la mort cellulaire induite par le FTY720, suggérant que l'autophagie a ici un rôle protecteur vis à vis de la toxicité du FTY720. Plusieurs éléments permettent de conclure que le FTY720 est responsable d'une nécrose cellulaire : aspect morphologique de nécrose en microscopie électronique, perméabilisation membranaire précoce avec relocalisation cytoplasmique de HMGB1, libération extracellulaire de LDH, perméabilisation de la membrane lysosomale associée à une activation des cathepsines. Au niveau moléculaire, l'action du FTY720 n'est pas bloquée par la nécrostatine 1, indiquant que la nécrose induite par le FTY720 est indépendante de RIPK1 (receptor interacJng protein 1), une kinase clef des voies extrinsèques de nécrose cellulaire programmée. Par contre, nos travaux ont établi l'implication de DRP1 (dynamin related protein), une enzyme régulatrice de la fission mitochondriale, dans le processus de nécrose induite par le FTY720. En plus d'une relocalisation précoce de DRP1 à la mitochondrie accompagnée d'une augmentation de sa phosphorylation sur des sites régulateurs de son activité, nos expériences montrent que la suppression de son expression par interférence à ARN dans les cellules leucémiques réduit fortement la mort cellulaire induite par le FTY720. Le FTY720 est donc responsable dans la LLC d'une nécrose cellulaire programmée dépendante de DRP1. Nos résultats illustrent l'implication des sphingolipides dans la régulation de la survie cellulaire et dans les voies de nécrose programmée. Le FTY720 a un mode d'action original différent de l'apoptose induite par les chimiothérapies classiques. Le FTY720 pourrait donc être une alternative thérapeutique dans les néoplasies B résistantes aux chimiothérapies usuelles et dans certaines manifestations auto‐immunes des hémopathies comme les neuropathies à anticorps anti‐MAG.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La production endogène de glucose est une fonction cruciale de l'organisme, permettant de maintenir l'homéostasie glycémique. Alors que la production accrue de glucose par le foie a des effets délétères, la néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques sur l'équilibre métabolique de l'organisme. Les régimes hyperprotéiques sont connus pour leurs effets de satiété. Grâce à des travaux physiologiques et moléculaires chez le rat et la souris, nous montrons dans une première partie que l'effet bénéfique des régimes hyperprotéiques passe par une induction de la NGI. Lors de la digestion des protéines alimentaires, des di- et tripeptides sont libérés dans la veine porte. Ces molécules agissent comme des antagonistes des récepteurs μ-opioïdes de la veine porte, initiant un arc réflexe intestin-cerveau induisant la NGI et la satiété. Dans un deuxième temps, nous proposons un modèle rendant compte des effets bénéfiques des régimes riches en fibres, tels que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et l'induction de la dépense énergétique. Les fibres solubles sont fermentées par le microbiote intestinal, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), acétate, propionate et butyrate, à l'origine des effets métaboliques observés. Nous montrons que le butyrate active directement les gènes de la NGI dans les entérocytes, et que le propionate se lie aux récepteurs FFAR3 dans le système nerveux périportal, initiant un mécanisme de communication entre l'intestin et le cerveau induisant la NGI. De plus, nous montrons que la modification de la composition du microbiote par les fibres alimentaires n'est pas suffisante en soi pour induire les effets bénéfiques en absence de NGI