INTRODUÇÃO: A reperfusão que segue um insulto isquêmico aumenta o dano tecidual, promove inflamação local e, conforme o território comprometido, pode desencadear resposta inflamatória sistêmica e progredir com disfunção de múltiplos órgãos. O intestino é particularmente vulnerável ao fenômeno de isquemia e reperfusão e tem sido implicado na gênese da resposta inflamatória sistêmica e da disfunção de múltiplos órgãos em pacientes graves. Os benefícios cardiovasculares, microcirculatórios e imunomoduladores da solução salina hipertônica a 7,5% (HS) e as propriedades hemorreológicas da pentoxifilina são atraentes para modular os efeitos nocivos da reperfusão. O presente estudo avaliou os efeitos metabólicos e hemodinâmicos (sistêmicos e regionais) da infusão da solução salina hipertônica 7,5% com pentoxifilina (HS+Ptx), em modelo experimental de isquemia e reperfusão, induzido pelo clampeamento da aorta supracelíaca em suinos. MÉTODOS: Trinta e um suínos mestiços, anestesiados e sob ventilação mecânica, foram randomizados em 4 grupos: grupo controle (n=8, sem tratamento), grupo ringer com lactato (n=7; 32ml/kg), grupo HS (n=8; 4ml/kg) e grupo HS+Ptx (n=8; 4ml/kg+25mg/kg). Foram submetidos a clampeamento da aorta supracelíaca durante 30 minutos, ocasião em que receberam o tratamento tendo sido observados por 240 minutos após reperfusão. As variáveis metabólicas e hemodinâmicas sistêmicas foram obtidas por meio de um cateter posicionado na aorta torácica, carótida direita e de um cateter de Swan-Ganz na artéria pulmonar. Para a avaliação regional, foram posicionados cateteres na veia porta e hepática e fluxômetros ultrassônicos ao redor da veia porta, artéria hepática e da veia renal direita. Os níveis de lactato e as variáveis de oxigenação sistêmica e regional foram obtidos com amostras de sangue arterial, venoso misto, hepático e porta. RESULTADOS: O clampeamento da aorta promoveu um estado hiperdinâmico sistêmico caracterizado por hipertensão, taquicardia, aumento do débito cardíaco (DC) e da oferta de oxigênio sistêmico com redução do consumo, da taxa de extração sistêmica de oxigênio e do gradiente venoarterial de CO2, com paradoxal aumento do lactato e redução do excesso de base. A súbita queda dos fluxos porta, hepático e renal foi acompanhada pela redução da oferta e do consumo com aumento da extração de oxigênio, do gradiente portaarterial de CO2 e do lactato regional. Em todos os grupos, a reperfusão foi caracterizada por hipotensão imediata e sustentada, retorno do DC aos valores iniciais, mas com progressivo aumento do gradiente veno arterial de CO2 e da taxa de extração sistêmica de oxigênio. Regionalmente, houve recuperação inicial dos fluxos com redução do gradiente porta-arterial de CO2 e da taxa de extração regional de oxigênio, seguido, por redução gradual dos fluxos com alargamento do gradiente e aumento da extração regional de oxigênio no decorrer do experimento. Durante a reperfusão, os níveis de lactato sistêmico e regional retornaram aos basais. CONCLUSÕES: A isquemia e a reperfusão da aorta supracelíaca promoveram significativas alterações hemodinâmicas sistêmicas e regionais semelhantes em todos os grupos. A expansão volêmica administrada durante a isquemia promoveu discretas e transitórias melhorias sistêmicas e regionais, semelhantes nos grupos tratados, mas não evitou a magnitude da hipotensão observada durante a reperfusão. Uma discutível vantagem da utilização de menores volumes nos grupos HS, um possível benefício adicional da pentoxifilina nos fluxos, assim como o melhor momento para a administração dos fluidos necessitam melhor investigação / INTRODUTION: Reperfusion, following an initial ischemic insult, increases tissue damage, causes inflammation and, depending on the affected area, can trigger the systemic inflammatory response and progress toward a multiple organ dysfunction. The intestine is particularly vulnerable to ischemia/reperfusion phenomena and has also been implicated in the genesis of systemic inflammatory syndrome and the syndrome of multiple organ dysfunctions in critically ill patients. The cardiovascular, microcirculatory and immunomodulatory systems benefit from the use of hypertonic saline solution at 7.5% (HS); the hemorheological properties of pentoxifylline are attractive to modulate the harmful effects of reperfusion. The present study evaluated the hemodynamic and metabolic effects (systemic and regional) of hypertonic 7.5% in association of hypertonic 7.5% with pentoxifylline (HS +Ptx) in experimental ischemia-reperfusion injury induced by supraceliac aortic clamping in swines. METHODS: Thirty-one crossbred pigs, anesthetized and mechanically ventilated, were randomized into 4 groups: control group (n = 8, no treatment), lactate ringer\'s group (n = 7; 32ml/kg), HS group (n = 8; 4 ml/kg) and HS+Ptx group (n = 8; 4ml/Kg+25mg/kg); they were submitted to ischemia by supraceliac aortic clamping for 30 minutes. All groups received treatment during the clamping procedure and were observed for 240 minutes post reperfusion. The systemic hemodynamic and metabolic variables were obtained through catheters positioned in the thoracic aorta, the right carotid and through a Swan-Ganz catheter in the pulmonary artery. For a regional evaluation, catheters were placed in the portal and hepatic veins and ultrassonic flowmeters were placed around the portal vein, hepatic artery and right renal vein. Lactate levels and systemic and regional oxygenation variables were obtained with samples of arterial blood, hepatic, portal and mixed venous. RESULTS: The aortic clamping produced a systemic hyperdynamic state characterized by hypertension, tachycardia, increased cardiac output (CO) and systemic oxygen delivery with the reduction of consumption and systemic oxygen extraction rate and of venous-arterial CO2 gradient with a paradoxical increase in lactate and reduction of base excess. All animals presented a sudden reduction in portal, hepatic and renal flows with oxygen delivery and consumption reduction, increase in oxygen extraction and portal-arterial CO2 gradient, and regional hiperlactatemia. In all groups, reperfusion was characterized by an immediate and maintained hypotension, while CO returned to baseline values, but by a progressive increase in the venous-arterial CO2 gradient and by an increase in the systemic oxygen extraction rate. Regionally, there was an initial flow recovery with a decrease of portal arterial CO2 gradient and regional oxygen extraction rate, followed by a gradual decrease with an increase of gradient and of regional oxygen extraction during the experiment. During reperfusion, regional and systemic lactate levels returned to baseline values. CONCLUSION: Supraceliac aortic ischemia produced significant hemodynamic (systemic and regional) alterations, which were similar in all groups. The volemic expansion produced by infused fluids during ischemia promoted discrete and transitory systemic and regional improvements similar in all groups but unable to prevent the hypotension observed during reperfusion. A possible advantage of using smaller volumes in both HS groups, an equally possible additional Ptx benefit in regional blood flows, as well as the best time for fluids infusion remains to be investigated by further studies

Pentoxifilina (PTF), um derivado da metilxantina, tem ação terapêutica como agente antifibrótico. In vitro, a PTF causa inibição na produção de colágeno, glicosaminoglicanos e fibronectina, bem como promove acentuada redução na proliferação dos próprios fibroblastos de quelóides. A PTF na concentração de 1.000 g/mL foi seletiva no controle da inibição da síntese protéica pelos fibroblastos. O objetivo deste estudo foi verificar o comportamento in vitro de fibroblastos oriundos de cicatrizes hipertróficas (HSHF) e de pele não-cicatricial (NHF) na presença e ausência de PTF (1.000 g/mL), quanto à: proliferação celular, produção de colágeno e capacidade dos fibroblastos gerarem contração em modelo experimental de matriz de colágeno. Para tanto, foram utilizados fibroblastos cultivados a partir de amostras de cicatrizes hipertróficas e pele não-cicatricial doadas, com finalidade de pesquisa, pelo banco de Tecidos do Instituto Central do Hospital das Clínicas da FMUSP. Culturas celulares expostas a PTF apresentaram diminuição na proliferação celular em HSHF (46,35%) e em NHF (37,73%) (p<0,0001). Na presença de PTF, foi observada seletividade de inibição na síntese de colágenos, havendo inibição mais expressiva de colágeno tipo III em HSHF e de colágeno tipo I em NHF (p<0,0001). O modelo experimental de matriz de colágeno povoada por fibroblastos de cicatriz hipertrófica apresentou contração menor (12%) na presença de PTF (p<0,0001), em relação à sua ausência / Fibroblasts are thought to be partially responsible for the persisting contractile forces that result in burn contractures. Using a monolayer and fibroblast populated collagen lattice (FPCL) three-dimensional (3D) model we subjected hypertrophic scar and non-cicatricial fibroblasts to the antifibrogenic agent pentoxifylline (PTF) 1000g/mL attempting to reduce proliferation, collagen type I and III synthesis and contraction in this 3D model. Fibroblasts were isolated from post burn hypertrophic scars (HSHF) and non-scarred skin (NHF). Cells were grown in monolayer or incorporated into FPCL\'s and exposed to PTF. In monolayer, cell number proliferation was reduced (46.35% in HSHF group and 37.73% in NHF group) p<0,0001. The PTF also demonstrated to be selective on collagen type I and III synthesis inhibition suggesting higher inhibition of collagen type III on HSHF group and more evident inhibition of type I on NHF group. FPCL\'s containing PTF had surface areas reduced in about 12% p<0,0001. PTF showed inhibition effects on cell proliferation and reduced contraction in both HSHF and NHF

INTRODUÇÃO: Diversas doenças crônicas do fígado resultam em desenvolvimento de fibrose do parênquima, condição que pode culminar em perda de função do órgão e hipertensão portal grave com indicação de transplante. Nas últimas décadas, alguns estudos têm buscado demonstrar a possibilidade de modulação farmacológica do processo de fibrogênese hepática. Particularmente com relação às obstruções biliares, tem-se sugerido que a administração de corticosteróides pode promover melhora no prognóstico tardio das crianças portadoras de atresia das vias biliares submetidas a portoenterostomia (cirurgia de Kasai). Nenhum trabalho experimental foi realizado com o objetivo de verificar essa hipótese e os modelos descritos para estudo de outras drogas com potencial antifibrogênico, como a pentoxifilina, não incluíram animais jovens. MÉTODOS: Foram operados 119 ratos jovens (21º ou 22º dias de vida), submetidos a laparotomia com ligadura do ducto biliar comum (LDBC) ou cirurgia simulada (CS). Os animais foram divididos em 5 grupos, conforme o procedimento cirúrgico e a medicação administrada: 1. LDBC + água destilada; 2. CS + água destilada; 3. LDBC + pentoxifilina (PTX); 4. LDBC + prednisolona (PRED); 5. LDBC + pentoxifilina + prednisolona (PTX+PRED). Cada grupo foi dividido em 2 subgrupos conforme a duração do experimento (15 ou 30 dias). Ao final do período, os animais foram pesados e submetidos a retirada de um fragmento de fígado, coletado para análise histológica através das colorações de hematoxilina-eosina e de picrossírius. As lâminas coradas pelo picrossírius foram utilizadas para análise quantitativa (morfometria digital) da área preenchida por colágeno e da área total dos espaços-porta. Após a obtenção desses valores, foi calculada a fração de área de colágeno de cada grupo. RESULTADOS: Os animais do grupo PTX apresentaram maior ganho de peso do que os dos grupos PRED e PTX+PRED. Os animais dos 3 grupos terapêuticos (PTX, PRED e PTX+PRED) apresentaram diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta. A área total dos espaços-porta foi maior no grupo PTX. CONCLUSÕES: A evolução da fibrose hepática induzida pela ligadura biliar em ratos jovens pôde ser modificada com o uso de medicamentos. A administração de prednisolona e pentoxifilina, isoladamente ou em associação, resultou em diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta / INTRODUCTION: Many chronic liver diseases lead to progressive establishment of hepatic fibrosis, condition that can ultimately result in loss of organ function and severe portal hypertension demanding hepatic transplantation. Within the last decades, some studies have been conducted in order to demonstrate the possibility of drug modulation of hepatic fibrogenesis. Particularly related to biliary obstruction, it has been suggested that administration of corticosteroids could promote better late outcomes for biliary atresia children submitted to Kasais portoenterostomy. There is no published experimental study related to that issue, and described models used to test potential antifibrogenic drugs, such as pentoxifylline, have not included growing animals. METHODS: In this experimental study, 119 young rats (21st or 22nd days) were submitted to laparotomy and bile duct ligation (BDL) or sham surgery (SHAM). Animals were divided into 5 groups, according to surgical procedure and administered solution: 1. BDL + distilled water; 2. SHAM + distilled water; 3. BDL + pentoxifylline (PTX); 4. BDL + prednisolone (PRED); 5. BDL + pentoxifylline + prednisolone (PTX+PRED). Each group was further divided into 2 subgroups according to the length of the experiment (15 or 30 days). At the end of the defined period, animals were weighed and one hepatic fragment was collected from each one for histological analysis using hematoxylin-eosin and Sirius red stains. Sirius red stained slides were examined for quantitative analysis (digital morphometry) of collagen-filled area and portal space total area. RESULTS: PTX group animals presented increased weight gain compared to PRED or PTX+PRED groups. Animals from the 3 therapeutic groups (PTX, PRED and PTX+PRED) showed diminished collagen-filled area in portal spaces. Total portal space area was increased in PTX group slides. CONCLUSIONS: Hepatic fibrosis induced by bile duct ligation in young rats could be modulated by pharmacologic interventions. Pentoxifylline and prednisolone administration, associated or not, resulted in diminished collagen-filled area in portal spaces

A instabilidade hemodinâmica que é verificada no choque séptico tem como componente a redução da perfusão dos tecidos, que conhecidamente agrava a sua morbi-mortalidade. Sabendo-se disso, a escolha precoce e correta da terapia a ser instituída, incluindo o tipo e o tempo de administração de fluidos, é importante para que se aumente a taxa de sobrevivência desses pacientes. Deste modo, este experimento foi delineado para melhor compreender macro e micro hemodinamicamente esta síndrome, com o intuito de verificar os efeitos do tratamento precoce com a solução hipertônica-isoncótica e pentoxifilina em suínos em choque séptico experimental. Para tanto, avaliou-se os efeitos da solução hipertônica-isoncótica (Hyperhaes®) frente a sua associação ou não à pentoxifilina, em comparação ao cristalóide Ringer lactato. Foram utilizados 29 suínos machos e fêmeas com 29 kg em média. O choque séptico foi induzido por solução intravascular (0,6 x 1010 ufc/kg) da cepa O55 enteropatogênica de Escherichia coli, administrada durante 60 minutos. Os animais foram observados sem intervenção por 30 minutos e o tratamento foi escolhido randomicamente: grupo Ringer lactato (32ml/kg em 20 minutos, n=9); solução hipertônica-isoncótica (4 ml/kg em 5 minutos, n=7); solução hipertônica-isoncótica com pentoxifilina (4ml/kg e 25mg/kg, respectivamente, em 5 minutos, n=8) e grupo Controle (sem tratamento, n=5). Os animais receberam solução fisiológica 0,9% como fluidoterapia de manutenção (10 ml/kg/hora) sem qualquer outra intervenção além dos tratamentos estipulados em cada grupo, ao longo do período de avaliação. Foi realizada avaliação hemodinâmica bem como da ventilação e oxigenação. Nos tempos 120 e 150 minutos observou-se a saturação venosa mista de oxigênio dos animais e no caso desta se encontrar abaixo de 70% fez-se novo fluido de resgate (grupos HS e HSPTX receberam 32 ml/kg de solução fisiológica 0,9% em 20 minutos e grupo RL, 32 ml/kg de Ringer Lactato, também em 20 min.). Amostras de tecido para exame histopatológico foram colhidas do coração, pulmão, jejuno, cólon, fígado e rins, e mantidos em solução 10% de formol tamponado. A inoculação de E. coli resultou em estado rápido e progressivo de deterioração hemodinâmica dos animais, com a presença de hipertensão pulmonar e sua conseqüente disfunção cardíaca (baixo débito cardíaco e fração de ejeção). Houve, em todos os grupos, a redução progressiva da pressão arterial média e sua estabilização em valores próximos a 50 mmHg aos 90 minutos, com a pressão arterial média pulmonar seguindo esta mesma tendência. Já em relação ao índice de resistência vascular sistêmica, ao longo do tempo, observou-se uma diminuição significativa entre os grupos Controle e HSPTX (p < 0,01) e entre os grupos Controle e RL (p < 0,05), com os valores do grupo Controle ficando acima dos demais. Quanto ao índice de fluxo portal houve diferença significativa entre os grupos HS e RL ao longo do tempo (p 0,05) (decréscimo de 2,08 ml/min. do grupo HS em relação ao grupo RL). Já entre os grupos RL e HSPTX verificou-se uma diferença significativa (p < 0,001) de comportamento ao longo do tempo em relação aos valores de lactato, com o grupo HSPTX sofrendo aumento de 0,02 mmol/dl/min. em relação ao grupo RL. Os grupos HS e HSPTX mostraram redução dos valores do gradiente veno-arterial de CO2 em relação aos grupos Controle e RL (-0,08 a -0,05 mmHg/min.), mas houve, em contrapartida, um acréscimo dos valores do gradiente jejuno-arterial de CO2 dos grupos HS e HSPTX em relação ao RL (0,01 e 0,04 mmHg/min., respectivamente). A saturação venosa mista de oxigênio sofreu redução em seus valores durante a infusão de bactérias em todos os grupos e após a instituição dos tratamentos apresentou melhora em seus níveis apenas nos grupos HS e HSPTX, ficando acima de 70%, porém sem diferença estatística quando comparados aos grupos RL e Controle. Com isso, as soluções de HS e HSPTX provaram serem opções para a terapia alvo-dirigida na fase inicial da sepse experimental em suínos, embora haja a necessidade de maior investigação sobre a origem dos altos níveis de lactato encontrados no grupo HSPTX / The septic shock hemodynamic instability has as major component the reduction of tissue perfusion, which is known to aggravate morbidity and mortality. Knowing this, the early and correct choice of therapy to be instituted, including the type and time of fluid inoculation is an important step to help increase the survival rate of these patients. Thus, this experiment was designed to better understand the macro and micro-hemodynamic events of this syndrome, in order to verify the perfusion effects of early treatment with hypertonic-isoncotic saline solution and pentoxiphylline in septic shocked pigs. We studied the effects of hypertonic-isoncotic saline solution (Hyperhaes ®) compared to its association or not to pentoxiphylline, and compared to crystalloid Ringer lactate. We used 29 male and female pigs of 29kg on average. Septic shock was induced by an intravascular solution (0.6 x 1010 cfu/kg) of an enteropathogenic strain (O55) of Escherichia coli for 60 minutes. The animals were observed without intervention for 30 minutes and treatment was chosen randomly: group Ringer lactate (32ml/kg in 20 minutes, n = 9); hypertonic-isoncotic saline solution (4 ml/kg in 5 minutes, n = 7); hypertonic-isoncotic saline solution with pentoxiphylline (4ml/kg and 25mg/kg, respectively, in 5 minutes, n = 8) and Control group (no treatment, n = 5). The animals received maintenance fluid (10 ml/kg/hour 0.9% saline solution) without any other intervention than the treatments of each group during the evaluation period. Hemodynamic, ventilation and oxygenation assessments were performed. The mixed venous oxygen saturation was observed at 120 and 150 minutes and when it was below 70% a new fluid therapy was given (HSPTX and HS groups received 32 ml/kg of saline solution 0.9% in 20 minutes and RL group 32 ml/kg Ringer\'s lactate also in 20 min.). Tissue samples of the heart, lungs, jejunum, colon, liver and kidneys were collected for histopathological examination and kept in 10% buffered formaldehyde. Inoculation of E. coli resulted in a state of rapid and progressive hemodynamic deterioration with pulmonary hypertension and its consequent cardiac dysfunction (low cardiac output and ejection fraction). There was, in all groups, a progressive reduction of mean arterial pressure that stabilized close to 50 mmHg at 90 minutes, with the mean pulmonary arterial pressure following the same trend. In relation to systemic vascular resistance index, over time, there was a significant differentiation between HSPTX and Control groups (p 0.01) and Control and RL groups (p 0.05), with the Control group values above the others. In the rate of portal blood flow there was significant difference between HS and RL groups over time (p 0.05) (decline of 2.08 ml/min. by HS group when compared to RL group). HSPTX and RL groups showed a significant behavior difference (p < 0.001) over time in their lactate levels, with the group HSPTX increasing their values 0.02 mmol/dl/min in relation to the RL group. Both HSPTX and HS groups dropped the veno-arterial gradient of CO2 in relation to the RL and Control groups (-0.08 to -0.05 mmHg / min.). However, there was an increase in the jejunum-arterial gradient of CO2 values on HSPTX and HS groups compared to RL (0.01 and 0.04 mmHg / min., respectively). The mixed venous oxygen saturation had a decreasing in its values during the bacteria infusion in all groups, but only the HS and HSPTX groups, after treatment, showed improvement in their levels (above 70%), nevertheless, there was no statistical difference among groups. HS and HSPTX solutions proved to be options for targeted therapies in the early phase of sepsis in pigs, although exist the need of more research to find out the origin of high lactate levels in the HSPTX group

A Manobra de Pringle é tempo cirúrgico fundamental, e de uso rotineiro em cirurgia hepática, tanto no trauma, como nas ressecções eletivas e nos transplantes. Têm como principal objetivo minimizar o sangramento intraoperatório, não obstante, leve, invariavelmente, à isquemia hepática transitória, à congestão vascular, e à isquemia do território esplâncnico, promovendo distúrbios hemodinâmicos indesejáveis. Algumas drogas têm sido testadas no sentido de minimizar a lesão de isquemia e reperfusão induzida pela Manobra de Pringle. A pentoxifilina tem demonstrado efeitos benéficos contra a lesão de isquemia e reperfusão no fígado. Atua, principalmente, na microcirculação, e também tem ação imunomoduladora. Assim, os objetivos dessa pesquisa foram: comparar os efeitos do uso da pentoxifilina por via portal ou periférica sobre a hemodinâmica regional e sistêmica, bem como a eventual ação hepatoprotetora na lesão de isquemia e reperfusão induzida pela manobra de Pringle. Vinte e quatro cães adultos, machos, e sem raça definida, foram anestesiados com sevoflurano e submetidos à ventilação mecânica. Para adequada descompressão do território esplâncnico, e com o objetivo de conseguir uma isquemia hepática isolada e prolongada, utilizamos derivação venosa extra-corpórea esplenofemural com bomba ativa tipo rolete. A veia pancreatoduodenal foi canulada e posicionado cateter na veia porta para perfusão normotérmica do fígado, utilizando-se bomba de infusão contínua. As variáveis hemodinâmicas foram obtidas através de cateteres posicionados na veia porta, artéria femoral direita, e cateter de Swan-Ganz na artéria pulmonar. As avaliações de perfusão esplâncnica foram realizadas com fluxômetro ultra-sônico na artéria hepática e na veia porta e tonometria a gás. Após 45 minutos de isquemia hepática, obtida pelo clampeamento do pedículo hepático, o fluxo hepático foi restabelecido e os animais observados por mais 120 minutos. Os animais foram divididos em três grupos experimentais: controle (n=8), perfusão do fígado com 500 mL de soro fisiológico a 0,9% durante os 45 minutos de isquemia; grupo pentoxifilina intra-hepático n=8, perfusão hepática com solução de pentoxifilina 50mg/Kg diluída em 500 mL de soro fisiológico a 0,9%; e grupo pentoxifilina sistêmica n=8 perfusão hepática com 500mL de soro fisiológico 0,9% e pentoxifilina 50mg/Kg via sistêmica administrada por veia periférica dissecada no membro superior esquerdo. Foram analisadas variáveis hemodinâmicas sistêmicas e esplâncnicas, gasométricas, tonometria gástrica, metabolismo de oxigênio, enzimas hepáticas e estudo histológico. O grupo pentoxifilina sistêmica apresentou melhora significativa do débito e índice cardíaco aos 60 minutos de reperfusão, em relação ao grupo controle. O fluxo venoso portal e o índice de fluxo de veia porta apresentaram melhora significativa no grupo pentoxifilina sistêmica, em relação ao grupo controle, após 45 minutos de reperfusão, permanecendo assim até o final do experimento. O grupo pentoxifilina intra-hepático também demonstrou melhora do fluxo venoso portal, porém sem alcançar significância estatística. Nos grupos tratados com pentoxifilina, os níveis séricos das enzimas hepáticas (TGO, TGP e LDH) também foram menores do que no grupo controle, ficando próximo à significância estatística. Assim, nas condições da presente pesquisa, pode-se concluir que a administração de pentoxifilina determinou melhora do fluxo venoso portal, quer pela via sistêmica, quer pela via portal. A administração da pentoxifilina pela via sistêmica promoveu melhora estatisticamente significante do fluxo venoso portal, do débito e do índice cardíaco, em relação ao grupo controle. Finalmente, a administração da pentoxifilina na vigência da manobra de Pringle sugere efeito hepatoprotetor / Portal triad occlusion (Pringle maneuver) is currently used during most hepatic resections for trauma or malignancies in order to decrease intraoperative bleeding. However this maneuver is associated with hepatic ischemia and splanchnic congestion. In this setting, many drugs have been tested to decrease the ischemia-reperfusion injury induced by this maneuver. Pentoxifylline, a methylxanthine derivative, has been shown to have beneficial effects on intestinal microvascular blood flow as well as hepatic blood flow during shock and resuscitation. The beneficial effects of pentoxifylline can be associated to the inhibition of inflammatory cytokines, such as TNF- a and IL-6. Our objective was evaluated the potential systemic and regional benefits of intraportal or systemic infusion of pentoxifylline during an experimental model of normothermic hepatic ischemia. Twenty four dogs were evaluated in this study. They were anesthetized with sevofluorane and subjected to mechanical ventilation. During hepatic ischemia period we used an active spleno-femoral. A catheter placed, trough the pancreatoduodenal vein, was used to perform hepatic perfusion. Systemic hemodynamics were evaluated through a Swan-Ganz and arterial catheters. Gastric mucosal pCO2 (gas tonometry), portal vein and hepatic artery blood flow (ultrasonic flowprobes), systemic and regional O2-derived variables, as well as liver enzymes (ALT, AST, DHL) were evaluated throughout the protocol. The animals were subjected to 45 minutes of ischemia. Previously to the Pringle maneuver the animals were randomized in three experimental groups: control (n=8), hepatic perfusion with 500 ml of saline solution; intraportal pentoxifylline (n=8) hepatic perfusion with saline solution + 50 mg/Kg of pentoxifylline; and systemic pentoxifylline (n=8) hepatic perfusion with 500 ml of saline solution and intravenous infusion of 50 mg/Kg of pentoxifylline (brachial vein). After hepatic ischemia period the animals were followed for an additional 120 minutes. Systemic infusion of pentoxifylline improved significantly cardiac output, as well as portal vein blood flow when compared with control group. Intraportal infusion of pentoxifylline presented a partial increase of portal vein blood flow. In both groups treated with pentoxifylline, there was a significant decrease in markers of hepatic cell injury during the reperfusion period when compared with control group. We conclude that systemic or intraportal infusion of pentoxyfilline improves portal vein blood flow, after 45 minutes of hepatic ischemia. Systemic infusion of pentoxifylline promotes a significant improvement in cardiac output when compared with control group. Our findings suggested that regional or systemic infusion of pentoxifylline minimize the deleterious effects of Pringle\'s maneuver

INTRODUÇÃO. O trauma grave está associado a complexas alterações hemodinâmicas e microcirculatórias. A hipovolemia resultante da perda sanguínea e a inflamação desencadeada pelo trauma tecidual, além da própria isquemia tecidual sistêmica, são os principais fatores que levam a estas alterações. A solução salina hipertônica hiperoncótica (HSD) e a pentoxifilina vem sendo propostas como opções na ressuscitação volêmica do choque hemorrágico, mostrando efeito de modulação da resposta inflamatória e eficácia na restauração dos parâmetros hemodinâmicos. OBJETIVOS. Avaliar a evolução dos mediadores inflamatórios e do burst oxidativo durante 4 horas, após reposição volêmica inicial no tratamento do choque hemorrágico controlado, com três diferentes tipos de solução: Ringer lactato, solução hipertônica hiperoncótica (HSD) e solução hipertônica hiperoncótica associada a pentoxifilina (PTX). MÉTODOS. Anestesiamos e instrumentamos 20 porcos da raça Landrace de 28-32 kg. 5 animais foram randomizados para grupo Sham (apenas anestesiados e monitorizados) e outros 15 submetidos a choque hemorrágico controlado, com pressão arterial média (PAM) mantida em 40 mmHg por 30 minutos. Após o choque 5 animais foram tratados com 32 ml/kg de ringer lactato (grupo RL), 5 animais com 4 ml/kg de HSD (grupo HSD) e 5 animais com 4 ml/kg de HSD + 25 mg/kg de pentoxifilina. Além de medidas hemodinâmicas sistemicas e regionais, procedemos a determinação do burst oxidativo dos neutrófilos circulantes e dos mediadores inflamatórios (TNF alfa, interleucina 1, interleucina 6 e interleucina 10). RESULTADOS. Os animais dos grupos HSD e PTX apresentaram diminuição significativa do burst oxidativo após a reposição volêmica, ao contrário do grupo RL, que apresentou comportamento contrário (p<0,001 para HSD versus RL e PTX versus RL após tratamento). TNF alfa e interleucinas também apresentaram valores estáveis nos grupos tratados com HSD e PTX, enquanto nos animais tratados com RL houve aumento importante destes mediadores. O HSD mostrou-se ineficaz em normalizar algumas variáveis regionais e sitêmicas (p<0,05 após tratamento em T0 para HSD versus Sham e HSD versus PTX), apresentando melhora quando associado a pentoxifilina. CONCLUSÕES. Em modelo experimental de choque hemorrágico controlado, durante observação de 4 horas, a solução salina hipertônica hiperoncótica, utilizada como solução de reposição volêmica em volume de 4ml/kg de peso, demonstrou causar menor ativação de neutrófilos e menor produção de mediadores inflamatórios quando comparada a solução de Ringer lactato. Quando associada a pentoxifilina 25 mg/kg seus efeitos na modulação da resposta inflamatória foram semelhantes. / INTRODUCTION. Major trauma is associated with complex hemodynamic and microcirculatory changes. Volume depletion resulting from blood loss and inflammation triggered by tissue trauma, besides the systemic tissue ischemia, are the main factors leading to these changes. Hypertonic saline hyperoncotic (HSD) and pentoxifylline has been proposed as options in the resuscitation of hemorrhagic shock, showing the effect of modulation of the inflammatory response and efficacy in the restoration of hemodynamic parameters. OBJECTIVES. To evaluate the progression of inflammatory mediators and oxidative burst during 4 hours after initial resuscitation in the treatment of hemorrhagic shock, with three different solutions: Ringer lactate, hypertonic hyperoncotic solution (HSD) and hypertonic hyperoncotic solution associated with pentoxifylline (PTX). METHODS. anesthetized and instrumented 20 Landrace pigs of 28-32 kg 5 animals were randomized to Sham group (only anesthetized and monitored) and 15 submitted to hemorrhagic shock. The mean arterial pressure (MAP) was maintained at 40 mmHg by 30 minutes. After shock 5 animals were treated with 32 ml / kg Ringer\'s lactate (RL group), 5 animals with 4 ml / kg HSD (HSD group) and 5 animals with 4 ml / kg of HSD + 25 mg / kg pentoxifylline. In addition to systemic and regional hemodynamic parameters, we determine the oxidative burst of circulating neutrophils and inflammatory mediators (TNF-alpha, interleukin 1, interleukin 6 and interleukin 10). RESULTS. The animals in the HSD and PTX groups showed a significant decrease in oxidative burst after resuscitation, unlike the RL group, which showed an opposite (p<0.001 for HSD versus RL and RL PTX versus after treatment). TNF alpha and interleukins also showed stable values in the groups treated with HSD and PTX, whereas in animals treated with RL was significant increase of these mediators. The HSD was ineffective in normalizing some regional and systemic hemodynamic variables (p<0.05 after treatment at T0 for HSD versus HSD versus Sham and PTX), which improved when combined with pentoxifylline. CONCLUSIONS. In an experimental model of hemorrhagic shock during the observation of 4 hours, hypertonic saline hyperoncotic used as a solution for volume replacement in volume 4ml/Kg weight, shown to cause less activation of neutrophils and decreased production of inflammatory mediators when compared to Ringer\'s lactate. When coupled with pentoxifylline 25 mg / kg effects on modulation of inflammatory response were similar.

Introdução: O pâncreas é um órgão suscetível a lesões de isquemia-reperfusão (I/R). Estratégias terapêuticas para reduzir os danos produzidos pela I/R podem melhorar os resultados nos transplantes de pâncreas-rim. Apesar dos efeitos hemorreológicos da pentoxifilina, esta droga tem ação anti-inflamatória através da inibição da ativação de NF-kB e da produção de TNF-alfa. Foi demonstrado previamente que a pentoxifilina diminui a resposta inflamatória em modelos experimentais de pancreatite aguda e I/R hepática. Assim, a pentoxifilina pode contribuir na redução da lesão pancreática e da reposta inflamatória sistêmica em um modelo de I/R pancreática. Objetivo: Avaliar o efeito da administração de pentoxifilina em um modelo experimental de I/R pancreática em ratos. Métodos: A I/R pancreática foi realizada em sessenta ratos Wistar, por um período de uma hora através da oclusão da artéria esplênica. Os animais deste experimento foram divididos em três grupos: Grupo 1 (sham; realizado procedimento cirúrgico sem indução da I/R), grupo 2 (controle; realizado indução da I/R) que recebeu solução salina por via endovenosa e grupo 3 (pentoxifilina; realizado indução da I/R associado ao tratamento) que recebeu pentoxifilina (25mg/kg) por via endovenosa. Foram colhidas amostras de sangue para dosagem de amilase, creatinina, ureia, fator de necrose tumoral ? (TNF-alfa), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-10 (IL-10). Os níveis de malondialdeído (MDA) pancreático, da mieloperoxidase (MPO) pulmonar e a histologia pancreática também foram avaliados. Resultados: A inibição do TNF-alfa pela pentoxifilina apresentou efeitos benéficos neste modelo experimental. O grupo de animais tratados com pentoxifilina apresentou níveis séricos significantemente menores de TNF-alfa, IL-6 e IL-10 em comparação ao grupo controle (p < 0,05). Não foram observadas diferenças significantes entre estes grupos em relação aos níveis de amilase, creatinina, ureia, MDA pancreático e MPO pulmonar. Entretanto, no grupo de animais tratados com pentoxifilina, o dano histológico pancreático foi menor em comparação ao grupo controle (p < 0,05). Conclusão: A administração de pentoxifilina reduziu a resposta inflamatória sistêmica e a lesão histológica pancreática / Introduction: The pancreas is an organ extremely susceptible to periods of ischemia. Therapeutic strategies to reduce the occurrence of pancreatic ischemiareperfusion (I/R) injury might improve outcomes in human pancreas and kidney transplantation. In addition to its haemorrheologic effects, pentoxifylline has an antiinflammatory effect by inhibiting NF-?B activation and TNF-alfa production. It has been previously demonstrated that pentoxifylline induces an anti-inflammatory response in acute pancreatitis and liver I/R models. This led to the hypothesis that pentoxifylline might reduce pancreatic lesion and the systemic inflammatory response in pancreatic I/R injury. Objective: The aim of this experimental study was to evaluate the effect of pentoxifylline administration in a rat model of pancreatic I/R injury. Methods: Pancreatic I/R was performed in sixty Wistar rats over one hour by clamping the splenic vessels. The animals of this study were divided into three groups: group 1 (sham, surgical procedure without pancreatic I/R induction), group 2 (control, I/R induction) received saline solution administered intravenously, and group 3 (pentoxifylline, I/R induction plus treatment) rats received pentoxifylline (25 mg/kg) administered intravenously. Blood samples were collected to enable the determination of amylase, creatinine, urea, tumour necrosis factor-? (TNF-alfa), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). Pancreatic malondialdehyde (MDA) content, pulmonary myeloperoxidase (MPO) and pancreas histology were also assessed. Results: Inhibition of TNF-alfa by pentoxifylline shows beneficial effects in this experimental model. Significant reductions in serum TNF-?, IL-6 and IL-10 were observed in pentoxifylline group compared with control group (p < 0.05). No significant differences in serum amylase, creatinine, urea, pancreatic MDA or pulmonary MPO were observed between these two groups. However, the pancreatic histological damage was significantly lower in pentoxifylline treated group compared with control group (p < 0,05). Conclusion: Pentoxifylline administration reduced the systemic inflammatory response and the pancreatic histological lesion

A obstrução intestinal representa uma das afecções abdominais agudas mais frequentes, com altas taxas de complicações e mortalidade, principalmente na vigência de sepse decorrente da isquemia intestinal. A reanimação volêmica precoce na sepse implica em ganho de sobrevida, entretanto, algumas discussões referentes ao fluido utilizado ou mesmo à terapêutica associada com drogas persistem atuais. Desta forma, o presente estudo propõe avaliar os efeitos da solução salina hipertônica e da pentoxifilina na resposta inflamatória e no estresse oxidativo, em modelo experimental que se assemelha ao problema clínico. Foram utilizados 36 ratos Wistar machos com peso entre 250 e 300 g. Os animais foram submetidos à laparotomia exploradora com ligaduras do íleo terminal a 10 cm e 1,5 cm da válvula íleo-cecal, além de oclusão do pedículo vascular responsável pela irrigação deste segmento intestinal. Após 24 horas, os animais foram reoperados e distribuídos em grupos (N=6), conforme o tratamento: sem reanimação volêmica (OI); Ringer lactato - 32 mL/kg (RL); solução salina hipertônica a 7,5% - 4 mL/kg (SH); pentoxifilina 25 mg/kg (PTX); Ringer lactato com pentoxifilina (RLPT) e solução salina hipertônica com pentoxifilina (SHPT). Ao término do tratamento, realizou-se ressecção do segmento intestinal isquêmico e anastomose para estabelecimento do trânsito intestinal. Os animais foram observados por duas horas, com medidas da pressão arterial média (PAM) registradas em 4 momentos. Após o período de observação, os animais foram submetidos à eutanásia com coleta do intestino e pulmão para análise. A quantificação do malondialdeído (MDA), no pulmão e intestino, foi realizada através do TBARS. No tecido pulmonar, também foram avaliadas as citocinas inflamatórias (IL-1?, IL-6, IL- 10 e CINC-1) pelo método de ELISA e o fator de transcrição nuclear fosforilado (NF-??) por Western blot. Os níveis da PAM, aos cinco minutos após o tratamento, ficaram mais elevados nos grupos RL e SH (p<0,05), com valor maior no SH em relação ao RL (p<0,05); aos 45 minutos, não se observou diferença nos níveis da PAM. A expressão das citocinas IL-1?, IL-6 e CINC-1 foi menor nos grupos SH, PTX e SHPT em relação ao OI e RL (p<0,05). Os grupos SH, PTX e SHPT apresentaram níveis inferiores de IL-1? e IL-6 comparadas ao RLPT (p<0,05) e os grupos SHPT e PTX foram iguais entre si. A expressão de IL-10 foi menor no grupo SHPT quando comparada ao OI (p<0,05). A expressão do NF-?B nos grupos SH, PTX e SHPT foi menor em relação ao OI (p<0,05), sendo que o SHPT ainda foi menor que o RL (p<0,05). Referente ao estresse oxidativo, no pulmão houve menor produção do MDA no grupo SHPT comparado aos demais (p<0,05) e no intestino, o MDA foi inferior nos grupos SH, PTX, RLPT e SHPT comparados aos OI e RL (p<0,05). Estes resultados permitem concluir que a solução salina hipertônica a 7,5% associada ou não à pentoxifilina, e a pentoxifilina isoladamente, atenuam o estresse oxidativo e inibem a ativação do NF-?B, implicando em menor atividade inflamatória com redução na produção de citocinas / Intestinal obstruction is one of the most common acute abdominal diseases, with high rates of complications and mortality, especially in the presence of sepsis due to intestinal ischemia. The early volume resuscitation in sepsis involves survival gain, however, some discussions concerning the fluid used or even combination therapy with drugs persist today. The present study proposes to assess the effects of hypertonic saline and pentoxifylline on inflammatory response and oxidative stress in an experimental model resembling the clinical problem. The study included 36 male Wistar rats weighting between 250 and 300 g. The animals underwent laparotomy with ligation of the terminal ileum 10 cm and 1.5 cm from the ileocecal valve and occlusion of the vascular pedicle responsible for the irrigation of this intestinal segment. After 24 hours, the animals were reoperated and distributed in groups (N=6), according to treatment: without volume resuscitation (OI); Ringer lactate - 32 mL/kg (RL), hypertonic saline 7.5% - 4 mL/kg (HS); pentoxifylline 25 mg/kg (PTX); Ringer lactate with pentoxifylline (RLPT) and hypertonic saline with pentoxifylline (SHPT). After the infusion of the drugs, the ischemic bowel was resected and performed the anastomosis for establishment of intestinal transit. The animals were observed for two hours, with measurements of mean arterial pressure (MAP) recorded in 4 times. After the observation period, the animals were euthanized with bowel and lung collection for analysis. Inflammatory cytokines (IL-1?, IL-6, IL-10 and CINC-1) were assessed by ELISA and phosphorylated nuclear transcription factor (NF-??) was determined by Western blot, both measured in lung tissue. The quantification of the malondialdehyde (MDA) in the lung and intestine was performed using the TBARS assay. Initial levels of MAP were higher in groups RL and HS than others (p<0.05), but at the end levels were similar in all groups. The expression of IL-1?, IL-6 and CINC-1 was lower in the SH, PTX and SHPT groups compared to OI and RL (p <0.05). The SH, SHPT and PTX groups showed lower levels of IL-1? and IL-6 compared to RLPT (p <0.05) and SHPT and PTX groups were equal. The synthesis of IL- 10 was lower in SHPT compared to OI (p <0.05). The expression of NF-?B in SH, PTX and SHPT groups was lower compared to OI (p <0.05), whereas the SHPT was still less than the RL (p <0.05). MDA in the lung was lower in SHPT compared to the other groups (p<0.05) and in the intestine was lower in SH, PTX, RLPT and SHPT groups compared to OI and RL (p<0.05). The results indicate that hypertonic saline 7.5% with or without pentoxifylline, and pentoxifylline alone attenuate oxidative stress and inhibit the activation of NF-?B, resulting in lower inflammatory activity with reduced production of cytokines

Introdução: O tratamento da lesão renal aguda decorrente do processo inflamatório sistêmico e sepse é um desafio à prática clínica. A reanimação volêmica promove o aumento da sobrevida e menos complicações sistêmicas. Entretanto, persiste a controvérsia sobre qual o melhor fluido para a reposição e outras medicações que possam auxiliar nessa terapêutica. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos do Ringer lactato, da solução salina hipertônica e da pentoxifilina sobre a lesão renal aguda decorrente da obstrução e isquemia intestinal, em um modelo experimental. Métodos: Foram utilizados ratos Wistar machos, com peso entre 250 e g. Os animais foram submetidos a laparotomia mediana para obstrução em alça fechada do íleo terminal associada a oclusão do pedículo vascular deste segmento. Após 24 horas, os animais foram reoperados e distribuídos em grupos (n = 8), conforme o tratamento: sem reanimação volêmica (Controle); Ringer lactato - 32 mL / kg (RL); solução salina hipertônica 7,5% - 4 mL / kg (SH); pentoxifilina 25 mg / kg (PTX); Ringer lactato e pentoxifilina (RLPTX); solução salina hipertônica e pentoxifilina (SHPTX). Ao término do tratamento, o segmento intestinal obstruído e isquêmico foi ressecado e o trânsito intestinal foi reconstruído por anastomose primária. Após três horas, os animais foram sacrificados. Amostras de tecido renal foram coletadas para análise histológica com hematoxilina-eosina, imuno-histoquímica com Bcl-2, Bax e TUNEL e dosagem de malondialdeído e nitrito. Resultados: Em relação aos achados histológicos, não houve diferença significante entre os grupos. A avaliação imuno-histoquímica demonstrou que o grupo SHPTX apresentou menos eventos de apoptose e produção de óxido nítrico do que os demais grupos (p < 0,01). Já os grupos com reposição volêmica (RL e SH) também apresentaram menos eventos de apoptose (p < 0,05) do que os grupos Controle e PTX. Conclusão: A pentoxifilina associada à solução salina hipertônica 7,5%, em modelo de obstrução e isquemia intestinal em ratos, atenua a lesão renal, especialmente aquela relacionada a apoptose das células renais / Background: Treatment of acute kidney injury due to systemic inflammatory response syndrome and sepsis is a challenge in clinical practice. Fluid resuscitation promotes increased survival and lower systemic complications, though some discussions related to best fluid and medications that should be used persist. This study aims to evaluate the effects of Ringer lactate, hypertonic saline solution and pentoxifylline on acute kidney injury due to intestinal obstruction and ischemia in an experimental model. Methods: 48 male Wistar rats weighing between 250 and 300 g were used. The animals underwent laparotomy for closed loop obstruction of the terminal ileum associated with occlusion of the vascular pedicle of this segment. After 24 hours, the animals were re-operated and divided in six groups (n = 8), according to treatment: no fluid resuscitation (Control); Ringer lactate - 32 mL / kg (RL); hypertonic saline solution ,5% - 4 mL / kg (SH); pentoxifylline 25 mg / kg (PTX); Ringer lactate and pentoxifylline (RLPTX); hypertonic saline solution and pentoxifylline (SHPTX). After treatment, the obstructed and ischemic intestinal segment was resected and intestinal transit was restablished by primary anastomosis. After three hours, the animals were euthanized. Kidney tissue samples were collected for histological analysis with hematoxylin-eosin, immunohistochemistry with Bcl-2, Bax and TUNEL and malondialdehyde and nitrite dosage. Results: Regarding histological findings, there was no significant difference between groups. In Immunohistochemical evaluation, the group SHPTX had less apoptosis events and nitric oxide production than the other groups (p < , The groups that received fluid resuscitation (RL and SH) also had fewer apoptotic events (p < than the group Control and the group PTX. Conclusion: Pentoxifylline associated with hypertonic saline 7, , in an experimental rat model of obstruction and intestinal ischemia, attenuates renal injury, especially as evaluated by apoptosis of renal cell

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: O cloridrato de irinotecano (CPT-11) à um inibidor da topoisomerase I, clinicamente efetivo no tratamento de vÃrios tipos de cÃncer. Apesar da mucosite intestinal (MI) acompanhada de severa diarrÃia ser o efeito colateral mais limitante do uso terapÃutico do CPT-11, os exatos mecanismos que levam a estes efeitos nÃo sÃo estabelecidos. Objetivo: avaliar o envolvimento de mediadores inflamatÃrios (citocinas, Ãxido nÃtrico â NO e prostaglandinas â PGs) na patogÃnese dos eventos que acompanham a MI induzida pelo CPT-11; e estudar o efeito de inibidores da sÃntese e liberaÃÃo de citocinas, como pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), e de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2), o celecoxibe (CLX), na lesÃo intestinal induzida pelo CPT-11. Material e MÃtodos: camundongos Swiss, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (50, 75 e 100 mg/kg, i.p.) ou veÃculo (0,5 mL, i.p.), a fim de se obter a melhor dose capaz de induzir injÃrias consistentes com o mÃnimo de letalidade. Os animais foram tratados com PTX (1,7, 5 e 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c), CLX (3, 10, 30 mg/kg, gavagem) ou veÃculo (0,5 mL, s.c. ou gavagem), um dia antes da primeira administraÃÃo do CPT-11 (75 mg/kg), e diariamente, atà o sacrifÃcio, no quinto ou sÃtimo dia. Os seguintes parÃmetros foram avaliados: diarrÃia, variaÃÃo de massa corpÃrea, leucograma, sobrevida, anÃlise histopatolÃgica, atividade de mieloperoxidase (MPO), dosagem de citocinas (TNF-&#945;, IL-1&#946; e KC) por ELISA e imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, IL-1&#946;, iNOS e COX-2 nas mucosas duodenais. Resultados: CPT-11 induziu diarrÃia significante, acompanhada de perda acentuada de massa corpÃrea, leucopenia e reduÃÃo da sobrevida. As alteraÃÃes histopatolÃgicas intestinais induzidas pelo CPT-11 caracterizaram-se pela presenÃa de infiltrado inflamatÃrio nas cÃlulas da lÃmina prÃpria, perda da arquitetura das criptas e achatamento dos vilos. Observou-se ainda, aumento intestinal na atividade de MPO e dos nÃveis de TNF-&#945;, IL-1&#946; e KC, alÃm do aumento significativo na marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, IL-1&#946;, iNOS e COX-2. O tratamento com PTX inibiu a diarrÃia tardia, reduziu as alteraÃÃes histopatolÃgicas, a atividade de MPO, e os nÃveis de TNF-&#945;, IL-1&#946; e KC, assim como a marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, IL-1&#946; e iNOS na mucosa duodenal, entretanto, nÃo preveniu significativamente a perda de massa corpÃrea, a leucopenia e tampouco a mortalidade dos animais. O tratamento com TLD reduziu as lesÃes histopatolÃgicas induzidas pelo CPT-11 na mucosa intestinal, os nÃveis intestinais de MPO e TNF-&#945;, bem como a marcaÃÃo imunohistoquÃmica de TNF-&#945;, mas nÃo foi capaz de prevenir a diarrÃia, a perda de massa corpÃrea, a leucopenia e a sobrevida. O tratamento com CLX nÃo foi capaz de reduzir os parÃmetros inflamatÃrios e sistÃmicos observados nos animais tratados com CPT-11. ConclusÃo: Estes resultados sugerem o envolvimento de TNF-&#945;, IL-1&#946;, KC, NO e PGs na patogÃnese da MI induzida pelo CPT-11. PTX e TLD preveniram significativamente as alteraÃÃes histolÃgicas e inflamatÃrias induzidas pelo CPT-11, entretanto, somente PTX foi capaz de inibir o curso da diarrÃia / Introduction: Irinotecan (CPT-11) is an inhibitor of DNA topoisomerase I and clinically effective against several cancers. A major toxic effect of CPT-11 is delayed diarrhea; however, the exact mechanism by which the drug induces diarrhea has not been established. Purpose: The aim of the present study was to elucidate the involvement of cytokines (TNF-&#945;, IL-1&#946; and KC), nitric oxide (NO) and prostaglandins (PGs) in the pathogenesis of CPT-11-induced mucositis and the effects of the cytokine production inhibitors, pentoxifylline (PTX) and thalidomide (TLD), as well as the effects of the selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitor, celecoxib (CLX), in the CPT-11 induced intestinal mucositis, in mice. Materials and methods: the animals were treated with CPT-11 (50, 75 or 100 mg/kg, i.p.) or vehicle (0,5 ml, i.p.) daily for four days, in order to investigate the best dose able to induce intestinal mucositis without important mortality. In another set of experiments, the animals received PTX (1.7, 5, 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c.), CLX (3, 10, 30 mg/kg, oral gavage) or vehicle (0,5 ml, s.c. or oral gavage) one day before the 1st administration of CPT-11 (75 mg/kg; i.p.) and daily until the sacrifice, on the 5th or 7th day. The systemic parameters evaluated were: diarrhea, body mass variation, survival curve and leucogram. In addition, it was also performed histological analysis, myeloperoxidase (MPO) activity assay, duodenum levels of TNF-&#945;, IL-1&#946; and KC by ELISA and immunohistochemistry for TNF-&#945;, IL-1&#946;, iNOS and COX-2 in the duodenal segments. Results: CPT-11 induced an important diarrhea, weight loss, leucopenia and mortality increase. It was also observed histopathological changes, such as shortened villi, loss of the crypt architecture and inflammatory cells infiltration, observed in the lamina propria, as well as, an increase in MPO activity, TNF-&#945;, IL-1&#946; and KC tissue levels and a marked immuno-staining for TNF-&#945;, IL-1&#946;, iNOS and COX-2. The treatment with PTX inhibited the delayed diarrhea and reduced the following parameters: histopathological alterations, MPO activity, tissue levels of TNF-&#945;, IL-1&#946; and KC, and the immuno-staining for TNF-&#945;, IL-1&#946; and iNOS, however, did not prevent leucopenia, weight loss and mortality. TLD significantly reduced all the inflammatory parameters evaluated, but was not able to prevent diarrhea, leucopenia, weight loss and mortality. On the other hand, CLX did not inhibit the inflammatory nor the systemic alterations induced by CPT-11. Conclusion: These results suggest an important role of TNF-&#945;, IL-1&#946;, KC, NO and PGs in the pathogenesis of intestinal mucositis induced by CPT-11. PTX and TLD showed a protector effect in intestinal structures, however, only PTX reduced the severity of CPT-11-induced diarrhea