A insuficiência cardíaca (IC) é, ainda nos dias de hoje, um problema de saúde pública, pois apesar dos definidos avanços terapêuticos sua morbi-mortalidade persiste elevada. Dados do sistema único de saúde do Brasil demonstram taxa de mortalidade intrahospitalar de 8.5%. Trata-se de uma síndrome clínica com herança multifatorial caracterizada, do ponto de vista fisiopatológico, pelo remodelamento das cavidades cardíacas. Neste processo, ocorre uma reestruturação da matriz extracelular, mediada em grande parte, pelas metaloproteinases de matriz (MMPs). Estudos têm evidenciado que os polimorfismos nas regiões promotoras dos genes da MMP-1 (- 1607 1G/2G), da MMP-3 (-1171 5A/6A) e da MMP-9 (-1562 C/T) (afetam a expressão desses genes e têm sido implicados em doenças cardíacas como a aterosclerose, infarto agudo do miocárdio (IAM) e arritmias cardíacas. Sugere-se que a presença dos alelos 2G, 5A e T podem estar relacionados a susceptibilidade à IC e com a mortalidade nos pacientes com IC. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar o papel desses polimorfismos genéticos na fisiopatologia da IC e no prognóstico dos pacientes. Para isto, foram estudados 313 pacientes com IC por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e 367 indivíduos saudáveis. A genotipagem foi realizada utilizando a técnica de reação em cadeia da polimerase e restrição enzimática de fragmentos. Curvas de sobrevida foram construídas por meio do método de Kaplan-Meier para avaliar os desfechos de interesse (morte súbita cardíaca ou morte por progressão da IC). As freqüências alélicas e genotípicas observadas para os polimorfismos -1607 1G/2G (MMP-1), -1171 5A/6A (MMP-3) e - 1562 C/T (MMP-9) foram semelhantes nos casos e controles (p> 0,05 para todas as comparações). Encontramos que os carreadores do alelo 2G da MMP1 foram associados a etiologia isquêmica, história de infarto agudo do miocárdio e procedimentos de revascularização miocárdica (todos os valores de p < 0.05). Durante um acompanhamento médio de 37 meses (variação entre quartis 16 a 62 meses) ocorreram 58 mortes relacionadas a IC. Sobrevida relacionada a IC foi significativamente melhor nos pacientes carreadores do alelo 2G da MMP1 (73% versus 44% para pacientes 1G/1G, p=0.003) e nos carreadores do alelo 6A da MMP-3 (71% versus 61% para pacientes 5A/5A, p=0.05), particularmente em pacientes de etiologia não isquêmica (p=0.03). Os portadores do genótipo 1G1G da MMP1 foram independentemente associados a mortalidade por IC depois de ajustados para vários preditores de risco (RR 2.1, IC 95% 1.2-3.6; p=0.01). A despeito destes achados, concluímos que os polimorfismos das MMP -1, -3 e -9 não foram associados a suscetibilidade a IC. Os carreadores do alelo 2G da MMP -1 apresentam maior etiologia isquêmica e a presença dos alelos 1G/1G e 5A/5A estão relacionados a pior sobrevida dos pacientes com IC.

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Obesidade é uma doença crônica multifatorial que no Brasil atinge cerca de 12,4% dos homens e 16,9% das mulheres com mais de 20 anos. No período pós menopáusico, as mulheres apresentam uma série de alterações fisiológicas, entre elas alteração na distribuição de gordura corporal, sobretudo um aumento na região abdominal. A obesidade apresenta uma etiologia poligênica e diversos genes vêm sendo estudados, entre eles o gene ligado a obesidade e massa gorda (FTO) que já se mostrou fortemente associado com a obesidade/IMC. Mas em relação a parâmetros metabólicos e marcadores de risco cardiovascular, os estudos ainda são bastante controversos dependendo da população em estudo. Com esses dados nosso trabalho buscou a associação entre os polimorfismos rs9939609 e rs8050136 do gene FTO com variáveis metabólicas e de risco cardiovascular em mulheres na pós menopausa. Nosso estudo mostrou que no SNP rs9939609, o genótipo homozigoto para o alelo A está associado com aumento da relação cintura quadril, índice de acumulação lipídica (LAP), que é um marcador de risco cardiovascular, que é um marcador de risco cardiovascular e hipertensão. Enquanto que no SNP rs8050136, o genótipo em homozigose para o alelo A foi associado com pressão arterial diastólica e LAP. Tanto o genótipo polimórfico do SNP rs9939609 e selvagem do rs8050136 foram associados com alteração nos níveis de glicose plasmática. Deste modo, podemos concluir que o polimorfismo rs9939609 no gene do FTO pode ser um preditor de maior risco cardiovascular em mulheres na menopausa.

A principal hipótese para explicar o polimorfismo do sistema dos grupos sanguíneos ABH humana é a co-evolução com patógenos. Através de modelagem matemática já foi demonstrado que patógenos bacterianos que utilizam os glicanos ABH de superfície como receptores de adesão favorecem os fenótipos A e B enquanto os patógenos virais revestidos por estes glicanos favorecem o fenótipo nulo O que possui anticorpos naturais anti-A e anti-B. Limitações práticas têm impedido demonstrar até o presente momento como a co-evolução entre patógenos e hospedeiro atua sobre os anticorpos naturais contra os glicanos ABH. O presente trabalho demonstra pela primeira vez em uma grande população de doadores de sangue (N: 271.410) que a assimetria dos grupos sanguíneos do sistema ABO e seus respectivos anticorpos associados à reação cruzada do anti- Galα1-3Gal pode explicar a freqüência significativamente maior de infecção por HIV em doadores de sangue do grupo sanguíneo B. A reação cruzada anti-B causada pela maior capacidade de imuno-reconhecimento do anticorpo anti- Galα1-3Gal presente nos grupos sanguíneos A e O comparada ao encontrado no grupo B pode também justificar o predomínio do alelo A sobre o alelo B na maioria das populações humanas. / Co evolution with pathogens is the principal hypothesis to explain the polymorphism of the ABO blood group system. Mathematic models demonstrate that bacterial pathogens exploring ABH surface glycans as attachment receptors impose selective pressure in favour of A and B phenotypes while glycan covered viruses favor act in favour of the O phenotype who’s serum contains natural occurring anti-A and anti-B antibodies. Natural antibodies against ABH glycans acting in co evolution between hosts and pathogens has by practical limitations not been demonstrated until present. The present study demonstrated for the first time in a great population of blood donors (N: 271.410) that the asymmetry of ABO blood group system antigens and antibodies in associated with cross reacting anti- Galα1-3Gal antibodies can explain the higher frequency of HIV infection in blood donors of group B and also the higher frequency of the A allele compared to the B allele in most human populations.

Introdução: Os distúrbios hipertensivos da gestação (DHG) abrangem um amplo espectro de doenças, desde hipertensão gestacional até pré-eclâmpsia (PE) severa. A PE é uma doença específica da gestação e é caracterizada pela elevação da pressão arterial e proteinúria, em mulheres previamente normotensas. Há diversos fatores de risco identificados para o desenvolvimento dos DHG - o que é primordial para a detecção precoce, bem como para o tratamento dos DHG. A gestação por si representa um fator de risco ao estado de hipercoagulabilidade associada à mudanças nos fatores hemostáticos e esta condição tem sido descrita como participante da patogênese de algumas doenças obstétricas, incluindo a PE. Ainda, o óxido nítrico que auxilia na regulação da pressão arterial, agregação plaquetária, durante a gestação e parto, tem sido sugerido envolvido na patogênese da PE. A patofisiologia da PE, no entanto, permanece não completamente esclarecida; há evidências da predisposição genética que tem sido bem documentadas e genes envolvidos com trombofilias e polimorfismos do gene do óxido nítrico sintetase (eNOS) têm sido sugeridos como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da PE. Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar a freqüência dos fatores de risco nos DHG e analisar a relação entre 7 variantes moleculares de DNA distribuídos em 5 genes relacionados à hemostasia [o polimorfismo C677T do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), a mutação G20210A do gene da protrombina (F II), a mutação G1691A do gene do fator V (FV Leiden) e o polimorfismo de inserção e deleção (4G/5G) no gene do inibidor tipo 1 ativador do plasminogênio (PAI-1)] e ao estresse oxidativo (polimorfismos Glu298Asp, intron-4, –786T→C) do gene da eNOS e a ocorrência e/ou a severidade da PE, independentemente ou em combinações. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 330 participantes (161 pacientes com DHG e 169 controles) pareadas por idade e etnia, oriundas do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Todos as pacientes foram submetidas a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico dos DHG. A PE foi definida como a presença de hipertensão arterial em mulheres previamente normotensas e proteinúria. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio das técnicas de PCR e PCR-RFLP para os produtos de PCR que foram submetidos à digestão enzimática com a enzima HinfI para o polimorfismo da MTHFR, HindIII para as mutações da F II e FV e com BanII para o polimorfismo Glu298Asp e MspI para o polimorfismo –786T→C do gene da eNOS. Para a identificação dos fatores de risco foram utilizados teste t de student, teste exato de Fisher e Qui-quadrado. A análise de regressão multivariada foi realizada para estimar as variáveis clínicas, sociais e demográficas que foram associadas com a ocorrência de DHG na análise univariada. Resultados: O grupo das pacientes foi composto de 73% de mulheres caucasianas e a média de idade foi de 29,1 anos (13-48 anos). Na análise multivariada as variáveis significantemente associadas com os DHG foram: a presença de história familiar de preeclampsia [p=0,02; razão de chances (RC)=7,05; 95% intervalo de confiança (IC)=1,99- 24,92], a presença de diabetes (p<0,01; RC=3,87; 95% IC=1,22-12,27) e ocorrência de hipertensão crônica (p=0,02; RC=1,70; 95% IC=0,54-5,32). Dos 7 polimorfismos analisados, observou-se que as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos C677T do gene da MTHFR (RC=2,07; 95% IC=0,99-4,30), G20210A do gene da F II (RC=8,11; 95% IC=0,89-73,92), G1691A do gene do FV (RC=3,94; 95% IC=0,35-44,23), 4G/5G do gene do PAI-1 (RC=1,63; 95% IC=0,87-3,05) não parecem estar associadas isoladamente à ocorrência da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, nem mesmo na forma severa. Entretanto, quando investigada uma possível interação entre os genótipos de risco e a PE, a RC para um genótipo de risco, de um ou dois genótipos de risco e dois genótipos de risco comparado com grupo sem genótipos de risco foi [1,97 (95% IC=1,08-3,59), 2,21 (95% IC=1,25-3,92) e 4,27 (95% IC=1,3-13,9)], respectivamente. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, a distribuição genotípica do polimorfismo Glu298Asp foi significativamente diferente entre as pacientes com PE e as mulheres normotensas caucasóides (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: RC=2,65; 95% IC=1,045- 6,69), no entanto não foi diferente nas pacientes afro-brasileiras (p>0,05). Ainda, as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos intron-4 e –786T→C do gene da eNOS não estão associadas à ocorrência e/ou severidade da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, seja no grupo das caucasóides ou das afro-brasileiras. As freqüências dos haplótipos Glu298Asp, intron-4 e – 786T→C foram diferentes nas mulheres com PE quando comparadas à gestantes normotensas no grupo de mulheres afro-brasileiras (<0,001). O haplótipo Asp298-786T-4b foi mais freqüente nos casos do que nos controles. A análise com o grupo das caucasianas não foi significativamente diferente (p=0,14). Conclusões e perspectivas futuras: Os fatores de risco associados aos DHG são similares aos reportados em outros países e o conhecimento dos fatores de risco de nossa população pode auxiliar nas condutas do pré-natal. Na população analisada, a presença dos genótipos de risco nos genes ligados à trombofilias não estiveram associados ao desenvolvimento da PE nem na PE grave, quando analisados independentemente. Entretanto, uma possível interação entre os polimorfismos dos genes MTHFR, F II, FV e PAI-1 e o desenvolvimento de PE foi sugerido. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, uma associação entre o polimorfismo Glu298Asp e o desenvolvimento da PE em pacientes caucasóides foi encontrado. O haplótipo Asp298-786T-4b pode estar relacionado com PE em mulheres afro-brasileiras. / Background: Hypertensive disorders of pregnancy (HDP) cover a broad spectrum of diseases ranging from gestacional hypertension to severe preeclampsia. Preeclampsia (PE), a pregnancy-specific syndrome is characterized by clinically defined as elevated blood pressure and proteinuria, in women previously normotensive. There are several risk factors identified to the development to HDP - this is very important to early defection and treatment of HDP. Pregnancy itself represents a risk factor for a hypercoagulable state associated with acquired changes in hemostatic factors, and a condition of hypercoagulation has been described as a major factor in the pathogenesis of some obstetric pathologies, including PE. In addition, the nitric oxide regulates blood pressure, platelet aggregation, myometrial quiescence during pregnancy and parturition, and may be involved in the pathogenesis of PE. Although the pathophysiology of PE remains unclear, genetic evidences for an inherited predisposition to PE are well known and trombophilic genes and polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) have been suggested as a risk factor to the development of PE. Aim: The aim of this study was to identify the frequency of risk factors for hypertensive disorders in pregnancy in Southern Brazil and analyze the relationship between 7 DNA polymorphisms distributed in 5 genes related to the haemostasis (the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, the G20210A mutation of prothrombin gene (F II), the G1691A mutation of factor V (FV Leiden) and an insertion/deletion polymorphism (4G/5G) in the promoter of the plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) gene and to endothelial dysfunction (– Glu298Asp, intron-4 and 786T→C in the eNOS gene) and the occurrence and/or the severity of the preeclampsia, independently or in combination. Materials and Methods: The study population was composed of 330 individuals (161 patients with HDP and 169 controls) matched by age and ethnicity from Hospital Nossa Senhora da Conceição. All patients underwent a standardized clinical evaluation that consisted of a questionnaire. Preeclampsia was defined as the presence of hypertension associated with proteinuria in women known to be normotensive beforehand. Genotype analysis was performed using the PCR methods and PCR-RFLP method for the PCR products were subjected to digestion with the restriction enzymes HinfI for the polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, the HindIII for polymorphisms in the prothrombin mutation (F II), and factor V Leiden (FV) genes, the BanII for the Glu298Asp polymorphism and MspI for –786T→C polymorphism in the eNOS gene. The frequencies of the risk factors were compared between the groups by Fisher’s exact test, Chi-square and Student t tests. A multivariate logistic regression was performed to assess the independent role of the clinical, social and demographic variables, which were significantly associated with occurrence of the hypertensive disease in pregnancy in the univariate analysis. Student t test was employed for comparison of the quantitative variables between the groups. Differences in proportions were tested by Student’s t test, Fisher’s exact test or χ2 test. Relative risks were estimated by the odds ratio and P – values of < 0.05 were considered to be significant. Results: We found 73% of Caucasians and the mean age was 29.1 years (13–48 years). In the multivariate analysis, the variables significantly associated with hypertensive disease in pregnancy were the following: family history of preeclampsia [p=0.02; odds ratio (OR) = 7.05; 95% confidence interval (CI)=1.99-24.92], diabetes (p<0.01; OR=3.87; 95% CI=1.22–12.27) and chronic hypertension (p=0.02; OR=1.70; 95% CI=0.54-5.32). When we analyzed the polymorphisms independently and the development of preeclampsia no association was observed [methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677TT genotype, OR 2.07, 95% CI=0.99-4.30; prothrombin mutation (F II) (GA or AA genotypes) OR 8.11, 95% CI=0.89-73.92; factor V Leiden (FV Leiden) OR 3.94, 95% CI=0.35-44.23; plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/4G genotype, OR 1.63, 95% CI=0.87-3.05] not even with severe preeclampsia subgroup analysis. However, when we investigated a possible interaction among these polymorphisms on the development of the preeclampsia, the OR for having one risk genotype, one or two genotype risk factors and two genotype risk factors compared to those without genotype risk factors were 1.97 (95% CI=1.08-3.59), 2.21 (95% CI=1.25-3.92) and 4.27 (95% CI=1.3-13.9), respectively. Regarding to the polymorphisms in the eNOS gene the genotype distribution was significantly different between preeclamptic and normotensive women for the Glu298Asp polymorphism in Caucasians (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: OR=2.65; 95% CI=1.045-6.69) but it was not different in African-Brazilians (p>0.05). The genotype frequencies for the intron-4 and –786T→C polymorphisms did not differ in Caucasians and African-Brazilians (p>0.05). The estimated haplotype frequencies considering the eNOS Glu298Asp, the intron-4, and the –786T→C polymorphisms were different between women with preeclampsia and control women in African-Brazilians (p<0.001). The Asp298-786T-4b haplotype was more frequent in cases than in controls. The analysis with the Caucasian group did not demonstrate significant differences (p=0.14). Conclusions and future perspectives: In conclusion, the risk factors associated with hypertensive disorders in pregnancy appear to be similar to those reported in other countries and our results reflect behavioral factors whereby women may be predisposed to an increased risk of preeclampsia, thus the knowledge of the risk factors could be helpful in a prenatal care. In the population analyzed, the presence of the genotype risk factors in the trombophilic genes alone does not seem to be associated with the development of preeclampsia even in the severe presentation form. Nevertheless, a possible interaction among the MTHFR, F II, FV and PAI-1 gene polymorphisms on the development of the preeclampsia was suggested. Regarding to the polymorphisms in the eNOS gene, a possible association between the Glu298Asp polymorphism on the development of the preeclampsia in the Caucasian group was suggested. It was also indicated that the Asp298- 786T-4b haplotype may be related to occurrence of preeclampsia in African-Brazilian women.

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O suicídio constitui-se hoje um grave problema de saúde pública em diversos países. Muitos suicídios ocorrem de forma inesperada e outros, mesmo esperados por seu risco, parecem ser imprevisíveis. Apenas uma minoria é desencadeada por eventos estressantes em pessoas com uma vida emocional saudável e, nesses casos, o risco de um comportamento suicida é geralmente temporário e potencialmente prevenido. Entre os fatores associados aos atos suicidas está o início ou piora de uma doença psiquiátrica aguda, como a depressão e o abuso de substâncias (62). A depressão é uma condição clínica normalmente difícil de ser tratada. Dados da literatura demonstram que, tanto a depressão quanto fatores genéticos, podem ser fatores desencadeantes ou contribuidores para o comportamento suicida e a tentativa de suicídio. A participação de determinado polimorfismo pode favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos, quando submetidos a condições específicas de estresse, os quais podem tentar o suicídio.Com o objetivo de determinar se o polimorfismo N251K do gene do receptor α2Aadrenérgico pode fornecer uma vulnerabilidade maior a pacientes deprimidos para a tentativa de suicídio, determinamos a freqüência deste polimorfismo em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e comparamos com a freqüência de uma amostra controle. A análise foi realizada a partir de DNA genômico de 123 pacientes e 197 controles. O estudo foi realizado através da técnica de PCR alelo específico descrita por Sequeira e cols. (70). Não encontramos nenhum paciente portador do alelo K na amostra, mas encontramos dois controles heterozigotos para o polimorfismo. Os resultados da freqüência do polimorfismo na amostra controle (0,5%) foram semelhantes aos dados encontrados na literatura, exceto quando os dados foram comparados com a população negra americana (p=0,0005). Os dados encontrados demonstram que o polimorfismo N251K não está relacionado com a tentativa de suicídio (p=0,526, IC 95%). O polimorfismo investigado em nosso estudo representa apenas uma parte de todo o gene, nosso resultado negativo não exclui a influência de outros polimorfismos ou genes relacionados com o metabolismo da noradrenalina e a vulnerabilidade para a tentativa de suicídio em pacientes portadores de depressão. A descoberta de novos polimorfismos e genes de susceptibilidade ao suicídio pode ajudar na adequação da terapia de pacientes com depressão. / Nowadays suicide constitutes a severe public health problem worldwide. Many suicides occur unexpectedly and others, even when expected due to its risk seem to be unpredictable. A minority is triggered by stressing events in persons with an emotional healthy life and, in these cases, the risk of a suicidal behavior is generally temporary and potentially preventable. Amongst the factors associated with suicide acts is the beginning or worsening of an acute psychiatry disorder such as depression and substance abuse (62). Depression is a clinical condition usually difficult to be treated. Data from literature demonstrates that both depression and genetic factors can be triggering factors or contribute to the suicidal behavior and suicide attempt. The participation of a specific polymorphism can provide a greater vulnerability to certain individuals, when submitted to specific conditions of stress. With the objective of determining if the N251K polymorphism in α2adrenoceptor gene can be linked to suicide attempt, we determined the frequency of this polymorphism in depressed patients who attempted suicide and compared to a control sample. Genomic DNA from 123 patients and 197 controls were used in the analysis. The study was performed using allele specific PCR according to Sequeira and cols. (70). We did not find any patients carrying the K allele, nevertheless, two controls were heterozygous for this polymorphism with a frequency of (0.5%). This was similar to other findings in the literature, except when data were compared to an African American population (p=0.0005). Our data demonstrate that N251K polymorphism is not related to suicide attempt in the sample studied (p=0.526, IC 95%). This polymorphism represents a needle in the stack regarding the genetic involvement in suicide attempt. The negative results obtained do not exclude the influence of other polymorphisms or genes related to the metabolism of noradrenalin and vulnerability to suicide attempt in depressed patients. The analysis and discovery of other susceptibility genes to suicide can aid in the adequacy of therapies for patients with depression

A icterícia costuma ser um fenômeno fisiológico em recém-nascidos saudáveis, contudo, hiperbilirrubinemia não conjugada grave ocorre em 5 a 6% dessa população. Tem sido sugerido que a variabilidade genética de genes de proteínas transportadoras de bilirrubina poderia aumentar o risco de hiperbilirrubinemia quando associada a outros fatores icterogênicos. O presente estudo incluiu neonatos com idade gestacional de 35 semanas ou mais e peso superior a 2000g com indicação para fototerapia. Os polimorfismos nos genes SLCO1B1 (rs4149056 e rs2306283) e SLCO1B3 (rs17680137 e rs2117032) foram analisados por sondas de hidrólise. Um total de 167 hiperbilirrubinêmicos e 247 recém-nascidos controles foi arrolado. Sexo, incompatibilidade ABO, peso ao nascimento e idade gestacional diferiram entre os grupos, mas as frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos dos genes SLCO1B não. Na análise por regressão logística, incompatibilidade ABO, idade gestacional e o alelo polimórfico T do rs2117032 permaneceram no modelo. A presença desse polimorfismo pareceu conferir proteção à hiperbilirrubinemia. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo G do rs2306283 e deficientes da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase eram mais frequentes entre os casos. No presente estudo foram observadas apenas fracas interações entre os diferentes polimorfismos e os fatores clínico-ambientais. / Jaundice usually is a physiological phenomenon among newborns; however, severe hyperbilirubinemia occurs in 5% to 6% of this population. It has been suggested that genetic variation in the genes of bilirubin transporters could enhance the risk of hyperbilirubinemia when co-expressed with other icterogenic conditions. The present study included newborns with a gestational age of greater than 35 weeks and weights greater than 2000 g with indications for phototherapy. The polymorphisms from SLCO1B1 (rs4149056 and rs2306283) and SLCO1B3 (rs17680137 and rs2117032) genes were analyzed by hydrolysis probes. A total of 167 hyperbilirubinemic infants and 247 control subjects were enrolled. The gender, ABO incompatibility, birth weight, and gestational age differed between the groups but the allelic and genotypic frequency of the polymorphisms from SLCO1B genes did not. In logistic regression, the ABO incompatibility, gestational age, and polymorphic T allele of rs2117032 remained in the model. The presence of this polymorphism seemed to provide protection from hyperbilirubinemia. The individuals that were homozygous for the G allele of rs2306283 and glucose 6-phosphate-dehydrogenase deficient were more frequent among the cases. In the present study there were observed only weak associations between the different polymorphisms and the clinical/environmental factors.

O objetivo do presente estudo foi verificar a ocorrência de resposta virológica sustentada (RVS) ao tratamento com interferon (IFN) + ribavirina (RBV) em relação à presença ou ausência da mutações H63D e/ou C282Y do gene HFE em grupo de pacientes com hepatite crônica C e ferritina elevada infectados com o genótipo 2 ou 3 do vírus da hepatite C (VHC). Foram incluídos um total de 44 pacientes virgens de tratamento, com hepatite crônica C e ferritina sérica >500 ng/mL. A média de idade foi de 48,4  7,7 anos (variação: 26 a 63 anos). Quarenta pacientes (91%) eram homens e todos eram brancos. Quanto ao genótipo do VHC, 38 (86%) tinham genótipo 3 e 6 (14%) tinham genótipo 2. Todos possuíam ALT elevada e biópsia hepatica compatível com hepatite crônica C pré-tratamento, sem qualquer outra hepatopatia. A média da ferritina sérica foi de 1.097  552 ng/ml (variação: 500 a 2.865) e a média da saturação da transferrina foi de 51%  18% (variação: 25% a 86%). Nenhum paciente apresentou critério histológico para diagnóstico de hemocromatose hereditária. A análise histológica do escore da fibrose hepática revelou o seguinte estadiamento: 28 pacientes (64%) com cirrose (Metavir F4); 5 pacientes (12%) com numerosos septos e fibrose em ponte, sem cirrose (Metavir F3); 1 paciente (2%) com expansão fibrosa dos espaços-porta e raros septos (Metavir F2); 8 pacientes (18%) com expansão fibrosa dos espaços-porta, sem septos (Metavir F1) e 2 pacientes (4%) sem fibrose (Metavir F0). Todos pacientes foram tratados com IFN (3 MU, 3 vezes/semana) + RBV (1.000 mg/dia) por pelo menos 24 semanas. Apenas pacientes que receberam >80% da dose de IFN e >80% da dose de RBV por >80% do tempo previsto de tratamento foram incluídos. A RVS foi definida por achado de RNA-VHC negativo 24 semanas ou mais pós-tratamento. O RNA-VHC sérico foi medido por PCR qualitativo próprio com limite de detecção de 50 UI/ml. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição e todos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Foram obtidos os seguintes resultados: - Mutações do gene HFE foram detectadas em 16 (36%) pacientes, assim distribuídos: heterozigotos H63D: 11 pacientes (68%); heterozigotos C282Y: 2 pacientes (13%), e heterozigotos compostos H63D + C282Y: 3 pacientes (19%). Nenhum paciente foi homozigoto para qualquer das mutações. - Nenhum dos 16 pacientes pertencentes ao grupo com mutações HFE apresentou RVS, enquanto que 11 (39%) dos 28 pacientes pertencentes ao grupo sem mutações HFE apresentaram RVS (P = 0,003; Teste Exato de Fisher). A única variável associada com RVS na população estudada foi a presença ou não da mutação do gene HFE. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que a presença de mutações H63D e/ou C282Y do gene HFE foi fator preditivo de ausência de RVS ao IFN + RBV em pacientes com hepatopatia crônica pelo genótipo 2 ou 3 do VHC e níveis séricos elevados de ferritina. / The aim of this study was to assess the occurrence of sustained viral response (SVR) to interferon (IFN) + ribavirin (RBV) with regard to the presence or absence of H63D and/or C282Y HFE gene mutations, in a group of patients with chronic hepatitis C and elevated serum ferritin infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 2 or 3. A total of 44 treatment naïve patients with chronic hepatitis C and serum ferritin >500 ng/mL were included. Median age was 48.4  7.7 years (range: 26-63 years). Forty patients (91%) were males and all were caucasians. HCV genotype 3 was found in 38 (86%) cases and genotype 2 was found in 6 (14%) cases. All patients had elevated ALT and liver biopsy compatible with chronic hepatitis C before treatment, without any other form of liver disease. Median serum ferritin was 1.097  552 ng/ml (range: 500-2,865) and median transferrin saturation was 51%  18% (range: 25%-86%). No patient had histologic diagnosis of hereditary hemochromatosis. Histological analysis of the liver fibrosis score revealed the following staging: 28 patients (64%) with cirrhosis (Metavir F4); 5 patients (12%) with numerous septa and bridging fibrosis, without cirrhosis (Metavir F3); 1 patient (2%) with portal fibrosis and rare septa (Metavir F2); 8 patients (18%) with portal fibrosis without septa (Metavir F1) and 2 patients (4%) without fibrosis (Metavir F0). All patients were treated with IFN (3 MU, three times a week) + RBV (1,000 mg, daily) for at least 24 weeks. Only patients who received >80% of IFN, >80% of RBV dose for >80% of the intended treatment duration were included. SVR was defined as negative HCV-RNA 24 weeks after the end of treatment. Serum HCV-RNA was measured by qualitative in house PCR with a limit of detection of 50 IU/ml. The study was approved by the institution ethics comittee and all patients signed the informed consent form. The following results were obtained: - HFE gene mutation was detected in 16 (36%) patients, with the following distribution: heterozigous H63D: 11 patients (68%); heterozigous C282Y: 2 patients (13%), and compound heterozigous H63D + C282Y: 3 patients (19%). No patient was found with homozygosis for either mutation. - None of the 16 patients with HFE gene mutations achieved a SVR, while 11 (39%) of the 28 patients without HFE gene mutations showed a SVR (P=0.003; exact Fisher test). The only variable associated with SVR in this population was the HFE gene mutation status. Based on the results obtained, it can be concluded that the presence of H63D and/or C282Y HFE gene mutations constitute predictive factors for the absence of SVR to IFN + RBV among patients with genotype 2 or 3 HCV related chronic liver disease and elevated ferritin levels.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia das células C ou parafoliculares da tireóide, correspondendo a 5–8% dos tumores malignos da glândula. O CMT apresenta-se como um tumor esporádico (75-80%) ou na forma hereditária (20-25%). Na forma familiar é um dos componentes de uma síndrome genética de herança autossômica dominante, apresentando-se isoladamente, como carcinoma medular de tireóide familiar (CMTF) ou como um dos componentes da neoplasia endócrina múltipla (NEM) 2A ou 2B. A síndrome genética NEM 2A caracteriza-se pela presença de CMT (95%), feocromocitoma (30 – 50%) e hiperparatireoidismo (10-20%), enquanto que pacientes com NEM 2B podem aprensentar CMT (90%), feocromocitoma (45%), ganglioneuromatose (100%) e hábito marfanóide (65%). O proto-oncogene RET, gene responsável pela NEM 2, codifica um receptor tirosinoquinase expresso nas células derivadas da crista neural. Mutações germinativas no RET são descritas principalmente nos exons 10, 11 e 16. Diversos estudos demonstraram a associação entre mutações específicas (genótipo) e idade no diagnóstico ou agressividade do CMT hereditário (fenótipo). No entanto, pacientes portadores da mesma mutação no proto-ongene RET podem apresentam quadros clínicos diferentes. Por esta razão, os polimorfismos do RET têm sido investigados como possíveis modificadores do fenótipo clínico em pacientes com NEM 2. Porém, os dados existentes na literatura sobre o papel dos polimorfismos do RET ainda são controversos. O objetivo do nosso estudo foi avaliar o papel das variantes genéticas do RET na apresentação clínica do CMT (Siqueira DR et al, Endocr Relat Cancer 2010; 17:953-963). Dentro deste contexto, realizamos uma revisão do conhecimento atual sobre a associação dos polimorfismos do RET com o risco de desenvolver ou modificar a evolução do CMT (Ceolin L et al, Int J Mol Sci 2012; 13:221-239). A melhor compreensão dos diferentes mecanismos moleculares envolvidos na patogênese tumoral permitiu o desenvolvimento de novos tratamentos, direcionados principalmente aos pacientes com doença metastática. Dentre as diversas classes de novas drogas, destacam-se os inibidores tirosina quinase; essas drogas inibem a ação de vários receptores, entre eles o RET. O crescente número de estudos publicados avaliando o efeito de inibidores tirosina-quinase no manejo de pacientes com CMT metastático determinou um estudo da literatura sobre este tema (artigo submetido à publicação).