Endometriose é uma patologia que vem recebendo cada vez mais atenção da comunidade científica devido à importância de suas manifestações clinicas e à sua alta prevalência. Suas principais manifestações clínicas incluem dismenorréia, dispareunia, infertilidade e dor pélvica crônica. Entre mulheres inférteis, 30-60% apresentam diagnostico de endometriose. Entre os mecanismos que envolvem a patogênese da endometriose e infertilidade, encontram-se alterações na foliculogênese, anovulação, síndrome do folículo não roto, diminuição da reserva ovariana e anormalidades de fase lútea. Sabe-se que endometriose apresenta componente hereditário, por isso tem se buscado polimorfismos envolvidos. Como a doença está associada com defeitos na fase lútea, resolvemos estudar um polimorfismo do hormônio luteinizante (LH) nessas pacientes. O V-LH (hormônio luteinizante com polimorfismo Trp8Arg - Ile15Thr) ocorre devido à troca polimórfica de triptofano por arginina no códon 8 e de isoleucina por treonina no códon 15 (Trp8Arg e Ile15Thr) no exon 2 da subunidade β do LH. Esse polimorfismo acarreta aumento da bioatividade do hormônio in vitro, mas possui metade da meia vida do LH selvagem. Realizamos um estudo prospectivo transversal. O grupo em estudo foi constituído por 50 mulheres inférteis com endometriose e o grupo controle por 50 mulheres férteis sem a doença. Realizou-se o diagnóstico de endometriose no grupo em estudo e excluiu-se seu diagnóstico no grupo controle durante a laparoscopia, momento no qual foi coletado sangue periférico. As mutações nos códons 8 e 15 foram analisadas por PCR. Sete (14%) pacientes no grupo de estudo e 6 pacientes no grupo controle apresentavam o polimorfismo V-LH. Essa diferença não foi estatisticamente significativa OR 1,19 (CI 95% 0,31-4,67). Assim, apesar de endometriose e infertilidade apresentarem um componente de insuficiência lútea, o V-LH não parece fazer parte desta patogênese.

Introdução: Inúmeros estudos têm associado alterações no sistema serotoninérgico com doenças psiquiátricas como a depressão e os atos suicidas. O gene transportador da serotonina possui um papel central na regulação da função sináptica serotoninérgica e esse gene possui um polimorfismo na região promotora que se constitui em um gene candidato para estudos de associação do comportamento suicida. O objetivo deste trabalho foi verificar a associação entre a freqüência dos alelos “l” e “s” do polimorfismo 5-HTTLPR em pacientes com depressão maior segundo o DSM-IV que tentaram o suicídio e um grupo controle. Avaliamos também se há uma relação entre este polimorfismo e o comportamento suicida. Métodos: A amostra foi composta de 84 pacientes deprimidos que tentaram suicídio e 152 controles doadores voluntários do Banco de Sangue. A região promotora do gene 5-HTT contendo o polimorfismo 5-HTTLPR foi amplificada através do método da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). A avaliação diagnóstica destes pacientes foi feita através de entrevista psiquiátrica clínica e por entrevista diagnóstica padronizada breve Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) para adultos e uso da escala Suicide Intent Scale (SIS). Resultados: Não houve diferenças significativas na freqüência dos alelos e do genótipo nos sujeitos de pesquisa comparados ao grupo controle. Encontramos uma maior freqüência de alelo “s” e do genótipo SS e LS em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio. A razão de chance (odds ratio) para o genótipo SS e LS contra o outro genótipo (LL) foi de 1,301 (95% I.C.= 0.737-2.296). A razão de chance (OR) para o alelo “s” em comparação com o alelo “l” foi de 1,38 (95% I.C.= 0.780-1.661).Conclusões: Nossos resultados sugerem que há um risco aumentado de suicídio nos pacientes deprimidos que possuem o genótipo SS e LS.

Os caracteres produtivos são normalmente influenciados por muitos fatores, sendo difícil determinar todos os locos envolvidos em um fenótipo específico. Por isso, a seleção animal tem se baseado principalmente em uma estimativa direta ou indireta do fenótipo. A leptina é um importante regulador do metabolismo energético, da adiposidade e da reprodução. E por desempenhar diferentes funções, pode ser considerado um bom gene candidato para o estudo de associações entre marcadores moleculares e a eficiência reprodutiva ou ganho de peso. Em várias espécies, têm sido descritos diversos polimorfismos no gene da leptina, influenciando o ganho de peso, a reprodução, e outras características produtivas. Em bovinos, o STR IDVGA51 e o SNP LEPSau3A1, foram descritos por afetarem a performance reprodutiva, os alelos IDVGA51*181 e LEPSau3A1*2 estando associados a um aumento no intervalo entre partos de 79 e 81 dias, respectivamente, e os STRs BMS1074 e BM1500 afetam o ganho de peso, em vacas, no pós-parto: os alelos BMS1074*151 e BM1500*135 reduzindo e aumentando, respectivamente, o ganho de peso diário. Para confirmar o efeito ou não destes alelos na expressão do gene da leptina, este trabalho comparou os níveis de mRNA de leptina em animais portadores e não portadores dos alelos IDVGA51*181, LEPSau3A1*2, BMS1074*151 e BM1500*135, com os objetivos de: 1. Verificar as distribuições genotípicas e alélicas dos marcadores IDVGA51, BMS1074, BM1500 e LEPSau3A1, em uma amostra de 137 bovinos da raça Brangus-Ibagé, provenientes da Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA-Pecuária Sul, Bagé-RS). 2. Identificar, no rebanho, animais portadores e não portadores dos alelos IDVGA51*181, LEPSau3A1*2, BMS1074*151 ou BM1500*135, previamente descritos como associados à eficiência reprodutiva e ganho de peso. 3. Avaliar os animais, criados em campo nativo, com pastagem natural, quanto à sua condição corporal. 4. Realizar procedimento cirúrgico, para obtenção de amostras de tecido adiposo subcutâneo e omental. 5. Dosar os níveis de mRNA de leptina nos adipócitos destes dois tecidos, através do método quantitativo em tempo real (Real-Time RT-PCR), comparando a expressão do gene LEP entre indivíduos portadores e não portadores dos alelos de predisposição a ganho de peso e desempenho reprodutivo. / Production characters are usually determined by multifactorial factors being difficult to determine all the individual loci involved in a specific phenotype. Therefore, animal selection had been so far applied based mainly on phenotype direct and indirect estimates. Leptin is an important regulator of energy metabolism, adiposity and reproduction. Due to these different roles it could be considered a good candidate gene for the study of association between molecular markers and reproductive efficiency or weight gain. Several polymorphisms at the leptin gene have been described as influencing weight gain, reproduction, and other productive traits in different species. In cattle, IDVGA51 STR and LEPSau3A1 SNP had been described as affecting reproductive performance, the alleles IDVGA51*181 and LEPSau3A1*2 increasing calving interval by about 79 and 81 days, respectively, and BMS1074 and BM1500 STRs seem to be related to weight gain, in postpartum cows, the alleles BMS1074*151 and BM1500*135 reducing and increasing, respectively, the daily weight gain. In order to confirm or not their effect on leptin gene expression, this paper compares the leptin mRNA levels on carriers and non-carriers animals of the IDVGA51*181, LEPSau3A1*2, BMS1074*151 and BM1500*135 alleles, with the objectives: 1. To verify genotype and allele frequencies of IDVGA51, BMS1074, BM1500 STRs e LEPSau3A1 SNP in a sample of 137 Brangus- Ibagé cows from the Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA-Pecuária Sul, Bagé-RS). 2. To identify in this herd carriers and non carriers of IDVGA51*181, LEPSau3A1*2, BMS1074*151 or BM1500*135 alleles, previously described as associated to reproduction or weight gain. 3. To evaluate the body score conditions of the animals managed on native pasture in an extensive livestock system. 4. To perform surgery in these animals to obtain adipose omental and subcutaneous tissues. 5. To evaluate adipocyte mRNA levels of these two tissues, through Real-Time RT-PCR, comparing the values between animals with and without these alleles.

Resumo não disponível.

Made available in DSpace on 2014-10-11T02:01:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000461948-Texto+Completo-0.pdf: 880021 bytes, checksum: ce672d6d727438aab02fda6bd05d22c4 (MD5) Previous issue date: 2014 / Introduction: acute viral bronchiolitis (AVB) is a respiratory infection of high incidence in infants. The mechanisms associated with the severity of the disease are poorly understood. Its severity may be associated with genetic and immunological factors. Some mediators of the immune response appear to influence the response to the virus, especially interleukins (IL). IL-17 is a pro-inflammatory cytokine present in the tracheal aspirates from patients with AVB. This interleukin induces the expression of other pro-inflammatory cytokines, and migration of neutrophils. The objective of the study was to determine if IL-17 gene variations are associated with the severity of AVB.Methods: in the present study we recruited infants admitted in the pediatric emergency in the Hospital São Lucas (HSL) PUCRS diagnosed with AVB and younger than 12 months of age, from September 2009 to September 2011; and infants without hospitalization selected at the primary health care center (CSBJ) in Porto Alegre. Capillary blood samples were collected and DNA was extracted for genotyping of single nucleotide polymorphism (SNP rs2275913 of the IL -17 gene).Results: participated in the final analysis of this genetic association study 121 cases and 71 controls. The rare allele of SNP rs2275913 of IL -17 showed a protective effect for severe AVB, with higher frequency of homozygous AA (14. 1% vs 5. 8%; p = 0. 047) in the control group (without hospitalization). The risk of G carriers for severe bronchiolitis was 2. 7 times greater.Conclusion: the study suggests that the polymorphism rs2275913 of IL -17 is associated with protection of AVB and can directly influence the severity of AVB these children. This variation may be a marker to identify high risk patients. / Introdução: a bronquiolite viral aguda (BVA) é uma infecção respiratória de elevada incidência em lactentes. Os mecanismos associados à severidade da doença são ainda pouco conhecidos. Sua gravidade pode estar associada a fatores genéticos e imunológicos. Alguns mediadores da reposta imune parecem influenciar a resposta aos vírus, especialmente as interleucinas (ILs). A IL-17 é uma citocina pró-inflamatória presente no aspirado traqueal de pacientes com BVA. Esta interleucina induz a expressão de outras citocinas pró-inflamatórias e a migração de neutrófilos. O objetivo deste estudo foi avaliar se variações de IL-17 estão associadas à severidade da BVA.Métodos: no estudo foram incluídos lactentes internados na emergência pediátrica do SUS do Hospital São Lucas (HSL) da PUCRS com diagnóstico de BVA, com idade inferior a 12 meses, entre setembro de 2009 a setembro de 2011, e lactentes que não apresentaram BVA, recrutados junto ao Centro de Saúde Bom Jesus (CSBJ). Foram coletadas amostras de sangue capilar e deste material foi extraído o DNA utilizado para genotipagem do polimorfismo de nucleotídeo único, SNP rs2275913 do gene IL-17.Resultados: participaram da análise final deste estudo de associação genética 121 casos e 71 controles. O alelo raro do SNP rs2275913 de IL-17 mostrou um efeito de proteção para BVA grave, apresentando frequência maior de homozigotos AA (14,1% vs 5,8%, p = 0,047) em pacientes do grupo controle (sem hospitalização por BVA). O risco dos pacientes portadores do alelo G apresentarem bronquiolite com hospitalização foi 2,7 vezes maior.Conclusão: o estudo sugere que o alelo A do polimorfismo rs2275913, no gene IL-17, está associado à proteção da BVA e pode influenciar diretamente a gravidade da BVA em lactentes. Este polimorfismo pode ser um importante marcador para identificação de pacientes de alto risco para bronquiolite grave.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000399228-Texto+Completo-0.pdf: 1067053 bytes, checksum: 25702bbc452a7012a85f0e772b8f3567 (MD5) Previous issue date: 2007 / The aim of this study was to determine if the polymorphism I/D of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene is associated with susceptibility for and mortality related to acute respiratory distress syndrome (ARDS) in a population of critically ill patients in South Brazil. A cross-sectional study was conducted of consecutive, critically ill patients, admitted to the General ICU in Porto Alegre, Brazil, between January, 2004 and June, 2006. Four hundred consecutive, critically ill patients were enrolled. A patient was considered having ARDS if he/she had criteria according the American-European Consensus Conference, anytime during the ICU stay. Interventions: A blood sample (5 ml) was drawn for genotyping I/D ACE gene polymorphism. The incidence of ARDS was 11. 8%. Patients with ARDS were younger than non- ARDS patients (p<0. 0001). The APACHE II score was similar in both groups, and the level of organ dysfunction determined by the SOFA score was higher in non-ARDS patients on the first day (p=0. 007), and thereafter, higher in the ARDS group (day 2 to day 7, p=0. 009; p=0. 003; p=0. 003; p=0. 001; p=0. 004; p=0. 04, respectively). We were unable to find any association between the I/D polymorphism of ACE gene and susceptibility or mortality in ARDS and non-ARDS patients. ICU and hospital mortality in ARDS patients was 42. 5% and 48. 9%, respectively. / O presente estudo tem como objetivo estudar a associação entre o polimorfismo I/D do gene ECA com a susceptibilidade e mortalidade relacionada à SARA, em uma população de pacientes críticos no sul do Brasil. Todos os pacientes críticos admitidos na UTI Geral do Hospital São Lucas da PUCRS entre janeiro de 2004 e junho de 2006 foram candidatos à pesquisa, dos quais foram arrolados 400 indivíduos. O paciente foi considerado como tendo síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) ao preencher os critérios do Consenso Americano- Europeu em qualquer momento da internação na UTI. De cada paciente foram retirados 5mL de sangue para obtenção de DNA e genotipagem do polimorfismo I/D do gene ECA. A incidência de SARA foi de 11,8%. Os pacientes com SARA foram mais jovens do que os sem SARA (p=0,0001). O escore APACHE II da admissão foi semelhante nos grupos de pacientes com (19,3±6,85) e sem SARA (19,4±8,14), e o grau de disfunção orgânica determinado pelo escore SOFA foi maior entre os pacientes sem SARA no primeiro dia (p=0,007) e depois, durante a primeira semana, entre os pacientes com SARA (dia 2 até dia 7, p=0,009; p=0,003; p=0,003; p=0,001; p=0,004; p=0,04, respectivamente). Este estudo não encontrou nenhuma associação entre o polimorfismo I/D do gene ECA e a susceptibilidade à SARA ou à mortalidade. A mortalidade na UTI e na internação hospitalar foi de 42,5% e de 48,9%, respectivamente.

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença multifatorial resultante da destruição autoimune das células-beta pancreáticas por linfócitos T e macrófagos. A autoimunidade contra as células-beta é causada pela complexa interação entre fatores de risco ambientais e genéticos. Entre os fatores genéticos, o locus HLA apresenta o maior impacto na suscetibilidade para o DM1. Polimorfismos de troca única (SNPs) em outros 50 genes apresentam um efeito menor no risco para o DM1; entretanto, a combinação de genótipos do locus HLA de classe II (DR/DQ) com SNPs nestes outros genes parece melhorar a predição da doença. Dessa forma, a identificação de novos SNPs associados ao DM1 poderá melhorar ainda mais a predição do DM1. O fator de transcrição GLI-similar 3 (GLIS3) pertence à subfamília das proteínas de dedo de zinco do tipo Kruppel (Kruppel-like zinc finger proteins) e é altamente expresso nas células-beta. Diversos estudos demonstram que GLIS3 tem um papel importante no desenvolvimento das células-beta e também na regulação da expressão do gene da insulina. Recentemente, estudos de varredura do genoma identificaram que o locus do gene GLIS3 está associado com DM1 e marcadores de função das células-beta. No entanto, poucos estudos avaliaram a associação de SNPs neste gene e o DM1 em diferentes populações. Considerando que estudos adicionais são necessários para replicar a associação de variantes no gene GLIS3 e o DM1, o objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre os SNPs rs10758593 (A/G) e rs7020673 (G/C) no gene GLIS3 e o DM1 em uma população brasileira, ajustando para haplótipos HLA DR/DQ de alto risco para esta doença. As frequências dos polimorfismos rs7020673 e rs10758593 no gene GLIS3 foram analisadas em 503 pacientes com DM1 (casos) e 442 indivíduos não diabéticos (controles). Os haplótipos construídos a partir da combinação dos 2 SNPs de interesse no gene GLIS3 foram inferidos utilizando o programa Phase 2.1, o qual implementa uma estatística Bayesiana. Os haplótipos HLA DR/DQ de alto risco para o DM1 foram estimados a partir da combinação de 3 SNPs neste locus (rs3104413, rs2854275 e rs9273363), conforme validado em um estudo recente. SNPs no gene GLIS3 e do locus HLA DR/DQ foram genotipados usando-se a técnica de PCR em tempo real. As frequências genotípicas dos SNPs rs7020673 (G/C) e rs10758593 (A/G) estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg nos controles e não diferiram significativamente entre os grupos de estudo. A frequência do alelo C do SNP rs7020673 foi 47,3% em pacientes com DM1 e 45,1% nos indivíduos não diabéticos (p= 0,365), enquanto o alelo A do SNP rs10758593 foi observado em 43,3% dos casos e 41,1% dos controles (p= 0,341). Foram observados 4 haplótipos formados pelos 2 SNPs avaliados nas amostras estudadas. Interessantemente, a presença de 3 alelos raros dos SNPs rs7020673 e rs10758593 nos haplótipos foi maior em casos do que controles (6,2% vs. 1,6%; p= 0,0001). Essa associação com risco para DM1 manteve-se após ajuste para os haplótipos HLA-DR/DQ de alto risco, idade e etnia (RC= 3,684, IC 95% 1,220 – 11,124). Além disso, níveis de hemoglobina glicada foram maiores em pacientes com DM1 com o genótipo A/A do SNP rs10758593 comparado a pacientes portadores do alelo G (p= 0,038). Em conclusão, os SNPs rs7020673 e rs10758593 no gene GLIS3 não parecem estar isoladamente associados ao DM1; porém, haplótipos contendo 3 alelos raros desses polimorfismos foram associados com risco para DM1, sugerindo que esses polimorfismos interagem na suscetibilidade para a doença. Além disso, o SNP rs10758593 parece estar associado a um pior controle glicêmico em pacientes com DM1 da nossa população. / Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a multifactorial disease resulting from an autoimmune destruction of pancreatic beta-cells by T lymphocytes and macrophages. Autoimmunity against beta-cells is caused by a complex interaction between environmental and genetic risk factors. Among genetic factors, HLA locus has shown to improve the greatest impact on susceptibility for T1DM. Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in other 50 genes have minor effects on the risk for T1DM; however, the combination of HLA class II (DR/DQ) genotypes and SNPs in these other genes has been show to improve disease prediction. Therefore, the discovery of new SNPs associated with T1DM might improve T1DM prediction. The transcription factor Gli-similar 3 (GLIS3) is a member of the Krüppel-like zinc finger family, and is highly expressed in beta-cells. Several studies have demonstrated that GLIS3 has a key role in the development of beta-cells and also in the regulation of insulin gene expression. Recently, genome wide association studies identified GLIS3 as being associated with T1DM and markers of beta-cell function. Nevertheless, few studies evaluated the association of SNPs in this gene and T1DM in different populations. Taking into account that additional studies are needed to replicate the association of GLIS3 variants and T1DM, the aim of this study was to investigate the association of GLIS3 rs10758593 (A/G) and rs7020673 (G/C) SNPs in a Brazilian population, adjusting for T1DM high-risk HLA DR/DQ haplotypes. Frequencies of GLIS3 rs7020673 and rs10758593 SNPs were analyzed in 503 T1DM patients (cases) and 442 non-diabetic subjects (controls). Haplotypes constructed from the combination of these SNPs were inferred using Phase 2.1 program, which implements a Bayesian statistical method. T1DM high-risk HLA DR/DQ haplotypes were estimated from a combination of 3 SNPs in this locus (rs3104413, rs2854275 and rs9273363), as validated in a recent study. SNPs in GLIS3 gene and HLA DR/DQ locus were genotyped using Real-Time PCR. Genotype frequencies of rs7020673 (G/C) and rs10758593 (A/G) SNPs are in Hardy-Weinberg equilibrium in the control sample, and they did not differ significantly between analyzed groups. GLIS3 rs7020673C allele frequency was 47.3% in T1DM patients and 45.1% in non-diabetic subjects (P= 0.365), while the rs10758593A allele was observed in 43.3% of cases and 41.1% of controls (P= 0.341). Four haplotypes constituted by combination of the 2 analyzed SNPs were inferred in both samples. Interestingly, frequency of 3 minor alleles of rs7020673 and rs10758593 SNPs in haplotypes was higher in cases than controls (6.2% vs. 1.6%; P= 0.001). This association with T1DM risk remained after adjustment for high-risk HLA DR/DQ haplotypes, age, and ethnicity (OR= 3.684 95% CI 1.220 – 11.124). In addition, glycated hemoglobin levels were higher in T1DM patients with the rs10758593 A/A genotype compared with patients carrying the G allele (P= 0.038). In conclusion, the rs7020673 and rs10758593 SNPs in GLIS3 gene do not appear to be individually associated with T1DM; however, presence of 3 minor alleles of both SNPs was associated with T1DM risk, suggesting that these SNPs interact in the susceptibility to the disease. Moreover, the GLIS3 rs10758593 SNP seems to be associated with a worse glycemic control in T1DM patients from our population.

A dependência de cocaína ou crack (DCC) é atualmente um grande problema de saúde pública, estando associada à violência urbana e marginalização social. A DCC é um transtorno psiquiátrico altamente influenciado pela genética, com uma herdabilidade estimada em 70%. Dessa forma, a identificação de fatores possivelmente envolvidos no curso desse transtorno é uma demanda de saúde pública emergente. Dentre os fatores biológicos, um grande número de evidências sugere o estresse, a partir da ação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), como um mecanismo biológico envolvido na DCC. Mudanças na liberação de cortisol geradas por alterações do eixo HPA parecem ter um papel tanto na iniciação, quanto na manutenção e recaída ao uso de cocaína e crack. Além disso, o funcionamento do eixo HPA é individualmente heterogêneo e influenciado pelo alto grau de variabilidade nos genes que codificam as proteínas desse sistema. Dessa forma, a presente Tese de Doutorado teve como objetivo principal avaliar os efeitos de variações em genes que codificam proteínas do eixo HPA, marcas moleculares do estresse, eventos traumáticos sofridos na infância e suas potenciais interações e correlações na dependência de crack. A partir de duas amostras, uma de mulheres (n = 288) e outra de homens (n = 280) dependentes de crack, essa Tese pôde mostrar que variantes nos genes que codificam os receptores de mineralocorticoide (NR3C2), de glicocorticoide (NR3C1) e do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) estão envolvidas em diversos aspectos da DCC, incluindo susceptibilidade, resposta ao tratamento de desintoxicação e gravidade dos sintomas de depressão. Variantes nesses genes também foram associadas com o histórico de adversidades sofridas na infância, incluindo relatos de abuso e negligência. Além disso, os efeitos de variantes genéticas do sistema de estresse nos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) não foram detectados nos dependentes de crack, possivelmente devido à grande influência da DCC nos níveis dessa neurotrofina. No caso de marcas moleculares, como o encurtamento dos telômeros, nossos dados também sugerem que a DCC torna indetectável a bem conhecida associação entre envelhecimento celular precoce e transtorno depressivo maior, e isso pode estar relacionado ao grande tamanho de efeito que a DCC apresenta sobre essa marca molecular do estresse. Assim, os dados da presente Tese de Doutorado corroboram a hipótese inicial de que a variabilidade genética do sistema de estresse está associada à DCC. A partir de esforços gerados durante o desenvolvimento desse trabalho, uma nova perspectiva envolvendo análises de varredura genômica e epigenômica resultará, no futuro próximo, em uma maior compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos no desenvolvimento e curso clínico da DCC. / Cocaine or crack addiction is currently a major public health problem, associated with urban violence, social marginalization, and early death. It is a psychiatric disorder highly influenced by genetics, presenting a heritability estimated at 70%. Thus, the identification of sociodemographic and biological factors possibly involved in the course of this disorder is an emerging public health demand, mainly in Brazil, the # 1 consumer of crack. Among the possible factors, a bulk of evidence suggests that stress, related to the action of the hypothalamicpituitary- adrenal (HPA) axis, is a biological mechanism involved in cocaine or crack addiction. Dysregulations in cortisol release generated by altered response of the HPA axis appear to play an important role on several aspects of this addiction, including initiation, maintenance, and relapse. Furthermore, the functioning of the HPA axis is individually heterogeneous and influenced by the high degree of variability in the genes coding the proteins of that system. Therefore, this Doctoral thesis aimed to evaluate the role of stress-related polymorphisms, childhood adversities, molecular signatures of stress, and their potential interactions and correlations on crack addiction. Using two clinical samples, one composed by crack addicted women (n = 288) and another by crack addicted men (n = 280), this thesis suggested that variants in genes coding the mineralocorticoid receptor (NR3C2), the glucocorticoid receptor (NR3C1) and the corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1) are involved in many aspects of crack addiction, including susceptibility, response to detoxification treatment, and severity of depression symptoms. Variants in these genes were also associated with a history of childhood adversities, including reports of abuse and neglect. Additionally, the effects of stress-related genetic variants on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) serum levels were not detected in crack addicted patients, possibly due to the large influence of crack addiction on this neurotrophin levels. Regarding molecular signatures of stress, such as accelerated shortening of telomeres, our findings also suggest that crack addiction renders undetectable the well-known association between accelerated cellular aging and major depressive disorder, and this may be related to the large effect size that crack addition has on this molecular signature. Therefore, data from the present Doctoral thesis corroborates the initial hypothesis that the genetic variability in stress system-related genes is associated with crack addiction. The efforts employed in the development of this work also led to a new perspective involving genome and epigenome wide analyses, which will soon contribute to a better comprehension of the biological underpinnings involved in the development and clinical course of cocaine or crack addiction.

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Introdução: Obesidade é um dos principais problemas de saúde do século XXI, sendo ela um dos maiores preditores no desenvolvimento de doenças como diabetes melitos tipo 2, doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer. “Fat mass and obesity associated” (FTO) tem mostrado variações fortemente associadas com a obesidade e diabetes e obesidade. Entre as pessoas com obesidade grave, existe uma subpopulação que apresenta um tipo de transtorno alimentar conhecido como Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica. Devido à sua expressão no hipotálamo, o FTO poderia estar associado com a modulação da saciedade e, consequentemente, desempenham um papel na gênese do TCAP, contribuindo para a obesidade grave e suas complicações. Métodos: Foi realizada uma busca no Pubmed (National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine) com os seguintes termos relacionados no MESH: Obesity Morbid AND FTO, Satiety Response AND FTO. Não foi feita nenhuma restrição quanto a data de publicação, idioma ou tipo de delineamento. O método de busca e análise foi de revisão estruturada. Resultados: Foram encontrados 15 artigos; destes, 12 eram relacionados ao FTO e obesidade grau III e 3, ao FTO e saciedade. Dos estudos que relacionam o FTO à obesidade, 7 foram excluídos pois os indivíduos já haviam realizado cirurgia bariátrica, e dois por serem estudos experimentais com modelo animal. Sendo assim, seis artigos foram avaliados nesta revisão. Discussão: Todos os estudos incluídos nesta revisão encontraram associações positivas entre o FTO (e seus diversos SNPs) e saciedade e obesidade. Infelizmente, a escassa literatura limita conclusões maiores; sabemos da associação, mas ainda não está clara qual real importância ela pode trazer para o tratamento da obesidade. Infelizmente, a escassa literatura limita conclusões maiores; sabemos da associação, mas ainda não está clara qual real importância ela pode trazer para o tratamento da obesidade. Portanto, ressalta-se a necessidade de mais estudos nessa área, especialmente em relação ao rs9939609, pois tudo indica que esse seja o SNP de maior impacto na obesidade. / Introduction: Obesity is a major health problem of the twenty-first century and one of the biggest predictors in the development of diseases like diabetes, cardiovascular disease and some cancers. Fat mass and obesity associated (FTO) has shown strongly variations associated with obesity, diabetes and obesity. In people with severe obesity, there is a subpopulation that presents a type of eating disorder known as Binge Eating Disorder. Because of its expression in the hypothalamus, FTO could be associated with modulation of satiety and, therefore, play a role in the genesis of BED, contributing to severe obesity and its complications. Methods: We performed a search in PubMed (National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine) with the following terms related to MESH: Morbid Obesity AND FTO, FTO AND Satiety Response. There has been no restriction on the date of publication, language and type of design. The search method and analysis was structured review. Results: 15 articles were found. Of these, 12 were related to the FTO and obesity grade III and 3, to FTO and satiety. Studies relating the FTO obesity, 7 were excluded because the subjects had already undergone bariatric surgery, and two for being experimental studies with animal models. Thus, six articles were evaluated in this review. Discussion: All studies included in this review found positive associations between the FTO (and its various SNPs) and satiety and obesity. Unfortunately, the few reports limited more conclusions; we know the association, but it is not clear what real value it can bring to the treatment of obesity. Therefore, it emphasizes the need of more studies in this area, especially in relation to rs9939609, because everything indicates that this is one of the SNP with the greatest impact on obesity.