À l’instar de nombreux pays en développement, la prévention et la prise en charge du paludisme présente occupent une place centrale dans les politiques publiques en Côte d’ivoire. En vue de fournir des outils d’aide à la décision aux acteurs politiques, plusieurs études sur l’évaluation de l’efficacité et des coûts des programmes sont régulièrement engagées. Toutefois, très peu d’études se sont penchées sur les dimensions éthiques de ces programmes. En conséquence, nous avons choisi d’explorer dans une perspective éthique les programmes de prévention et de prise en charge du paludisme en Côte d’Ivoire à travers une analyse documentaire descriptive. La méthode qualitative fut retenue à cet effet. Ce mémoire vise à démontrer que la lutte contre le paludisme est une entreprise qui intègre des valeurs éthiques implicites notamment de solidarité et de promotion de la vie en santé. En outre, des mesures particulières notamment de gratuité d’accès aux services de prévention et de prise en charge sont prévues dans le but de prendre en compte les populations vulnérables face au paludisme. Le chapitre d’analyse nous permettra de montrer comment ces dispositions présentent des limites en ce qui concerne l’équité. Enfin, nous allons démontrer que ces dispositions spécifiques sont susceptibles in fine de générer voir d’accentuer les risques d’inégalités sociales. / In the Ivory Coast, like in many developing countries, prevention and management of malaria has occupied a central place in public policy. Many studies evaluating the effectiveness and program costs are regularly conducted to provide tools in order to help improve decision-making for political actors. However, very few studies have examined the ethical dimensions of these programs. I therefore chose to explore the programs of prevention and treatment of malaria in Ivory Coast through an ethical perspective by examining the descriptive literature. The qualitative method was chosen for this purpose. This master’s thesis aims to demonstrate that the fight against malaria implicitly incorporates ethical values such as solidarity and promotion of life through healthcare. In addition, special measures including free access to prevention and care are provided in order to take into account the populations that are particularly vulnerable to malaria. The analysis will show how these measures have limitations in terms of equity. Finally, I demonstrate that these specific measures are generating or even accentuating social inequalities.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'objectif de cette thèse est d'abord de modéliser, analyser, puis simuler certains modèles de métapopulations basés sur quelques approches modernes de la mobilité des humains, et ensuite d'attaquer et de résoudre la difficile question de l'existence et de la stabilité des équilibres endémiques.

Les modèles de Markov cachés (MMC) - par exemple ceux de la librairie Pfam - sont des outils très populaires pour l'annotation des domaines protéiques. Cependaqnt, ils ne sont pas toujours adaptés aux protéines les plus divergentes. C'est notamment le cas avec Plasmodium falciparum (principal agent du paludisme chez l'Homme), où les MMC de Pfam identifient peu de familles distinctes de domaines, et couvrent moins de 50% des protéines de l'organisme. L'objectif de cette thèse est d'apporter des méthodes nouvelles pour affiner la détection de domaines dans les protéines divergentes. Le premier axe développé est une approche d'identification de domaines utilisant leurs propriétés de co- occurrence. Différentes études ont montré que la majorité des domaines apparaissent dans les protéines avec un ensemble très réduits d'autres domaines favoris. Notre méthode exploite cette propriété pour détecter des domaines trop divergents pour être identifiés par l'approche classique. Cette détection s'accompagne d'une estimation du taux d'erreur par une procédure de ré-échantillonnage. Chez P. falciparum, elle permet d'identifier, avec un taux d'erreur estimé inférieur à 20%, 585 nouveaux domaines - dont 159 familles étaient inédites dans cet organisme -, ce qui représente 16% du nombre de domaines connus. Le second axe de mes recherches présente plusieurs méthodes de corrections statistiques et évolutives des MMC pour l'annotation d'organismes divergents. Deux types d'approches ont été proposées. D'un côté, nous intégrons aux alignements d'apprentissage des MMC les séquences précédemment identifiés dans l'organisme cible ou ses proches relatifs. La limitation de cette solution est que seules des familles de domaines déjà connues dans le taxon peuvent ainsi être identifiées. Le deuxième type d'approches contourne cette limitation en corrigeant tous les modèles par une prise en compte de l'évolution des séquences d'apprentissage. Pour cela, nous faisons appel à des techniques classiques de la bioinformatique et de l'apprentissage statistique. Les résultats obtenus offrent un ensemble de prédictions complémentaires totalisant 663 nouveaux domaines supplémentaires - dont 504 familles inédites -, soit une augmentation de 18% à ajouter aux précédents résultats.

Dans ce travail de thèse, nous avons développé et optimisé une stratégie originale pour la caractérisation des extrémités N-terminales des protéines et des sites de clivages protéolytiques. Elle s'appuie sur la dérivation chimique spécifique des amines N-terminales et nous l'avons adapté à différents types d'échantillons biologiques. L'application de cette stratégie dans des études en biologie nous a permis d'apporter plusieurs éléments de réponse à différentes problématiques. Nous avons ainsi caractérisé les peptides de transit des protéines mitochondriales humaines et ainsi validé/corrigé expérimentalement leurs prédictions dans les banques de données. Nous avons aussi appliqué cette stratégie à l'étude du protéome du parasite P. falciparum. La mise au point de la dérivation N-terminale de protéines immobilisées dans un gel SDS PAGE nous a permis d'étudier le mécanisme d'export des protéines de ce parasite vers sa cellule hôte et de déterminer le rôle des acides aminés impliqués dans cet export. Un réactif de dérivation marqué aux isotopes stables permet d'effectuer des études différentielles des processus protéolytiques que subissent les protéines. Cette stratégie quantitative a été appliquée à l'étude du protéome hépatique du rat soumis au jeûne expérimental. D'autres applications de l'analyse protéomique en biologie sont aussi présentées dans ce manuscrit.

Cette thèse défend l’intérêt d’appliquer une démarche d’analyse exploratoire de données spatiales pour examiner un phénomène complexe irréductible, dans un contexte limité en données : le paludisme-infection à Dakar. Chaque partie du système pathogène du paludisme est nécessaire mais non suffisante au fonctionnement du système. Il n’y a paludisme-infection que lorsque les trois composantes sont en contact : le parasite, le vecteur et l’hôte humain. La recherche des lieux où ces contacts peuvent s’opérer facilement est donc primordiale dans la lutte contre le paludisme et l’amélioration des programmes visant à la diminution voire l’élimination de la maladie. L’analyse exploratoire, encore très peu appliquée dans les pays dits du Sud, se définit ainsi comme une démarche de recherche mais aussi comme un moyen d’apporter des réponses aux besoins sanitaires. Elle pousse à l’observation, sous différents angles, des déterminants sociaux qui sont impliqués dans la réalisation du phénomène, tout comme à l’examen des interactions existantes entre eux. Nous avons récolté des informations quantitatives variées, en lien direct et indirect avec l’étude du paludisme. Interprétation d’images satellites, données censitaires, résultats d’enquêtes sociales et sanitaires ont été intégrées dans un système d’information géographique pour décrire la ville et ses habitants. Le croisement de ces sources a permis d’étudier les faces spatiales du risque épidémique palustre. Le recours à des analyses statistiques et géostatistiques, bivariées et multivariées, a permis de souligner que le risque d’infection des populations dépendait fortement d’une distance, que l’on a qualifié de sociale. / This thesis applies an Exploratory Spatial Data Analysis (ESDA) approach to study a complex phenomenon in a data scarce environment: malaria infection in Dakar. Each component of the malaria pathogenic system is necessary but not sufficient to result in an infection when acting in isolation. For malaria infection to occur, three components need to interact: the parasite, the vector, and the human host. The identification of areas where these three components can easily interact is therefore essential in the fight against malaria and the improvement of programs for the prevention and control or elimination of the disease. ESDA, still rarely applied in developing countries, is thus defined as a research approach but also as a way to provide answers to global health challenges. It leads to observation, from different angles, on the social and spatial determinants of malaria infection, as well as the examination of existing interactions between its three components. Several streams of quantitative information were collected, both directly and indirectly related to the study of malaria. More specifically, multi-temporal satellite imagery, census data, and results from social and health surveys have been integrated into a Geographic Information System (GIS) to describe the city and its inhabitants. Combining these datasets has enabled to study the spatial variability of the risk of malaria infection.

L’objectif général de cette thèse était d’étudier le rôle de la protéine soluble HLA-G (sHLA- G) dans la variabilité des réponses à l’infection par P. falciparum chez la femme enceinte et son nouveau-né pendant ses deux premières années de vie. Précisément, nous avons étudié, chez les mères pendant la grossesse et leurs nourrissons de la naissance à 2 ans, les relations entre les niveaux de sHLA-G et l’infection palustre au niveau périphérique et placentaire. Nous avons également étudié les polymorphismes génétiques situés dans la région 3’UTR du gène HLA- G chez les mères et leurs nourrissons par la détermination des fréquences alléliques, génotypiques et haplotypiques afin évaluer l’impact de ces polymorphismes sur la cinétique d’expression de sHLA-G dans un contexte d’infection palustre. Nos résultats ont montré une association entre le niveau élevé de sHLA-G chez les nourrissons et l’augmentation du risque d’infection palustre au cours du trimestre suivant. Ces niveaux élevés de sHLA-G dans le sang de cordon ont été également associés au faible poids de naissance du nouveau-né. De même, nous avons trouvé une forte corrélation entre les niveaux de sHLA-G maternels dans le sang périphérique à l’accouchement et ceux de l’enfant dans le sang du cordon à la naissance. Nous avons aussi montré l’existence de trois profils d’expression de sHLA-G chez les individus inclus dans l'étude. Certains individus expriment la protéine à chaque prélèvement (HLA-G ++) alors que d’autres l’expriment par intermittence (HLA-G +-) ou ne l’expriment pas (HLA-G --). Le risque de développer un accès palustre chez les mères était respectivement trois fois plus élevé (p=0,001, OR=3,47;p=0,008, OR=3,14) chez celles appartenant au groupe HLA-G (++) et HLA-G (+-) que le groupe HLA-G (--). L’analyse génétique de la région 3’UTR du gène nous a permis de mettre en évidence huit sites polymorphes dans cette région et de construire six haplotypes correspondant (UTR 1, 2, 3, 4, 5, 6). Nous avons aussi montré chez les mères une association entre l’allèle T en position +3001 (C/T) et une expression plus fréquente de sHLA-G tandis que l’allèle C en position +3003 (T/C) et l’haplotype UTR-4 ont été associés à une expression moins fréquente de la protéine. Ces associations n’ont pas été mises en évidence chez les enfants. L’ensemble de ces résultats suggère l'implication de sHLA-G dans la sensibilité à l'infection palustre. Cette sensibilité serait, en partie, corrélée à l’inhibition des réponses anticorps spécifiquement dirigées contre P. falciparum. sHLA-G pourrait donc à terme devenir un bio-marqueur de susceptibilité au paludisme chez la femme enceinte et chez le nouveau-né au cours des premières années de vie. / The general objective of this thesis was to study the role of soluble HLA-G protein (sHLA-G) in the variability of individual response to malaria during pregnancy and during the first 2 years of infant life. Actually, we assessed the relationships between sHLA-G and malaria infection in peripheral and placental blood. We also investigated the effect of polymorphisms in the 3’UTR region of HLA-G gene in 400 mothers and their infants on the kinetic of sHLA-G expression three times during pregnancy and at 6, 9, 12, 18, 24 months of life in a context of malaria infection. Our results showed that high levels of sHLA-G increased the risk of malaria at the subsequent trimester in infants and were associated with low birth weight. We also showed a strong correlation between the plasmatic sHLA-G level of the mothers at delivery and those of newborns in cord blood. We found that the risk of developing malaria in mothers was respectively three fold higher in the HLA-G (++) (OR=3.47; p=0.001) and HLA-G(+-)(OR=3.14, p=0.008) groups compared to HLA-G (--) group. Besides, we described eight polymorphic sites in the 3’UTR corresponding to six haplotypes (UTR 1, 2, 3, 4, 5, 6) and showed in mothers, an association between the allele T at position +3001 (C/T) and a higher frequency of sHLA-G expression. However, the allele C at position +3003 (T/C) and UTR-4 were associated to a lower frequency of sHLA-G expression. In infants, no association was observed between alleles or haplotypes and expression of the soluble protein. Overall, these results suggest that sHLA-G is implicated in malaria susceptibility. This could be partly, related to the inhibition of P. falciparum-specific antibody responses. Therefore, sHLA-G might be useful as a bio- marker of malaria susceptibility during pregnancy and during the first years of infancy.

Dans ce travail de thèse, nous avons développé et optimisé une stratégie originale pour la caractérisation des extrémités N-terminales des protéines et des sites de clivages protéolytiques. Elle s’appuie sur la dérivation chimique spécifique des amines N-terminales et nous l’avons adapté à différents types d’échantillons biologiques. L’application de cette stratégie dans des études en biologie nous a permis d’apporter plusieurs éléments de réponse à différentes problématiques. Nous avons ainsi caractérisé les peptides de transit des protéines mitochondriales humaines et ainsi validé/corrigé expérimentalement leurs prédictions dans les banques de données. Nous avons aussi appliqué cette stratégie à l’étude du protéome du parasite P. falciparum. La mise au point de la dérivation N-terminale de protéines immobilisées dans un gel SDS PAGE nous a permis d’étudier le mécanisme d’export des protéines de ce parasite vers sa cellule hôte et de déterminer le rôle des acides aminés impliqués dans cet export. Un réactif de dérivation marqué aux isotopes stables permet d’effectuer des études différentielles des processus protéolytiques que subissent les protéines. Cette stratégie quantitative a été appliquée à l’étude du protéome hépatique du rat soumis au jeûne expérimental. D’autres applications de l’analyse protéomique en biologie sont aussi présentées dans ce manuscrit. / In this manuscript, we describe the development and the optimization of an original strategy for the characterization of protein N-termini and protease cleavage sites. The strategy is based on specific chemical derivation of alpha-amines. We applied this method to the characterization of mitochondrial proteins’ transit peptides which allowed us to experimentally validate/correct their prediction in protein databases. In another study, the strategy was applied to the analysis of the proteome of the malaria parasite Plasmodium falciparum. The optimization of ingel N-terminal derivation and its application to the study of parasite exported proteins allowed us to determine the role of implicated amino acid residues in the signaling and export mechanism of these proteins to the host cell. To enable differential studies of proteolysis, we introduced an isotope labeled derivation reagent. This quantitative method was applied in the context of a study of the rat liver proteome after experimental long-term fasting. Other applications of proteomics in biology are also presented in this manuscript.

Le paludisme est la maladie tropicale la plus redoutable au monde. Un enfant africain meurt de paludisme toutes les 30 secondes. La complexité spécifique du paludisme serait liée à une forte interaction du Plasmodium et de son vecteur avec l’environnement. Les cartes de distribution géographique montrent que la présence et l’impact du paludisme en santé publique varient considérablement avec le climat. L’éco-épidémiologie du paludisme au Sahara est encore mal connu. L’absence de pluies pendant des années peut entraîner une rupture prolongée de la transmission, comme les années 1970 à 1973, où le paludisme s’était retiré du sahel du fait de la sécheresse. Lorsqu’il pleut abondamment, la transmission sporadique peut se transformer rapidement en épidémies de paludisme qui surprennent de temps en temps la population faiblement ou non immunisée. Le sahel est caractérisé par une variabilité accrue du climat dont les bases sont encore mal cernées. L’effet majeur prévisible du changement climatique serait la transformation de tout le cycle de l’eau dont les manifestations importantes en Afrique seront les sécheresses et les inondations. Les inondations provoquent d’importants déplacements de populations. Les pluies diluviennes devraient faciliter la propagation du paludisme et la colonisation de nouveaux territoires, voire une possibilité de migration retour de l’anophèle plus au Nord jusqu’au sud de l’Europe. Le manque d’immunité des populations nord-sahéliennes peut occasionner des phénomènes épidémiques de grande ampleur et à grande échelle. Notre étude visait à comprendre les mécanismes d’impact du climat sur le paludisme dans le Sahel malien. Nos ressources financières ne permettaient pas de mener une étude longue à l’échelle du climat. Néanmoins, nous avons voulu démontrer "ce qui peut se passer avec le paludisme au Sahara" en cas de pluies abondantes associées au changement climatique. Nous avons procédé à une analyse régionale des relations brutes entre facteurs environnementaux et transmission du paludisme, affinée par une étude locale sachant que la transmission est corrélée in fine aux variables climatiques locales. Contraints par les menaces terroristes au nord du Mali, l’étude locale à été conduite dans une localité du Sahel écologiquement proche du Sahara.Nous avons analysé l’évolution de la variabilité climatique par des modèles numériques en relation avec les données entomologiques intégrées aux données satellitaires du terrain, analysé comment la distribution spatiale des gîtes aquatiques et des habitats humains rythment la fréquence des pontes et des piqûres qui assure le transfert du Plasmodium entre les populations humaines et vectorielles. A large échelle, l’étude montre que la transmission du paludisme est globalement liée à la pluviométrie mais la durée de transmission relève des contraintes topographiques locales. L’abondance des anophèles est liée à la pluviométrie dans les zones exondées et au routage des eaux de pluies dans les zones inondées. L’étude a prouvé un divorce entre la densité des moustiques et le risque de transfert du Plasmodium. Anopheles gambiae infligeait à lui seule 16 fois plus de piqûres inondées qu’exondées. Le taux d’infection de gambiae était 3,5 fois plus élevé en zone exondée qu’inondée et son risque de transmission 2,68 fois plus élevé en zone exondée qu’inondée. A l’échelle réduite du village, gambiae était produit de façon continue bien qu’il pleuve seulement 2-3 mois sur 12 de l’année. Parallèlement, une transmission estivale de mare était relayée par une transmission hivernale. / Nous pensons que ces résultats aideront les acteurs de santé publique à mieux comprendre l’épidémiologie du paludisme au Sahel, en vue d’orienter d’avantage la recherche sur des outils additionnels de lutte pour freiner la propagation du paludisme grâce à la gestion environnementale. Ils fournissent une piste prédictive du comment le changement climatique impactera la transmission du paludisme en Afrique.

Ce travail est construit autour de deux problématiques de santé relatives aux deux plus grandes pandémies qui sévissent en Afrique sub-saharienne : i) l'hétérogénéité rencontrée dans la répartition spatiale et temporelle des vecteurs de paludisme ; ii) la variabilité dans l'observance au traitement antirétroviral par des personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine. Sur le plan méthodologique, ces deux problèmes se rapportent à la prise en compte de l'hétérogénéité dans la modélisation de données issues de mesures répétées ; ils nécessitent en outre le développement d'outils statistiques permettant de distinguer à partir des données, des sous-groupes (de localités, d'individus. . .) homogènes indispensables pour rendre plus efficientes les mesures de santé souvent déployer par les praticiens dans le cadre de la lutte contre le paludisme ou le VIH/SIDA. Les modèles de mélanges finis, grâce à leur flexibilité, sont des outils capables de fournir non seulement de bonnes estimations en présence d'une grande hétérogénéité dans les observations mais aussi une bonne partition des unités statistiques. Nous les distinguons, parmi d'autres méthodes, comme étant adaptés aux problématiques du présent travail. Deux applications de ces modèles aux données issues de capture de moustiques ont permis de modéliser la répartition spatiale et temporelle de vecteurs de paludisme et de dégager une méthode simple d'évaluation d'impact de mesures de lutte anti vectorielle. Nous introduisons la notion de _trajectoires de variances_ dans une troisième application portant sur des données d'observance aux traitements antirétroviraux par des personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine / This work focuses on two health issues relating to two major pandemics in sub- Saharan Africa : i) the heterogeneity encountered in the spatial and temporal distribution of malaria vectors ; ii) the variability in adherence to antiretroviral treatment by people living with the human immunodeficiency virus. Methodologically, these two problems are related to the consideration of the heterogeneity in the modeling of data from repeated measurements. They also require the development of statistical tools to distinguish from the data, homogeneous clusters of localities, individuals. . . that are needed to make more efficient health measures often deployed by practitioners in the fight against malaria and HIV/AIDS. The finite mixture models, due to their flexibility, are statistical tools that not only provide good estimates in the presence of heterogeneity in the observations but also a good classification of statistical units. We show that they are able to deal with the problematics of our study. The spatial and temporal distributions of malaria vectors are modeled through two different applications of finite mixture models and a simple tool to evaluate the impact of vector control methods is generated. We introduce a ”variance trajectories” method in a third application of finite mixture models to data on adherence to antiretroviral therapy by people living with human immunodeficiency virus