Cette thèse se donne pour objectif de contribuer à la compréhension des tendances démographiques en Afrique subsaharienne par l’examen de l’influence de la mortalité infantile sur les comportements de fécondité. Dans le premier chapitre, j’examine la relation entre mortalité infantile et fécondité à l’échelle micro-économique. Des modèles de données de comptage sont utilisés pour analyser les déterminants de la fécondité complète de femmes d’une communauté rurale sénégalaise. Je montre que l’effet global de la mortalité infantile est positif tant sur la fécondité totale que sur la fécondité nette. De plus, j’identifie une relation en U inversé entre mortalité infantile et fécondité nette. Dans le second chapitre, j’analyse les effets de la mortalité infantile sur les comportements reproductifs dans un modèle de fécondité endogène où la survie infantile est stochastique. J’adopte une forme fonctionnelle de coût des enfants englobant quatre scénarios différents, chacun représentant un contexte socio-économique distinct. Mon modèle peut prédire des réponses positives et négatives de la fécondité, selon que les enfants sont respectivement “intensifs en temps” ou “pourvoyeurs en temps”. Finalement, le troisième chapitre analyse les effets de la mortalité et de la morbidité infantiles sur le processus de décision de fécondité des femmes rurales sénégalaises. J’estime des modèles dynamiques non linéaires de données de panel. Je montre que la mortalité et la morbidité palustres à l’échelle de la communauté, ont un effet positif sur les décisions ultérieures de fécondité. Cet effet est d’autant plus fort que la maladie est létale pour les enfants infectés. / This dissertation attempts to contribute to the understanding of current demographic trends in sub-Saharan Africa by examining the role of child mortality in shaping fertility behavior. In the first chapter of this dissertation, I examine the relationship between child mortality and fertility at the micro level. Count data models are employed to investigate the determinants of completed fertility of women from a Senegalese rural community. The global effect of child mortality on total and net fertility is found to be positive. I also identify an inverted-U shaped relationship between child mortality and net fertility. In the second chapter of this dissertation, I analyze the effects of child mortality changes on fertility behaviors in an endogenous fertility model where child survival is stochastic. I adopt a functional form for the cost of children that allows for four different scenarios, each of which is representative of a particular socio-economic setting. My model can predict both positive and negative fertility responses to child mortality depending on whether children are “time-intensive” or “time-supplying”, respectively. Finally, the third chapter analyzes the effects of childhood mortality and morbidity on the fertility decision-making process among rural Senegalese women. I estimate nonlinear dynamic panel data models of fertility behavior. I find that community child mortality and morbidity attributable to malaria exert a joint influence on fertility behaviors. Community-level malaria incidence among children has a positive effect on subsequent fertility choices, and this positive effect is stronger the more the disease is fatal to children who are infected.

Pas de résumé en français / Malaria is a devastating global health problem that affected 219 million people and caused 660,000 deaths in 2010. Inaccurate estimation of the level of infection may have adverse clinical and therapeutic implications for patients, and for epidemiological endpoint measurements. The level of infection, expressed as the parasite density (PD), is classically defined as the number of asexual parasites relative to a microliter of blood. Microscopy of Giemsa-stained thick blood smears (TBSs) is the gold standard for parasite enumeration. Parasites are counted in a predetermined number of high-power fields (HPFs) or against a fixed number of leukocytes. PD estimation methods usually involve threshold values; either the number of leukocytes counted or the number of HPFs read. Most of these methods assume that (1) the distribution of the thickness of the TBS, and hence the distribution of parasites and leukocytes within the TBS, is homogeneous; and that (2) parasites and leukocytes are evenly distributed in TBSs, and thus can be modeled through a Poisson-distribution. The violation of these assumptions commonly results in overdispersion. Firstly, we studied the statistical properties (mean error, coefficient of variation, false negative rates) of PD estimators of commonly used threshold-based counting techniques and assessed the influence of the thresholds on the cost-effectiveness of these methods. Secondly, we constituted and published the first dataset on parasite and leukocyte counts per HPF. Two sources of overdispersion in data were investigated: latent heterogeneity and spatial dependence. We accounted for unobserved heterogeneity in data by considering more flexible models that allow for overdispersion. Of particular interest were the negative binomial model (NB) and mixture models. The dependent structure in data was modeled with hidden Markov models (HMMs). We found evidence that assumptions (1) and (2) are inconsistent with parasite and leukocyte distributions. The NB-HMM is the closest model to the unknown distribution that generates the data. Finally, we devised a reduced reading procedure of the PD that aims to a better operational optimization and a practical assessing of the heterogeneity in the distribution of parasites and leukocytes in TBSs. A patent application process has been launched and a prototype development of the counter is in process.

Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés à activité antiplasmodiale, deux plantes de Madagascar ont été étudiées : Pyrostria major (Rubiaceae) et Gonioma malagasy (Apocynaceae). Leurs extraits acétate d’éthyle et alcaloïdique ont montré une activité antiplasmodiale significative vis-à-vis de la souche chloroquino-résistante FcB1 lors d’un criblage préliminaire. L’étude phytochimique des feuilles de P. major a conduit à l’isolement du β sitostérol ainsi que de huit nouveaux diarylheptanoïdes glycosylés, décrits pour la première fois dans une plante appartenant à la famille des Rubiaceae. L’activité antiplasmodiale de l’extrait AcOEt des feuilles est probablement due à la présence du β sitostérol. Cette activité serait due à l’effet stomatocytogénique provoqué par cette famille de composés. L’utilisation de l’"Exciton chirality" a permis de déterminer la configuration absolue des diarylheptanoïdes glycosylés isolés. Cette étude structurale nous a permis d’obtenir d’une part, deux composés antiplasmodiaux sélectifs et non cytotoxiques et d’autre part, un composé antileishmanien et un autre antitrypanosomal. L’étude de l’extrait alcaloïdique de G. malagasy a conduit à l’isolement d’une nouvelle série chimique, "les goniomedines". Ces dernières sont caractérisées par un squelette bisindolique constitué de deux monomères dihydroindoliques reliés par une unité dihydropyrane. Une étude configurationnelle basée sur le calcul théorique de spectres de dichroïsme circulaire ainsi que sur des considérations biogénétiques, a permis la détermination de leur configuration absolue. Parmi ces composés, un seul a montré une activité antiplasmodiale significative. / As part of the search for new compounds with antiplasmodial activity, two malagasy plants were studied: Pyrostria major (Rubiaceae) and Gonioma malagasy (Apocynaceae). The Ethyl acetate and alkaloidic extracts showed significant antiplasmodial activity against the chloroquine-resistant strain FcB1 during a preliminary screening. The phytochemical study of the leaves of P. major has led to the isolation of β-sitosterol together with eight new diarylheptanoid glucoside, described for the first time in a plant belonging to the Rubiaceae family. The antiplasmodial activity of the EtOAc extract of the leaves is probably due to the presence of β-sitosterol. This activity is due to the stomatocytogenic effect caused by this family of compound. The use of the "exciton chirality" has determined the absolute configuration of the natural diarylheptanoid glucoside. This structural study allowed us to obtain, two selective antiplasmodial and non-cytotoxic compounds, as well as potential antileishmanial and antitrypanosomal compounds. The study of the alkaloidic extract of G. malagasy led to the isolation of a novel chemical series, "The goniomedines." They are characterized by a bisindole backbone consisting of two monomers connected by a dihydropyran unit. Their absolute configurations were deduced following the comparison of experimental and theoretically calculated ECD spectra and through biogenetic considerations. Among these compounds, only one showed a significant antiplasmodial activity.

Introduction: Le paludisme est une maladie parasitaire curable. Il sévit sous une forme endémique depuis des temps immémoriaux. Malgré le recul de l’endémie observé au cours de la dernière décennie à la suite des efforts menés à un niveau international, l’Afrique essentiellement tropicale continue encore à supporter une importante charge de morbidité et de mortalité liée au paludisme. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime que sur les 216 millions malades et 655 000 décès survenus dans le monde en 2010, respectivement 80,6% et 91,6% l’étaient en Afrique tropicale. Au cours de cette année 2010, dans cette partie du monde, à chaque minute, un enfant de moins 5 ans est décédé des suites du paludisme. A elle seule, la République Démocratique du Congo (RDC) a supporté 13,3% de la charge mondiale de morbidité estimée en 2010. <p>La malnutrition est un autre fléau qui frappe le monde depuis la nuit des temps. Les pays les plus touchés sont ceux-là mêmes qui sont concernés par l’endémie palustre. En 2010, 38% d’enfants africains âgés de moins de 5 ans souffraient d’un retard de croissance et 9% étaient émaciés. Ces formes de malnutrition concernaient respectivement 43% et 9% d’enfants de la RDC. <p>Le paludisme et la malnutrition coexistent. Néanmoins, leur relation demeure un sujet de controverse malgré de nombreuses études menées sur le sujet. Certains auteurs affirment que la malnutrition protégerait contre le paludisme alors que d’autres soutiennent le contraire. Une troisième catégorie d’auteurs atteste qu’il n’existe aucune relation. <p>Ces divergences de points de vues font que, sur le terrain, dans une même localité, certains préconisent le traitement systématique du paludisme au cours de la réhabilitation nutritionnelle alors que d’autres n’administrent les médicaments que pour les cas avérés de paludisme. <p>Dans le but de contribuer non seulement à l’amélioration des connaissances sur cette relation entre la malnutrition et le paludisme, mais aussi à la rationalisation de la prise en charge du paludisme dans les zones de coexistence des deux entités, des études ont été menées au Kivu, dans la partie Est de la RDC. <p>Méthodologie:En vue d’atteindre ce but, les résultats de six analyses de données, portant sur cinq études épidémiologiques menées au Kivu en RDC, sont présentés dans cette monographie. <p>La monographie est composée de quatre parties. La première partie est consacrée à des généralités sur le paludisme et la malnutrition et la quatrième partie est une synthèse générale. <p>Les résultats des six analyses évoquées ci-haut font, chacun l’objet d’un chapitre et sont regroupés au sein de deux parties portant respectivement sur la description de la relation entre la malnutrition et le paludisme (deuxième partie) et sur le traitement antipaludéen chez l’enfant sévèrement malnutri (troisième partie). <p>La description de la relation entre le paludisme et la malnutrition est le résultat des analyses de données de trois études. Les deux premières études font l’objet d’analyses rétrospectives des données de routine récoltées au sein de l’hôpital pédiatrique de Lwiro. La troisième étude est prospective et réalisée en communauté. <p>Le traitement antipaludéen chez l’enfant sévèrement malnutri est abordé à travers deux études menées en milieu hospitalier. <p>La première étude de cette partie a été menée à l’hôpital pédiatrique de Lwiro. Cette étude portait sur l’efficacité de la combinaison Artésunate-Amodiaquine (AS+AQ) dans le traitement du paludisme non compliqué à Plasmodium falciparum. Elle a été réalisée suivant le protocole standard de l’OMS portant sur l’évaluation et la surveillance de l’efficacité des antipaludiques pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Cependant, en plus des enfants habituellement inclus dans ces études d’efficacité selon le protocole de l’OMS, cette étude a intégré les enfants souffrant de la malnutrition sévère. Cette étude a conduit à deux analyses distinctes ayant fait chacune l’objet d’un chapitre. La première analyse s’est focalisée sur l’efficacité proprement dite du traitement antipaludéen. La seconde analyse a utilisé les données individuelles des enfants inclus dans cette étude sur l’efficacité du traitement antipaludéen pour explorer la production des gamétocytes de Plasmodium falciparum chez l’enfant souffrant de Malnutrition Aigue Sévère (MAS). <p>La deuxième étude de cette partie consacrée au traitement antipaludéen chez l’enfant malnutri sévère porte sur l’efficacité d’une stratégie de traitement antipaludéen systématique chez l’enfant malnutri au cours de la réhabilitation nutritionnelle. Il s’est agi d’un essai clinique randomisé en double aveugle, réalisé au centre thérapeutique nutritionnel de l’hôpital général de référence de Kirotshe. Les enfants malnutris admis dans le programme de réhabilitation nutritionnelle étaient assignés dans l’un des deux groupes d’étude selon une procédure aléatoire. Le groupe d’intervention recevait systématiquement la combinaison AS+AQ à la posologie habituelle et le groupe témoin recevait un placebo composé d’avicel 97,1%, stéarate de magnésium 1,9%, aérosil 1% et de colorant.<p>Les quatre premières études ont eu lieu dans la zone de santé de Miti Murhesa dans la province du Sud Kivu et la dernière a été menée dans la zone de santé de Kirotshe dans la province du Nord Kivu en RDC. <p>Résultats: [1] \ / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Contexte. Le paludisme provoque annuellement le décès d’environ 25 000 enfants de moins de cinq ans au Burkina Faso. Afin d’améliorer un accès rapide à des traitements efficaces, les autorités burkinabées ont introduit en 2010 la prise en charge du paludisme par les agents de santé communautaires (ASC). Alors que son efficacité a été démontrée dans des études contrôlées, très peu d’études ont évalué cette stratégie implantée dans des conditions naturelles et à l’échelle nationale. Objectif. L’objectif central de cette thèse est d’évaluer, dans des conditions réelles d’implantation, les effets du programme burkinabé de prise en charge communautaire du paludisme sur le recours aux soins des enfants fébriles. Les objectifs spécifiques sont : (1) de sonder les perceptions des ASC à l’égard du programme et explorer les facteurs contextuels susceptibles d’affecter leur performance ; (2) d’estimer le recours aux ASC par les enfants fébriles et identifier ses déterminants ; (3) de mesurer, auprès des enfants fébriles, le changement des pratiques de recours aux soins induit par l’introduction d’une intervention concomitante – la gratuité des soins dans les centres de santé. Méthodes. L’étude a été conduite dans deux districts sanitaires similaires, Kaya et Zorgho. Le devis d’évaluation combine des volets qualitatifs et quantitatifs. Des entrevues ont été menées avec tous les ASC de la zone à l’étude (N=27). Des enquêtes ont été répétées annuellement entre 2011 et 2013 auprès de 3002 ménages sélectionnés aléatoirement. Les pratiques de recours aux soins de tous les enfants de moins de cinq ans ayant connu un récent épisode de maladie ont été étudiées (N2011=707 ; N2012=787 ; N2013=831). Résultats. Les résultats montrent que le recours aux ASC est très modeste en comparaison de précédentes études réalisées dans des milieux contrôlés. Des obstacles liés à l’implantation du programme de prise en charge communautaire du paludisme ont été identifiés ainsi qu’un défaut de faisabilité dans les milieux urbains. Enfin, l’efficacité du programme communautaire a été négativement affectée par l’introduction de la gratuité dans les centres de santé. Conclusion. La prise en charge communautaire du paludisme rencontre au Burkina Faso des obstacles importants de faisabilité et d’implantation qui compromettent son efficacité potentielle pour réduire la mortalité infantile. Le manque de coordination entre le programme et des interventions locales concomitantes peut générer des effets néfastes et inattendus. / Context. In Burkina Faso, malaria causes approximately 25,000 deaths every year in children under five. In 2010, national health authorities introduced case management of malaria by community health workers (CHWs) as a way to increase prompt access to effective treatments. While this strategy’s efficacy has been demonstrated in controlled studies, very few studies evaluated its effectiveness under real-world and nation-wide conditions of implementation. Objective. The overarching aim of this thesis is to evaluate the effects of the Burkinabè program on treatment-seeking practices in febrile children. The specific objectives are: (1) to examine CHWs’ perceptions and investigate the contextual factors likely to affect their performance; (2) to estimate the use of CHWs in febrile children and its determinants; (3) to evalauate changes in treatment-seeking practices induced by the introduction of a concomitant intervention – the removal of user fees at health centres. Methods. The study was conducted in two similar health districts, Kaya and Zorgho. The evaluation design integrates quantitative and qualitative components. Interviews were carried out with all CHWs in the study area (N=27). Surveys were repeated every year from 2011 to 2013 in 3002 randomly selected households. Treatment-seeking practices of all children with a recent sickness episode (N2011=707; N2012=787; N2013=831) were examined. Results. Results show that the use of CHWs is really low in comparison to previous controlled studies. Feasibility issues in urban areas and barriers to implementation of the community case management of malaria programme were identified. Moreover, its effectiveness in rural areas was challenged by the removal of user fees at health centres. Conclusion. In Burkina Faso, community case management of malaria faces serious challenges of feasibility and implentation. These challenges compromise the programme’s potential to reduce child morbidity and mortality. The lack of integration between the programme and local concomitant interventions can generate unpredicted adverse effects.

Les aldose-cétose isomérases sont des enzymes catalysant l’isomérisation réversible entre un aldose et un cétose. Nous avons étudiés trois d’entre-elles : les phosphoribose isomérases (RPI), les phosphomannose isomérases (PMI) et les phosphoglucose isomérases (PGI). Ces enzymes interviennent dans différentes voies métaboliques comme la glycolyse, la néoglucogenèse, la voie des pentoses phosphates ou le métabolisme du mannose. Il a été montré qu’elles jouent un rôle important pour assurer la survie et le développement de plusieurs parasites responsables de maladies comme la leishmaniose, la mucoviscidose, la tuberculose, le paludisme ou la maladie du sommeil. Ces enzymes sont donc des cibles thérapeutiques potentielles. Ainsi, les puissants inhibiteurs de ces enzymes peuvent donc être des agents thérapeutiques efficaces pour combattre ces maladies. Les réactions catalysées par ces enzymes impliquent des intermédiaires de haute énergie (IHE) de type 1,2-cis-ènediol(ate). La synthèse d’analogues de ces intermédiaires a permis d’obtenir au laboratoire, les meilleurs inhibiteurs connus de ces enzymes, l’acide 5-phospho-D-arabononohydroxamique (5PAH, meilleur inhibiteur des PMI et PGI) et le 5-phospho-D-ribonate (5PRA, meilleur inhibiteur des RPI). Cependant, ces inhibiteurs possèdent une fonction phosphate facilement hydrolysable en milieu physiologique. Ce qui les rend inactifs in vivo. Au cours de ce travail de thèse, des phosphoanalogues du 5PAH, du 5-phospho-D-ribose (R5P, le substrat des RPI) et du 5PRA possédant une fonction malonate, phosphonate, phosphorothiate, sulfate et sulfonate à la place de la fonction phosphate ont été obtenus par des voies de synthèse multi-étapes faisant intervenir le D-arabinose ou le D-ribose comme produit de départ. Les propriétés inhibitrices de ces composés ont ensuite été déterminées et leur stabilité en milieu physiologique évaluée. Le phosphoanalogue du 5PAH de type malonate, l’acide 5-désoxy-5-dicarboxyméthyl-D-arabinonohydroxamique (5DCAH) est un inhibiteur moyen et stable de la PMI d’Escherichia Coli. Parmi les phosphoanalogues du R5P, les composés de type sulfate et sulfonate, respectivement, le 5-sulfate-D-ribose (5SR) et 5-désoxy-5-sulfonométhyl-D-ribose (5SMR) sont de bons inhibiteurs de trois RPI (la RPI d’épinard, la RPI d’Escherichia Coli et la RPI de Micobacterium tuberculosis). Seul le composé de type sulfonate est stable en milieu physiologique. Le phosphoanalogue de type malonate, le 5-désoxy-5-dicarboxyméthyl-D-ribose (5DCR) est un inhibiteur moyen de ces trois RPI. En revanche, les phosphoanalogues de type phosphorothioate et phosphonate, respectivement, le 5-désoxy-5-phosphorothioate-D-ribose (5PTR) et 5-désoxy-5-phosphonométhyl-D-ribose (5PMR) sont de mauvais inhibiteurs. Le phosphoanalogue de type phosphonate du 5PRA, le 5-désoxy-5-phosphonométhyl-D-ribonate (5PMRA) est un bon inhibiteur de la RPI de Micobacterium tuberculosis. De plus, ce composé est stable en milieu physiologique. Il est en revanche un mauvais inhibiteur de la RPI d’épinard et d’Escherichia Coli. Ces résultats sont particulièrement prometteurs puisque le 5PMRA est à ce jour le meilleur inhibiteur stable et spécifique de la RPI de Micobacterium tuberculosis. / Aldose-ketose isomerases are enzymes which catalyze the interconversion of an aldose and a ketose. We have studied three of them: phosphoribose isomerase (RPI), phosphomannose isomerase (PMI) and phosphoglucose isomerase (PGI). These enzymes play a major role in various metabolic pathways as glycolysis, neoglucogenesis, the pentoses phosphates pathways or the mannose metabolism. It has been shown to have a crucial role for the survival and development of several microorganisms responsible for diseases as the leishmaniose, the cystic fibrosis, the tuberculosis, the malaria or the insomnia. These enzymes are thus potential therapeutic targets. Consequently, strong inhibitors of these enzymes could provide efficient therapeutic tools against these deseases. The reactions catalyzed by these enzymes involve intermediaries of high energy (IHE) of 1,2-cis-enediol(ate) type. The synthesis of analogues of these intermediaries allowed to obtain in the laboratory, the best inhibitors known for these enzymes, the acid 5-phospho-D-arabononohydroxamique (5PAH, the best inhibitor of the PMI and PGI) and the 5-phospho-D-ribonate (5PRA, the best inhibitor of the RPI). However, these inhibitors possess a phosphate group which is easily hydrolysable in physiological environment, what makes them inactive in vivo. During this work of thesis, phosphoanalogues of the 5PAH, the 5-phospho-D-ribose (R5P, the substrate of the RPI) and of the 5PRA possessing a malonate, phosphonate, phosphorothiate, sulphate and sulfonate were obtained by multi-steps synthesis bringing in D-arabinose or D-ribose as starting product. The inhibitive properties of these compounds were then determined and their stability in physiological environment evaluated. The phosphoanalogue of the 5PAH of malonate type, the acid 5-desoxy-5-dicarboxyméthyl-D-arabinonohydroxamique (5DCAH) is a modest and stable inhibitor of the PMI of Escherichia Coli. Among the phosphoanalogues of the R5P, the compounds of sulphate and sulfonate types, respectively, the 5-sulfate-D-ribose (5SR) and 5-desoxy-sulfonomethyl-D-ribose (5SMR), are good inhibitors of three RPI (the RPI of spinach, the RPI of Escherichia Coli and the RPI of Micobacterium tuberculosis). Only the compound of sulfonate type is stable in physiological environment. The phosphoanalogue of malonate type, the 5-desoxy-5-dicarboxymethyl-D-ribose (5DCR) is a modest inhibitor of this three RPI. On the other hand, the phosphoanalogues of phosphorothioate and phosphonate types, respectively, the 5-desoxy-5-phosphorothioate-D-ribose (5PTR) and the 5-desoxy-5-phosphonomethyl-D-ribose (5PMR), are bad inhibitors. The phosphoanalogue of phosphonate type of the 5PRA, the 5-desoxy-5-phosphonomethyl-D-ribonate (5PMRA), is a good inhibitor of the RPI of Micobacterium tuberculosis. Furthermore, this compound is stable in physiological environment. It is on the other hand a bad inhibitor of the RPI of spinach and Escherichia Coli. These results are particularly promising because the 5PMRA is this day the best stable and specific inhibitor of the RPI of Micobacterium tuberculosis.

Dans la première partie de cette thèse, nous avons mis en place un métamodèle de transmission du paludisme basé sur la modélisation compartimentale susceptible-infecté-résistant (SIR) et prenant en compte les flux de mobilité humaine entre différents villages du Centre Sénégal. Les stratégies d’intervention géographiquement ciblées, s’étaient avérées efficaces pour réduire l’incidence du paludisme aussi bien dans les zones d’intervention qu’à l’extérieur de ces zones. Cependant, des actions combinées ciblant à la fois le vecteur et l’hôte, coordonnées à large échelle sont nécessaires dans les régions et pays visant l’élimination du paludisme à court/moyen terme.Dans la deuxième partie nous avons évalué différentes méthodes d’estimation de la mobilité humaine en l’absence de données individuelles. Ces méthodes incluaient la traçabilité spatio-temporelle des téléphones mobiles ainsi que les modèles mathématiques de gravité et de radiation. Le transport de l’agent pathogène dans l’espace géographique, par la mobilité d’un sujet infecté est un déterminant majeur de la vitesse de propagation d’une épidémie. Nous avons introduit le modèle d’impédance qui minimise l’erreur quadratique moyen sur les estimations de mobilité, en particulier dans les contextes où les ensembles de population sont caractérisés par leurs tailles hétérogènes.Nous avons enfin élargi le cadre des hypothèses sous-jacentes à la calibration des modèles de gravité de la mobilité humaine. L’hypothèse d’une distribution avec excès de zéros a fourni un meilleur ajustement et une meilleure prédictibilité, comparée aux hypothèses classiques n’assumant pas un excès de zéros : Poisson, Quasipoisson. / In the first part of this thesis, we have developed a malaria transmission metamodel based on the susceptible-infected-resistant compartmental modeling framework (SIR) and taking into consideration human mobility flows between different villages in the Center of Senegal. Geographically targeted intervention strategies had been shown to be effective in reducing the incidence of malaria both within and outside of intervention areas. However, combined interventions targeting both vector and host, coordinated on a large scale are needed in regions and countries aiming to achieve malaria elimination in the short/medium term.In the second part we have evaluated different methods of estimating human mobility in the absence of real data. These methods included spatio-temporal traceability of mobile phones, mathematical models of gravity and radiation. The transport of the pathogen through the geographical space via the mobility of an infected subject is a major determinant of the spread of an epidemic. We introduced the impedance model that minimized the mean square error on mobility estimates, especially in contexts where population sets are characterized by their heterogeneous sizes.Finally, we have expanded the framework of assumptions underlying the calibration of the gravity models of human mobility. The hypothesis of a zero inflated distribution provided a better fit and a better predictability, compared to the classical approach not assuming an excess of zeros: Poisson, Quasipoisson.

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L’objectif du travail effectué était la recherche de nouvelles substances actives d’origine végétale, présentant soit une activité antiplasmodiale soit une activité antifongique. Cette étude a été menée suivant deux stratégies différentes: l’étude de remèdes traditionnels antipaludiques identifiés suite à des enquêtes ethnopharmacologiques, et la mise en évidence des propriétés antifongiques d’huiles essentielles grâce à une stratégie bioinspirée. La première partie du travail a permis de mettre en évidence le rôle d’un quassinoïde connu, la simalikalactone D, dans l’activité antipaludique d’une tisane de jeunes feuilles fraîches de Quassia amara L. (Simaroubaceae). Dans le cas de la décoction de rameaux de Psidium acutangulum DC. (Myrtaceae), c’est cette fois un mélange de flavonoïdes glycosylés qui est responsable de l’activité du remède. Dans le cadre de la recherche de nouvelles substances antifongiques, le criblage effectué a permis d’identifier de nombreuses huiles essentielles présentant des activités intéressantes, validant ainsi la démarche bioinspirée retenue dans ce cas. L’huile essentielle d’Otacanthus azureus (Linden) Ronse a en particulier démontré une activité remarquable, à la fois seule et en combinaison avec des antifongiques azolés. Enfin, l’étude métabolomique de la composition des huiles essentielles a permis de mettre au point un outil pouvant orienter la sélection des huiles en fonction des données obtenues en GC/MS dans l’optique de la recherche de nouvelles substances antifongiques. Ce travail démontre donc la validité des stratégies retenues – ethnopharmacologie et bioinspiration – dans la recherche de nouvelles substances bioactives. / The aim of this work was to search for new bioactive compounds, displaying either antiplasmodial or antifungal activity. Two strategies were developed here: the evaluation of traditional remedies identified as antimalarial through ethnopharmacological studies, and the search for antifungal essential oils, the criterium being here a bioinspired approach. Our work led to the discovery that the antimalarial activity of Quassia amara L. (Simaroubaceae) fresh young leaves was due to the presence of a known quassinoid, simalikalactone D. In the case of Psidium acutangulum DC. (Myrtaceae), a flavonol glycosides mixture explained the activity observed for the decoction. The search for antifungal essential oils from the Amazonian flora led to the identification of several interesting species, thus validating our bioinspired strategy. The essential oil of Otacanthus azureus (Linden) Ronse was among the most active ones, either alone or in combination with azole drugs. Eventually, a metabolomic study of the GC/MS composition of these oils allowed us to develop a statistical tool which could help to select interesting antifungal products. This work thus demonstrates the major interest of the two strategies – ethnopharmacology and bioinspiration – for the search of new bioactive compounds.

De nombreuses études cliniques ou interventions de lutte ont été faites ou sont en cours en Afrique pour la lutte contre le fléau du paludisme. En zone d'endémie, le paludisme est une maladie récurrente. La revue de littérature indique une application limitée des outils statistiques appropriés existants pour l'analyse des données récurrentes de paludisme. Nous avons mis en oeuvre des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données répétées d'essais thérapeutiques de paludisme. Nous avons également étudié les mesures répétées d'hémoglobine lors du suivi de traitements antipaludiques en vue d'évaluer la tolérance ou sécurité des médicaments en regroupant les données de 13 essais cliniques.Pour l'analyse du nombre d'épisodes de paludisme, la régression binomiale négative a été mise en oeuvre. Pour modéliser la récurrence des épisodes de paludisme, quatre modèles ont été utilisés : i) Les équations d'estimation généralisées (GEE) utilisant la distribution de Poisson; et trois modèles qui sont une extension du modèle Cox: ii) le modèle de processus de comptage d'Andersen-Gill (AG-CP), iii) le modèle de processus de comptage de Prentice-Williams-Peterson (PWP-CP); et iv) le modèle de Fragilité partagée de distribution gamma. Pour l'analyse de sécurité, c'est-à-dire l'évaluation de l'impact de traitements antipaludiques sur le taux d'hémoglobine ou la survenue de l'anémie, les modèles linéaires et latents généralisés mixtes (« GLLAMM : generalized linear and latent mixed models ») ont été mis en oeuvre. Les perspectives sont l'élaboration de guides de bonnes pratiques de préparation et d'analyse ainsi que la création d'un entrepôt des données de paludisme. / Numerous clinical studies or control interventions were done or are ongoing in Africa for malaria control. For an efficient control of this disease, the strategies should be closer to the reality of the field and the data should be analyzed appropriately. In endemic areas, malaria is a recurrent disease. Repeated malaria episodes are common in African. However, the literature review indicates a limited application of appropriate statistical tools for the analysis of recurrent malaria data. We implemented appropriate statistical methods for the analysis of these data We have also studied the repeated measurements of hemoglobin during malaria treatments follow-up in order to assess the safety of the study drugs by pooling data from 13 clinical trials.For the analysis of the number of malaria episodes, the negative binomial regression has been implemented. To model the recurrence of malaria episodes, four models were used: i) the generalized estimating equations (GEE) using the Poisson distribution; and three models that are an extension of the Cox model: ii) Andersen-Gill counting process (AG-CP), iii) Prentice-Williams-Peterson counting process (PWP-CP); and (iv) the shared gamma frailty model. For the safety analysis, i.e. the assessment of the impact of malaria treatment on hemoglobin levels or the onset of anemia, the generalized linear and latent mixed models (GLLAMM) has been implemented. We have shown how to properly apply the existing statistical tools in the analysis of these data. The prospects of this work remain in the development of guides on good practices on the methodology of the preparation and analysis and storage network for malaria data.