La fibrose kystique (FK) est une maladie qui affecte principalement les systèmes respiratoires, digestifs et reproducteurs et rend les personnes atteintes plus susceptibles aux surinfections bronchiques et aux exacerbations pulmonaires. Le dosage initial et les ajustements de dose des antibiotiques sont difficiles en raison des altérations pharmacocinétique (PK), la grande variabilité PK et l'émergence de résistance aux antibiotiques dans cette population. En guise d’introduction, le premier chapitre de ce mémoire présente la pathologie de la fibrose kystique, des principes de base en pharmacologie et en modélisation compartimentale. Le deuxième chapitre présente une revue systématique de la littérature sur les modèles PK de population des antibiotiques développés dans la population FK adulte. Cette étude a mis en évidence les facteurs démographiques et cliniques ayant le plus d'impact sur la PK des antibiotiques en FK. Par exemple, le poids corporel maigre était la covariable la plus fréquemment utilisée pour estimer les paramètres PK des β-lactamines. Le troisième chapitre montre comment les modèles PK de population peuvent être utilisés pour proposer des stratégies de dosage alternatives aux cliniciens. Les résultats ont montré que la normalisation des doses de tobramycine par la taille (à une dose de 3,4 mg/cm) permet d'obtenir des concentrations maximales et minimales de tobramycine adéquates pour un patient médian. Le quatrième chapitre présente une évaluation méthodologique de l’impact du temps de prélèvement à 8h post-dose sur la performance prédictive de modèles PK de population pour la tobramycine. Il a été démontré que les paramètres PK du deuxième compartiment sont biaisés lorsqu’estimés en utilisant des concentrations simulées issues de temps de prélèvement divergents du modèle analysé. Le cinquième chapitre illustre le développement et l’évaluation d'un nomogramme de doses initiales pour la tobramycine basé sur la taille. Les doses dérivées du nomogramme entraînent une réduction significative de la variabilité des concentrations maximales prédites par rapport à ce qui est observé en clinique, ce qui pourrait potentiellement améliorer les issues cliniques en FK. Ce mémoire a donc démontré l'importance et la pertinence de la modélisation et des simulations dans un contexte clinique afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints de FK. / Cystic fibrosis (CF) is a progressive, hereditary disease that primarily affects the respiratory, digestive, and reproductive systems and makes patients more likely to develop bronchial bacterial infections, and subsequently experience acute pulmonary exacerbations. Effective antibiotic use is in part responsible for the decreased respiratory burden observed over the past decades. However, initial dosing and dose adjustments of antibiotics, particularly of tobramycin, is challenging due to altered pharmacokinetics (PK), high PK variability, and emergence of antibiotic resistance. The first chapter of this dissertation presents the pathology of cystic fibrosis, basic principles in pharmacology and compartmental modeling. The second chapter presents a systematic literature review of population PK models of antibiotics developed for adult patients with CF. This study highlighted the demographic and clinical factors most impacting the PK of prescribed antibiotics in this population. For example, lean body weight was the most frequently used covariate for estimating PK parameters of β-lactams. The third chapter of this memoire shows how previously developed population PK models can be leveraged to propose alternative dosing strategies to clinicians. It was found that dose normalization of tobramycin using height rather than body weight at a 3.4 mg/cm dose resulted in tobramycin maximum and residual concentrations within the target range found in published guidelines for a median patient. The fourth chapter presents a methodological evaluation of the impact of 8h post-dose sampling times on the predictive performance of tobramycin population PK models. It was shown that the PK parameters of the second compartment are biased when estimated using simulated concentrations from divergent sampling times of the analyzed model. The fifth chapter shows the development and evaluation of an initial tobramycin dosing nomogram based on height rather than body weight to further individualize antibiotic therapy for CF patients. It was found that doses derived from the proposed nomogram resulted in significantly reduced variability in predicted peak concentrations values in comparison to what is observed in clinical practice, which could potentially improve clinical outcomes for CF patients. This memoire has therefore demonstrated the importance of modeling and simulations in a clinical setting to improve the management of CF in adult patients.

Ce travail de thèse porte sur l’application de la pharmacocinétique de population dans le but d’optimiser l’utilisation de certains médicaments chez les enfants immunosupprimés et subissant une greffe. Parmi les différents médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, l’utilisation du busulfan, du tacrolimus et du voriconazole reste problématique, notamment à cause d’une très grande variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique rendant nécessaire l’individualisation des doses par le suivi thérapeutique pharmacologique. De plus, ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants et les doses sont adaptées à partir des adultes. Cette dernière pratique ne prend pas en compte les particularités pharmacologiques qui caractérisent l’enfant tout au long de son développement et rend illusoire l’extrapolation aux enfants des données acquises chez les adultes. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont étudié successivement la pharmacocinétique du busulfan, du voriconazole et du tacrolimus par une approche de population en une étape (modèles non-linéaires à effets mixtes). Ces modèles ont permis d’identifier les principales sources de variabilités interindividuelles sur les paramètres pharmacocinétiques. Les covariables identifiées sont la surface corporelle et le poids. Ces résultats confirment l’importance de tenir en compte l’effet de la croissance en pédiatrie. Ces paramètres ont été inclus de façon allométrique dans les modèles. Cette approche permet de séparer l’effet de la mesure anthropométrique d’autres covariables et permet la comparaison des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie avec ceux des adultes. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Ces modèles développés ont été évalués pour confirmer leur stabilité, leur performance de simulation et leur capacité à répondre aux objectifs initiaux de la modélisation. Dans le cas du busulfan, le modèle validé a été utilisé pour proposer par simulation une posologie qui améliorerait l’atteinte de l’exposition cible, diminuerait l’échec thérapeutique et les risques de toxicité. Le modèle développé pour le voriconazole, a permis de confirmer la grande variabilité interindividuelle dans sa pharmacocinétique chez les enfants immunosupprimés. Le nombre limité de patients n’a pas permis d’identifier des covariables expliquant cette variabilité. Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population du tacrolimus, un estimateur Bayesien a été mis au point, qui est le premier dans cette population de transplantés hépatiques pédiatriques. Cet estimateur permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques et l’exposition individuelle au tacrolimus sur la base d’un nombre limité de prélèvements. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’appliquer la pharmacocinétique de population en pédiatrie pour explorer les caractéristiques propres à cette population, de décrire la variabilité pharmacocinétique des médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, en vue de l’individualisation du traitement. Les outils pharmacocinétiques développés s’inscrivent dans une démarche visant à diminuer le taux d'échec thérapeutique et l’incidence des effets indésirables ou toxiques chez les enfants immunosupprimés suite à une transplantation. / This thesis deals with the application of population pharmacokinetics in order to optimize the use of certain medications in immunocompromised children undergoing transplantation. Among the various drugs used in immunocompromised children, the use of busulfan, tacrolimus and voriconazole remains problematic, particularly because of high interindividual variability in their pharmacokinetics necessitating individualized doses based on therapeutic drug monitoring. In addition, these drugs have not been studied in children and the doses are adapted from adults. This practice does not take into account the pharmacological characteristics of pediatrics throughout their development and makes illusory the extrapolation of data acquired in adults to children. The work done in this thesis studied sequentially the pharmacokinetics of busulfan, voriconazole and tacrolimus by a population approach (non-linear mixed effects models). The developed models have identified the main sources of interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of these drugs. The identified covariates are body surface area and weight. These results confirm the importance of taking into account the effect of growth in children. These parameters were allometrically included in the models. This approach allows separating the effect of size from other covariates and enables the comparison of pediatric pharmacokinetic parameters with those of adults. The inclusion of these explanatory covariates should improve the management a priori of patients. The developed models were evaluated to confirm their stability, performance, and their ability to answer the original objectives of modeling. In the case of busulfan, the validated model was used to simulate dosing regimens that improve reaching the target exposure, reduce treatment failure and toxicity episodes. The developed population pharmacokinetic model for voriconazole confirmed the large variability in its pharmacokinetics in immunocompromised children. The limited data did not allow identification of covariates explaining this variability. Based on the population pharmacokinetic model of tacrolimus, a Bayesian estimator was developed, which is the first in this population of pediatric liver transplant recipients. This estimator can predict pharmacokinetic parameters and individual exposure to tacrolimus based on a limited number of samples. In conclusion, this thesis allowed applying the population pharmacokinetics approach in pediatrics to explore the characteristics of this population and describe the pharmacokinetic variability of drugs used in immunocompromised children, for the individualization of treatment. Pharmacokinetic tools developed are part of efforts to decrease the rate of treatment failure and the incidence of adverse and toxic events in immunocompromised and transplanted pediatrics.

L’utilisation d’un traitement antirétroviral, chez la femme enceinte ou chez l’enfant infecté par le VIH, doit être optimale en termes d’efficacité et de tolérance. De nombreuses modifications physiologiques ont lieu tout au long de la grossesse ainsi que pendant les premières années de vie d’un enfant. Ces changements peuvent intervenir à tous les niveaux du devenir du médicament dans l’organisme. Une mauvaise connaissance des variations pharmacocinétiques associées à ces changements physiologiques peut amener à une toxicité ou à une inefficacité de ces traitements. Il est donc primordial de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules antirétrovirales recommandées chez la femme enceinte et l’enfant infectés par le VIH. Les pharmacocinétiques de deux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, la zidovudine et l’abacavir et celle d'un inhibiteur de protéase, le lopinavir, ont été étudiées chez la femme enceinte et/ou chez l'enfant par une approche de population. L’évaluation et l’optimisation des recommandations posologiques de ces trois molécules ont été réalisées en tenant compte de relations concentration-effet et/ou concentration-toxicité précédemment établies. L'étude décrivant la pharmacocinétique de l’abacavir a montré qu’une adaptation posologique n’était pas nécessaire pendant la grossesse. En revanche, les études sur la pharmacocinétique de la zidovudine ont montré que les doses recommandées, chez la femme enceinte et chez l’enfant, devraient être diminuées afin de limiter les risques de toxicité. Pour finir, l’étude sur la pharmacocinétique du lopinavir a suggéré qu’il n’était pas nécessaire d’augmenter les posologies pendant la grossesse, contrairement à ce qui est recommandé dans la littérature. / The use of an antiretroviral therapy in pregnant women or in HIV-infected child should be optimal in terms of efficacy and safety. Important physiological changes occur during pregnancy and the first years of life. These changes can affect drug pharmacokinetics. Poor knowledge of pharmacokinetic variations associated with these physiological changes can lead to toxicity or failure of these treatments. Therefore, it is important to know the antiretroviral pharmacokinetics of recommended drugs in pregnant women and in HIV-infected children. The pharmacokinetics of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors, zidovudine and abacavir and one protease inhibitor, lopinavir, have been studied in pregnant women and/or in children with a population approach. The evaluation and optimization of dosage recommendations of these three molecules have been achieved using concentration-efficacy and/or concentration-toxicity relationships previously established. The study describing the abacavir pharmacokinetics showed that a dose adjustment was not necessary during pregnancy. However, studies on zidovudine pharmacokinetics presented that the doses recommended in pregnant women and in children should be reduced in order to limit the toxicity risks. Finally, the study on lopinavir pharmacokinetics suggested not to increase the lopinavir dosage during pregnancy contrary to the recommendations of previous studies.

L’emtricitabine est une molécule centrale dans la stratégie de lutte contre l’infection à VIH. En effet, elle est recommandée en première intention pour le traitement de l’infection chez l’adulte, ainsi que pour la prévention de la transmission de l’infection. Bien que l’emtricitabine soit une molécule clé, elle reste jusqu’à présent peu étudiée. Il est donc primordial d’analyser et de caractériser la pharmacocinétique de l’emtricitabine dans les différentes populations susceptibles d’être exposées à cette molécule. Une approche de population a été utilisée pour réaliser les analyses pharmacocinétiques, nous permettant de décrire la pharmacocinétique avec peu de prélèvements par individu (contraintes éthiques, difficulté de recueil des prélèvements…) et nous permettant d’expliquer la variabilité observée. L’étude rapportant la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’adulte a mis en évidence une modification du profil cinétique selon l’état de la fonction rénale. Le modèle développé nous a permis d’évaluer les recommandations posologiques actuelles. Afin d’optimiser l’efficacité, la simulation de schémas thérapeutiques alternatifs chez les patients avec une insuffisance rénale modérée a été réalisée. Dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant, l’étude décrivant la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les femmes enceintes a mis en évidence une modification de la pharmacocinétique au cours de la période gestationnelle. Toutefois, il ne semblait pas nécessaire d’adapter la posologie au cours de la grossesse. La dernière étude a permis d’étudier la pharmacocinétique de l’emtricitabine dans le tractus génital masculin. L’étude de la pénétration dans le compartiment génital est d’un intérêt capital pour le traitement mais aussi pour la prévention de la transmission de l’infection à VIH dans le cadre de la prophylaxie pré-exposition. Notre étude a rapporté une distribution importante de l’emtricitabine dans le tractus génital, avec des concentrations séminales supérieures aux concentrations plasmatiques. / Emtricitabine is a key antiretroviral drug in the strategy to fight against HIV infection. Indeed, emtricitabine is recommended in first-line treatment for HIV infection in adults, as well as for the prevention of HIV transmission. Although emtricitabine is a key molecule, it remains poorly studied until now. It is therefore essential to analyze and characterize the pharmacokinetics of emtricitabine in the different populations that may be exposed to this drug. A population approach was used to perform pharmacokinetic analyses, allowing us to describe the pharmacokinetics with few samples per individual (ethical constraints, difficulty of samples collection...) and allowing us to explain the observed variability. The study reporting emtricitabine pharmacokinetics in adults highlighted a change in emtricitabine kinetic profile depending on the state of renal function. The developed model allowed us to evaluate the current dosing recommendations. To optimize efficiency, simulations of alternative regimens in patients with moderate renal impairment were performed. As part of the prevention of mother to child transmission, the study describing emtricitabine pharmacokinetics in pregnant women showed a change in pharmacokinetics during the gestational period. However, it did not seem necessary to adjust the dosage during pregnancy. The latest work focused on emtricitabine pharmacokinetics in the male genital tract. Studying the penetration in the genital tract is of major interest for treatment but also for prevention of HIV transmission in the context of pre-exposure prophylaxis. Our study reported a significant distribution of emtricitabine in the genital compartment, with concentrations in seminal plasma higher than concentrations in blood plasma.

Ce travail de thèse porte sur l’application de la pharmacocinétique de population dans le but d’optimiser l’utilisation de certains médicaments chez les enfants immunosupprimés et subissant une greffe. Parmi les différents médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, l’utilisation du busulfan, du tacrolimus et du voriconazole reste problématique, notamment à cause d’une très grande variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique rendant nécessaire l’individualisation des doses par le suivi thérapeutique pharmacologique. De plus, ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants et les doses sont adaptées à partir des adultes. Cette dernière pratique ne prend pas en compte les particularités pharmacologiques qui caractérisent l’enfant tout au long de son développement et rend illusoire l’extrapolation aux enfants des données acquises chez les adultes. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont étudié successivement la pharmacocinétique du busulfan, du voriconazole et du tacrolimus par une approche de population en une étape (modèles non-linéaires à effets mixtes). Ces modèles ont permis d’identifier les principales sources de variabilités interindividuelles sur les paramètres pharmacocinétiques. Les covariables identifiées sont la surface corporelle et le poids. Ces résultats confirment l’importance de tenir en compte l’effet de la croissance en pédiatrie. Ces paramètres ont été inclus de façon allométrique dans les modèles. Cette approche permet de séparer l’effet de la mesure anthropométrique d’autres covariables et permet la comparaison des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie avec ceux des adultes. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Ces modèles développés ont été évalués pour confirmer leur stabilité, leur performance de simulation et leur capacité à répondre aux objectifs initiaux de la modélisation. Dans le cas du busulfan, le modèle validé a été utilisé pour proposer par simulation une posologie qui améliorerait l’atteinte de l’exposition cible, diminuerait l’échec thérapeutique et les risques de toxicité. Le modèle développé pour le voriconazole, a permis de confirmer la grande variabilité interindividuelle dans sa pharmacocinétique chez les enfants immunosupprimés. Le nombre limité de patients n’a pas permis d’identifier des covariables expliquant cette variabilité. Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population du tacrolimus, un estimateur Bayesien a été mis au point, qui est le premier dans cette population de transplantés hépatiques pédiatriques. Cet estimateur permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques et l’exposition individuelle au tacrolimus sur la base d’un nombre limité de prélèvements. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’appliquer la pharmacocinétique de population en pédiatrie pour explorer les caractéristiques propres à cette population, de décrire la variabilité pharmacocinétique des médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, en vue de l’individualisation du traitement. Les outils pharmacocinétiques développés s’inscrivent dans une démarche visant à diminuer le taux d'échec thérapeutique et l’incidence des effets indésirables ou toxiques chez les enfants immunosupprimés suite à une transplantation. / This thesis deals with the application of population pharmacokinetics in order to optimize the use of certain medications in immunocompromised children undergoing transplantation. Among the various drugs used in immunocompromised children, the use of busulfan, tacrolimus and voriconazole remains problematic, particularly because of high interindividual variability in their pharmacokinetics necessitating individualized doses based on therapeutic drug monitoring. In addition, these drugs have not been studied in children and the doses are adapted from adults. This practice does not take into account the pharmacological characteristics of pediatrics throughout their development and makes illusory the extrapolation of data acquired in adults to children. The work done in this thesis studied sequentially the pharmacokinetics of busulfan, voriconazole and tacrolimus by a population approach (non-linear mixed effects models). The developed models have identified the main sources of interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of these drugs. The identified covariates are body surface area and weight. These results confirm the importance of taking into account the effect of growth in children. These parameters were allometrically included in the models. This approach allows separating the effect of size from other covariates and enables the comparison of pediatric pharmacokinetic parameters with those of adults. The inclusion of these explanatory covariates should improve the management a priori of patients. The developed models were evaluated to confirm their stability, performance, and their ability to answer the original objectives of modeling. In the case of busulfan, the validated model was used to simulate dosing regimens that improve reaching the target exposure, reduce treatment failure and toxicity episodes. The developed population pharmacokinetic model for voriconazole confirmed the large variability in its pharmacokinetics in immunocompromised children. The limited data did not allow identification of covariates explaining this variability. Based on the population pharmacokinetic model of tacrolimus, a Bayesian estimator was developed, which is the first in this population of pediatric liver transplant recipients. This estimator can predict pharmacokinetic parameters and individual exposure to tacrolimus based on a limited number of samples. In conclusion, this thesis allowed applying the population pharmacokinetics approach in pediatrics to explore the characteristics of this population and describe the pharmacokinetic variability of drugs used in immunocompromised children, for the individualization of treatment. Pharmacokinetic tools developed are part of efforts to decrease the rate of treatment failure and the incidence of adverse and toxic events in immunocompromised and transplanted pediatrics.

De grandes variations physiologiques s’opèrent tout au long du développement de l’enfant et touchent toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme. Ces changements physiologiques vont être à l’origine de l’importante variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant. Il est donc essentiel de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules administrées ainsi que la variation des paramètres associés. Dans ce but, la pharmacocinétique de population semble être la méthode de choix. L’approche de population contrairement aux études pharmacocinétiques classiques peut se réaliser à partir de très peu de prélèvements sanguins par patient obtenus à des délais variables, ce qui représente un grand intérêt du point de vue éthique. La pharmacologie des antirétroviraux reste très peu connue chez l’enfant et très peu d’information est disponible sur l’efficacité des doses pédiatriques actuellement recommandées. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population de la lamivudine chez l’enfant et montré que les enfants les pluslégers donc les plus jeunes étaient potentiellement sous-exposés avec la dose recommandée et nous avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu, pour la première fois, proposer des doses chez le nouveau-né car jusqu’alors les doses n’étaient basées que sur des hypothèses de maturation physiologique par rapport à l’adulte. Des doses pédiatriques pour le ténofovir ont pu être déterminées pour la première fois à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. La dernière étape de ma thèse a été consacrée à l’utilisation de l’approche de population dans un cadre pharmacocinétique et pharmacodynamique : un modèle reliant les concentrations de la lamivudine, de la didanosine et de l’efavirenz à l’efficacité virologique de cette trithérapie chez l’enfant nous a permis d’élaborer un score prédictif de l’échec de la thérapie très puissant et prometteur quant à son utilité dans la prise en charge thérapeutique des enfants infectés par le VIH. / Large physiological variations are observed throughout the development of children, these variations are involved in all steps of the fate of the drug. These physiological changes induce a high interindividual variability of pharmacokinetic parameters in children. Thus, it is important to study the pharmacokinetics of various compounds administered in children as well as the variation of associated parameters. For this purpose, population pharmacokinetics seems to be well adapted. The population approach unlike conventional pharmacokinetic studies can be performed with very few blood samples per patient obtained at different times, which presents a great interest in terms of ethics in children. The pharmacology of many antiretroviral drugs remains unknown in children and very few information is available on the effectiveness of currently recommended pediatric doses. A population pharmacokinetic model of lamivudine in children has been performed and we found that the youngest children were potentially underexposed with the recommended dose and an appropriate dosage has been proposed. For the first time, doses for newborns have been proposed as well; indeed the current lamivudine doses are based on physiological maturity assumptions derived from adults. Pediatric doses for tenofovir were proposed also for the first time thanks’ to population modeling. In the last part of this thesis we use the population approach to perform a pharmacokinetic and pharmacodynamic model linking the concentrations of lamivudine, didanosine and efavirenz to virologic efficacy in children. A composite score has been derived from the model and provided a high predictive performance to treatment failure. This score seems to be very useful in the therapeutic management of HIV-1 infected children.

L’évaluation de la bioéquivalence (BE) de formulations génériques (Test) et de marques commerciales (Référence) du dabigatran représente un défi de taille pour les sociétés pharmaceutiques en raison de la grande variabilité intra-individuelle et de la puissante relation concentration-effet du médicament. Soutenu par l'approche de modélisation pharmacocinétique de population (pop-PK), ce projet examine le potentiel d'évaluer la BE, avec des résultats comparables au paradigme actuel de BE, en utilisant un nombre réduit d'échantillons requis. Une étude de BE portant sur deux formulations de dabigatran (Test et Référence), comprenant 16 sujets et incluant 640 concentrations plasmatiques a été utilisée rétrospectivement pour l'analyse pop-PK. Un modèle pop-PK a été développé pour chaque formulation en suivant les techniques de modélisation standards. Des scénarios d'échantillonnage comportant un ensemble décroissant de prélèvements ont été sélectionnés selon une stratégie progressive et prudente basée sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) connues du dabigatran ainsi que de connaissances cliniques acquises. Les modèles pop-PK Test et Référence ont été ajustés à chacun des scénarios d'échantillonnage réduits et leurs profils PK ont été simulés. Ensuite, des tests de BE ont été effectués pour identifier le scénario préservant les conclusions BE obtenues à partir du jeu de données d'origine tout en incluant le nombre minimal de prélèvements. Un modèle à deux compartiments avec élimination de premier ordre et absorption retardée décrivait le mieux les données de concentration plasmatique du dabigatran. Le sexe a été identifié en tant que covariable significative pour la biodisponibilité. Pour les scénarios d'échantillonnage réduit, tous les profils de PK simulés étaient similaires et robustes en termes de valeurs de paramètres PK et de courbes de concentrations, à l'exception des valeurs de Cmax. Les résultats ont également prouvé que le verdict de BE pouvait être maintenu jusqu'à un scénario d'échantillonnage réduit de cinq prélèvements en utilisant les normes et critères de BE réglementaires en vigueur. L’approche de modélisation pop-PK pourrait réduire le nombre d’échantillons utilisés pour l’évaluation de la BE du dabigatran, diminuant donc les coûts des futurs essais de BE cliniques en plus de représenter un bénéfice pour les participants de l’étude. / The bioequivalence (BE) assessment of generic (Test) and brand name (Reference) formulations of dabigatran, a drug with a steep exposure-response relationship exhibiting very high pharmacokinetic (PK) variability, represents an expensive challenge for pharmaceutical companies. Supported by the modeling approach of population pharmacokinetics (pop-PK), the present study investigates the potential of assessing with results comparable to the current BE paradigm BE using a reduced required number of samples. A BE study of two formulations of dabigatran (Test and Reference), comprising 16 subjects and including 640 plasma concentrations, was used retrospectively for the pop-PK analysis. Using standard modeling techniques, a pop-PK model was accordingly developed for each formulation. Sampling scenarios with reduced sampling time points were selected in a progressive and cautious strategy based on dabigatran’s known PK properties and clinical knowledge. The developed pop-PK model of the Reference and Test formulations were refitted on each reduced sampling dataset. All these models were simulated to generate virtual PK profiles for BE purpose. Then, following the standard BE test procedure, the task concluded by identifying the scenario preserving BE conclusions obtained from the original dataset, while including the minimum number of samples. A two-compartment model with first order elimination and a lagged absorption best described the plasma concentration data for dabigatran, and sex was identified as a significant covariate for bioavailability. For the reduced sampling scenarios, all simulated PK profiles were similar to the PK profile generated from the complete sampling in terms of PK parameters values and robustness, except for the Cmax values. The results also proved that the BE verdict could be maintained with a reduced sampling scenario of only five blood samples using the current regulatory BE standards and criteria. The pop-PK modeling approach can be an efficient tool that requires only a reduced number of samplings for the BE assessment of dabigatran, thus can potentially lower the costs in future BE trials and benefit the participants of the study.

Contexte: L’insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome clinique complexe regroupant un large spectre de mécanismes pathologiques qui peuvent altérer le fonctionnement de multiples organes, affectant ainsi la pharmacocinétique (PK) des médicaments. La modélisation pharmacocinétique de population (Pop-PK) consiste à appliquer des modèles non linéaires à effets mixtes dans le but de décrire l’exposition au traitement et quantifier la variabilité au niveau des paramètres PK. Objectif: Ce travail vise à évaluer par approche populationnelle la PK du candesartan en IC et à déterminer les covariables décrivant d’une façon statistiquement et cliniquement significative la variabilité au niveau de la clairance. Méthodes: Les données d’une étude pharmacogénomique ouverte, multicentrique et prospective ont été récupérées pour amorcer notre analyse. Le processus de modélisation et les simulations nécessaires sont réalisés à l’aide du logiciel NONMEM (Nonlinear Mixed Effects Modeling). Les covariables préliminaires ont été sélectionnées par des tests statistiques tels que la régression linéaire et l’ANOVA. Enfin, l’élaboration du modèle final est effectuée en utilisant le processus de sélection séquentielle « forward/backward ». Résultats: Un total de 281 patients caucasiens ont été inclus pour développer le modèle Pop-PK. Les données du candesartan ont été caractérisées par un modèle à un compartiment avec absorption de premier ordre et temps de latence. Le poids, l'âge, la fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type b (NT_proBNP), le débit de filtration glomérulaire (DFG), le diabète, l'utilisation du furosémide et le sexe étaient les covariables sélectionnées préliminairement pour la clairance apparente (CL/F). Le modèle final développé pour la clairance apparente est représenté par l'équation suivante : CL/F (L/h) = 8.63*(Poids/82.45)0.963 * (DFG/74)0.56 * (0.682) Diabète * EXP0.138 Les simulations ont révélé qu'une diminution importante de la clairance orale (diminution de plus que 25 %) est obtenue en combinant les facteurs significatifs retenus dans le modèle final (patients ayant un faible poids corporel avec une insuffisance rénale modérée à sévère et patients diabétiques avec une insuffisance rénale faible à modérée). Nous avons constaté que les patients ayant ces combinaisons dans notre base de données présentaient des concentrations comparables à celles des autres patients malgré qu’ils aient toléré de plus faibles doses pendant la titration. Conclusion: La modélisation PK de population a servi comme une approche efficace pour caractériser la PK du candesartan en IC et pour identifier une sous-population à risque d’une exposition élevée. Le poids, le DFG et le diabète sont des prédicteurs indépendants de la clairance du candesartan en IC. Considérant ces facteurs, une approche plus individualisée de l'administration du candesartan est nécessaire chez les patients atteints d’IC. / Context: Heart failure (HF) is a clinical condition that causes pathological changes all over the body affecting hence the pharmacokinetic of drugs. Population pharmacokinetic modeling (Pop-PK) consists in applying non-linear mixed-effects models to characterize treatment exposure and quantify PK parameters variability. Objective: The aim of this study was to investigate the pharmacokinetic (PK) of candesartan in HF patients while examining statistically and clinically significant covariates on estimated clearance using population pharmacokinetics (Pop-PK) modeling approach. Methods: Data from a prospective, multicenter, open label, pharmacogenomic study were available for this analysis. Modeling and simulations were conducted using Nonlinear Mixed-Effect Modeling software NONMEM. Preliminary selection of covariates was accomplished with statistical tests (linear regression and ANOVA). Final model development was performed using forward/backward selection approach on the preliminarily selected covariates. Results: A total of 281 Caucasian patients were included to develop the Pop-PK model. Candesartan data were characterized by a 1 compartment model with first order absorption and lag time. Weight, age, N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT_proBNP), estimated glomerular filtration rate (eGFR), diabetes, use of furosemide and sex were the preliminarily selected covariates for apparent clearance (CL/F). The final model developed for apparent clearance is represented by the following equation: CL/F (L/h) = 8.63*(Weight/82.45)0.963 * (eGFR/74)0.56 * (0.682) Diabetes * EXP0.138 Simulations revealed that an important decrease in oral clearance (decrease of more than 25%) is obtained with the combination of the significant factors retained in the final model (patients having low weight with moderately to severely impaired renal function and diabetic with mildly to moderately impaired renal function). Patients having these combinations in our database were found to achieve comparable concentrations to the rest of patients despite tolerating only lower doses. Conclusion: Population pharmacokinetic modeling provided an effective approach to characterize the PK of candesartan in HF and to identify a subpopulation at potential risk of high exposure. Weight, eGFR and diabetes are independent predictors of candesartan clearance in patients with HF. Considering these factors, a more individualized approach of candesartan dosing is needed in HF patients.

Objectifs : Définir les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole intraveineux en soins intensifs pédiatriques et déterminer l’influence qu’exercent sur ceux-ci les facteurs démographiques, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du cytochrome (CYP) 2C19. Méthode : Cent cinquante-six concentrations plasmatiques de pantoprazole provenant d’une population de 20 patients (âgés de 10 jours à 16.4 ans) à risque ou atteints d’une hémorragie gastroduodénale de stress, ayant reçu des doses quotidiennes de pantoprazole de 19.9 à 140.6 mg/1.73m2, ont été analysées selon les méthodes non compartimentale et de modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : Une clairance médiane (CL) de 0.14 L/h/kg, un volume apparent de distribution de 0.20 L/kg et une demi-vie d’élimination de 1.7 h ont été déterminés via l’approche non compartimentale. Le modèle populationnel à deux compartiments avec une infusion d’ordre zéro et une élimination d’ordre un représentait fidèlement la cinétique du pantoprazole. Le poids, le SRIS, la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du CYP2C19 constituaient les covariables significatives rendant compte de 75 % de la variabilité interindividuelle observée pour la CL. Seul le poids influençait significativement le volume central de distribution (Vc). Selon les estimations du modèle final, un enfant de cinq ans pesant 20 kg avait une CL de 5.28 L/h et un Vc de 2.22 L. La CL du pantoprazole augmentait selon l’âge et le poids tandis qu’elle diminuait respectivement de 62.3%, 65.8% et 50.5% en présence d’un SRIS, d’un inhibiteur du CYP2C19 ou d’une dysfonction hépatique. Conclusion : Ces résultats permettront de guider les cliniciens dans le choix d’une dose de charge et dans l’ajustement des posologies du pantoprazole en soins intensifs pédiatriques dépendamment de facteurs fréquemment rencontrés dans cette population. / Aims : To characterize the pharmacokinetics of intravenous pantoprazole in a paediatric intensive care population and to determine the influence of demographic factors, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic dysfunction and concomitantly used cytochrome (CYP) 2C19 inhibitors on the drug’s pharmacokinetics. Methods : A total of 156 pantoprazole concentrations from 20 patients (aged from 10 days to 16.4 years) at risk for or with upper gastrointestinal bleeding, who received pantoprazole doses ranging from 19.9 to 140.6 mg/1.73m2/day, were analyzed using non compartmental and non linear mixed effects modelling (NONMEM) approaches. Results : The non compartmental results showed that median clearance (CL), apparent volume of distribution and elimination half-life were 0.14 L/h/kg, 0.20 L/kg and 1.7 h, respectively. The best structural model for pantoprazole was a two-compartment model with zero order infusion and first order elimination. Body weight, SIRS, age, hepatic dysfunction and presence of CYP2C19 inhibitors were the significant covariates affecting CL, accounting for 75% of interindividual variability. Only body weight significantly influenced central volume of distribution (Vc). In the final population model, the estimated CL and Vc were 5.28 L/h and 2.22 L, respectively, for a typical five year old child weighing 20 kg. Pantoprazole CL increased with weight and age whereas the presence of SIRS, CYP2C19 inhibitors and hepatic dysfunction, when present separately, significantly decreased pantoprazole CL by 62.3%, 65.8% and 50.5%, respectively. Conclusion : These results provide important information to physicians regarding selection of a starting dose and dosing regimen of pantoprazole for paediatric intensive care patients based on various factors frequently encountered in this population.

Les immunosuppresseurs sont des médicaments ayant démontré leur efficacité dans la prévention du rejet de transplantation d’organe solide. Néanmoins, ces médicaments présentent une importante variabilité de la réponse pharmacologique notamment liée à une variation de leur pharmacocinétique. Cette variabilité peut être à l’origine d’un défaut d’efficacité du traitement ou de sur-expositions entrainant une toxicité. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des concentrations sanguines d’immunosuppresseur permet de limiter ces risques de sur ou de sous-exposition en facilitant l’adaptation de posologie de ces traitements. En dépit de l'utilisation intensive du STP des concentrations d'immunosuppresseurs chez le transplanté d'organe, la fréquence du rejet aigu a peu diminué au cours de ces dernières années et reste élevée. Le rejet aigu cellulaire peut, en outre, survenir chez le patient alors même que ses concentrations sanguines sont en zone thérapeutique. C'est pourquoi la recherche d'améliorations de ce suivi thérapeutique ainsi que la recherche de nouveaux moyens de monitoring sont des axes pertinents d'investigation en pharmacologie des immunosuppresseurs. L’objectif de ce travail de doctorat a été de développer de nouveaux outils pharmacologiques de monitoring de l’effet de deux immunosuppresseurs, l’évérolimus et le tacrolimus, dans le but de participer à la maitrise de la variabilité pharmacologique de l’effet immunosuppresseur. Pour la première fois, la pharmacocinétique de l'évérolimus chez le transplanté cardiaque a été modélisée par une approche de population. La modélisation pharmacologique est un des axes actuels d’amélioration du STP des immunosuppresseurs permettant d’évaluer l’impact de covariables démographiques, biologiques et/ou génétiques sur la pharmacocinétique de ces médicaments. L’élaboration de ce modèle doit permettre une individualisation des posologies conduisant à la limitation de la variabilité pharmacocinétique lors d’un traitement par cette molécule.Au cours de ce travail, deux méthodes analytiques ont également été développées par LC-MS/MS pour le dosage intracellulaire de l’évérolimus et du tacrolimus. La mesure des concentrations des immunosuppresseurs à l’intérieur même de la cellule, c’est à dire au niveau de son site d’action, apparait comme une mesure plus pertinente que la simple mesure des concentrations dans le sang. Ces méthodes ont ensuite été évaluées sur des petites cohortes de patients transplantés cardiaques. La faisabilité de tels dosages a été démontrée et a permis la réalisation de la dernière partie présentée au cours de ce travail. En effet, une étude clinique a été réalisée chez le patient transplanté hépatique de novo en vue de rapprocher les concentrations sanguines et intracellulaires de tacrolimus et l'effet sur la protéine cible, la calcineurine. Pour la première fois des pharmacocinétiques intracellulaires complètes ont pu être obtenues permettant la description de la cinétique intracellulaire du tacrolimus. Cette étude a également permis de mettre en évidence et de décrire la relation dose - concentration sanguine - concentration intracellulaire - effet sur la protéine cible du tacrolimus chez le transplanté hépatique. Ces travaux ont permis de jeter les bases nécessaires à la réalisation d'essais cliniques permettant d'évaluer la pertinence d'un suivi longitudinal des concentrations intracellulaires et/ou de l'activité de la calcineurine dans la prévention de rejet de transplantation. Les outils développés au cours de ce travail de doctorat visent, d’une part, à mieux appréhender la variabilité de la réponse pharmacologique au cours d’un traitement immunosuppresseur et, d’autre part, à être des outils de compréhension des mécanismes pharmacocinétiques et cellulaires de ces traitements. L'utilisation de ces outils doit concourir à la diminution de la fréquence du rejet de greffe et à l'amélioration globale de la prise en charge du patient transplanté d'organe. / Immunosuppressive drugs have proven efficacy in the prevention of acute rejection of solid organ transplantation. However, these drugs exhibit substantial variability in pharmacological response due to such a variation in their pharmacokinetics. This variability may be the cause of underexposure with a lack of efficacy or over-exposure causing toxicity. Therapeutic drug monitoring (TDM) of immunosuppressant blood levels can limit the risk of over or underexposure facilitating dosage adjustment of these treatments. Despite the extensive use of TDM, the incidence of acute rejection has declined somewhat in recent years and remains high (in the order of 8-15%). Acute cellular rejection can further occur in patients even though blood levels are within the therapeutic range. That is why improvements in the therapeutic monitoring and new ways of monitoring are relevant lines of investigation in pharmacology.The objective of this phD work was to develop new pharmacological tools for monitoring the effect of two immunosuppressive drugs, everolimus and tacrolimus in order to control the pharmacological variability of the immunosuppressive effect .For the first time, the pharmacokinetics of everolimus in heart transplant was modeled by a population approach. Pharmacological modeling is one of the current areas of improvement of immunosuppressants TDM which allows evaluating the impact of demographic, biological and / or genetic on the pharmacokinetics of these drugs covariates. The development of this model must allow individualization of dosages leading to limit pharmacokinetic variability during treatment with this drug.During this work, two analytical methods were also developed by LC-MS/MS for assaying intracellular tacrolimus and everolimus concentrations. Measuring intracellular concentrations of immunosuppressive drugs, i.e. at its site of action, appears as a more relevant than measuring blood concentrations. These methods were then evaluated on small cohorts of heart transplant patients. The feasibility of such assays has been demonstrated and led to the completion of the last part presented in this work.Indeed, a clinical study was performed in de novo liver transplant patients to evaluate blood and intracellular concentrations of tacrolimus and their effect on the target protein, calcineurin. For the first time complete intracellular pharmacokinetics have been obtained for the description of the profile of the intracellular kinetics of tacrolimus. This study also highlights and describes the relationship dose - blood concentration - intracellular concentration - effect on the target protein of tacrolimus in liver transplant patients. This work might help conducting clinical trials to assess the relevance of a longitudinal follow-up of intracellular concentrations and / or activity of calcineurin in the prevention of transplant rejection.The tools developed in this PhD work aimed, firstly, to better understand the variability of the pharmacological response in immunosuppressive therapy and, secondly, to be tools for understanding the drug mechanisms inside of the cell. The use of these tools should contribute to the decrease in the frequency of graft rejection and the overall improvement in the management of organ transplant patients.