Determinamos o comportamento destes mediadores em pacientes com insuficiência aórtica crônica importante ( IAo ). Materal e métodos:Analisamos 89 portadores de Insuficiência Aórtica crônica importante, média etária de 33,6±11,5 anos, 84,6% sexo masculino, 60% assintomáticos, todos de etiologia reumática . Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e ecocardiográfica. Os valores médios foram: diâmetro diastólico (DD ) do ventrículo esquerdo ( VE ) de 71,9±8,3mm e o diâmetro sistólico ( DS ) do VE de 50,4±9,3mm, e a fração de ejeção ( FE ) do VE de 0,64±0,11. Realizamos a dosagem de Fator de Necrose Tumoral ( TNF ), seus receptores solúveis tipo I e II ( sTNFRI e sTNFR II ) , Interleucina-6 ( IL-6 ), seu receptor ( IL-6R), interleucina 1-beta ( IL-1beta ) , seu antagonista ( IL1-RA ) e endotelina-1 ( ET-1 ). Comparamos com níveis séricos de controles saudáveis. Conjuntamenete analisamos o polimorfismo genético do gene do TNF, localizado a -308 pares de bases do sítio de iniciação. Resultados: Os níveis séricos de TNF forma significativamente maiores em pacientes com IAo do que em controles normais ( 92,65±110,24 pg/ml contra 1,67±1,21 em controles normais, p < 0,001 ). Tiveram comportamentos similares os níveis séricos de sTNFRI ( 894,75±348,87pg/ml vs 521,42±395.13pg/ml em controles, p=0,007 ) e IL-6 ( 7,17±7,78pg/ml vs 0,81±0,38pg/ml, p=0,0001 ). Observamos correlação significativa entre níveis de sTNFRII e DDVE ( r=-0,329, p=0,038 ) e DSVE ( r=-0,352, p=0,027). Não observamos relação de níveis séricos de citocinas com sintomas. As outras citocinas não guardaram relação com parâmetros de gometria e função ventricular. A presença do alelo 2 do polimorfismo genético do TNF associou-se a paciente assintomáticos com IAo. Conclusão: Demonstramos níveis elevados de citocinas proinflamatórias em pacientes com IAo em relação a controles normais. Os níveis de sTNFRII diminuem com o aumento dos diâmetros ventriculares. A presença do alelo 2 do polimorfismo -308 do TNF associa-se a pacientes assintomáticos com IAo / Background - Proinflamatory cytokines are implied in the phisiopatology of heart failure secoundary to ischaemic or idiophatic dilated cardiomiopathy, but there are few studies regarding these mediators in valular heart disease. We determined the behaivour of proinflamatory cytokines and their antagonists in patients with chronic severe aortic regurgitation ( IAo ) Methods - We analised 89 patients with IAo mean age 33.6±11.5 years, 84.6% male, 60% asymptomatic, all of rheumatic etiology. Patients were evaluated clinnicaly and by echocardiography. Mean values were : left ventricular ( LV ) diastolic diameter ( DD ) 71.9±8.3mm, LV systolic diameter ( SD ) 50.4±9.3mm and ejection fraction 0.64±0.11. We made the plasma dosages of tumor necrosis factor-alpha ( TNF ), its soluble receptors type I and II ( sTNFRI and sTNFR II ) , Interleukin 6 ( IL-6 ) and its receptor ( IL-6R ), Interleukin 1-beta ( IL-1beta ) , its antagonist ( IL1-RA ) and endothelin-1 ( ET-1 ). Plasma levels were compared to healthy controls. We also analysed the TNF gene polimorphism, located at - 308 base pairs from the initation site. Results - Plasma TNF levels were significantly increased in IAo patients in telation to normal controls (92.65±110.24 pg/ml vs 1.67±1.21 pg/ml in controls, p < 0.001 ). Similar behaivour was observed with IL-6 (7.17±7.78pg/ml in IAo patients vs 0,81±0,38pg/ml in controls , p=0.0001 ) and sTNFRI (894.75±348.87pg/ml vs 521.42±395.13pg/ml in controls, p=0,007 ). We observed and significant relation between sTNFRII levels and LVDD ( r=-0,329, p=0,038 ) e LVSD ( r=-0,352, p=0,027). Levels of cytokines were similar in asymptomatic and sympromatic patients and the other cytokines had no relation to ventricular diameters or function. Presence of the alele 2 of the -308 TNF polimorphism was associated to asymptomatic patients. Conclusion - We showed increased plasma levels of proinflamatory cytokines in patients with IAo in relation to normal controls. There was an decrease of sTNFRII levels with increase in ventricular diameters. The presence of the alele 2 of the -308 TNF polimorphism was associated to asymtomatic patients

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 patriciamatosbiselli_dissert.pdf: 3097881 bytes, checksum: c5a28a2d503eec650ec73c3b65ed80f5 (MD5) Previous issue date: 2006-11-13 / Coronary atherosclerosis results from interaction among environmental and genetic risk factors. In this sense, the objective of this study was to investigate the frequencies of VEGF gene polymorphisms, related to the development of new vessels, and of MTHFR e MTR genes polymorphisms, involved in the homocysteine metabolism (Hcy), associated to the formation of atherosclerosis lesions, in 175 patients with coronary artery disease (CAD) and 108 control individuals with no angiographic signs of the disease. Plasma Hcy, folate and methylmalonic acid (MMA), besides micronutrients ingestion required for Hcy metabolism were also analyzed. The risk factors for DAC were arterial hypertension (P=0.021), diabetes (P=0.029), smoking (P=0.006) and HDLc levels<40 mg/dL (P=0.0003). The altered VEGF -2578CC genotype was observed in higher frequency in patients with three damaged arteries (P=0.008). MTHFR 1298AA genotype was associated with decreased folate levels in the group with CAD (P=0,010). MMA mean levels were significantly higher in the group with CAD in relation to the control (P=0.048). Vitamin B12 deficiency was more frequently observed in CAD group (P=0,004). A positive correlation among MMA levels and Hcy concentrations was observed in the group with CAD (P=0.001), as well as in the control group (P=0.020). MMA mean levels were significantly higher in individuals with hyperhomocysteinemia in both groups CAD (P=0.0063) and control (P=0.013). Individuals with vitamin B12 deficiency presenting higher Hcy levels (P=0,007).Micronutrients ingestion levels did not differ significantly among the groups (P>0.05) and did not present association with Hcy, folate and MMA plasma levels (P>0.05). The obtained results have suggested that decreased expression of VEGF resultant of altered VEGF 2578A allele is a risk factor for atherosclerosis. Vitamin B12 deficiency, provided by the MMA quantification, showed to be an important risk factor either for hyperhomocysteinemia or for CAD. / A aterosclerose coronária resulta da interação entre fatores de risco ambientais e genéticos. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi investigar as freqüências de polimorfismos do gene VEGF, relacionado ao desenvolvimento de novos vasos, e dos genes MTHFR e MTR, envolvidos no metabolismo da homocisteína (Hcy), associada à formação de lesões ateroscleróticas, em 175 pacientes com doença arterial coronária (DAC) e 108 controles sem sinais angiográficos da doença. Foram analisados níveis plasmáticos de Hcy, folato e ácido metilmalônico (MMA), além da ingestão de micronutrientes requeridos para o metabolismo da Hcy. Destacaram-se como fatores de risco para a DAC hipertensão arterial (P=0,021), diabetes (P=0,029), tabagismo (P=0,006) e níveis de HDLc<40 mg/dL (P=0,0003). O genótipo alterado VEGF-2578AA foi observado em maior freqüência em pacientes com três artérias lesadas (P= P=0,008). O genótipo MTHFR 1298AA foi associado com níveis reduzidos de folato no grupo com DAC (P=0,010). Os níveis médios de MMA foram significantemente mais elevados no grupo com DAC (P=0,048). Deficiência de vitamina B12 foi prevalente no grupo com DAC (P=0,004). Foi observada uma correlação positiva entre os níveis de MMA e concentrações de Hcy no grupo com DAC (P=0,001), assim como no grupo controle (P=0,020). Os níveis médios de MMA foram significantemente mais elevados em indivíduos com hiper-homocisteinemia em ambos os grupos DAC (P=0,0063) e controle (P=0,013). Indivíduos com deficiência de B12 apresentaram níveis mais elevados de Hcy (P=0,007). Os níveis de ingestão dos micronutrientes não diferiram entre os grupos (P>0,05) e não apresentaram associação com os níveis plasmáticos de Hcy, folato e MMA (P>0,05). Os resultados obtidos sugerem que a diminuição da expressão de VEGF resultante do alelo alterado VEGF -2578A é um fator de risco para Nota de Resumo aterosclerose. Deficiência de vitamina B12, refletida pela quantificação de MMA, se mostrou importante fator de risco tanto para hiper-homocisteinemia quanto para DAC.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 joicematosbiselli_dissert.pdf: 2430493 bytes, checksum: dc0fcfa301547ed3a914ed8f880bab03 (MD5) Previous issue date: 2007-04-24 / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo / Down syndrome (DS) is, in the most cases, resulting from chromosomal nondisjunction during maternal meiosis. It is believed that the abnormal folate metabolism as result of genetic polymorphisms may lead to DNA hypomethylation and consequent chromosomal nondisjunction. Objective To establish the chromosomal anomalies frequencies of DS cases consulted by Genetics Outpatient Service of Hospital de Base (HB) in São José do Rio Preto to subsequent selection of patients with free trisomy 21; to evaluate the influence of the Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and A1298C, Methionine sinthase (MTR) A2756G and Reduced folate carrier 1 (RFC1) A80G polymorphisms and of plasma homocysteine (Hcy) concentrations as maternal risk factors for DS; to investigate the impact of the MTHFR C677T and A1298C, MTR A2756G and RFC1 A80G polymorphisms on Hcy concentrations in DS individuals. Subjects and Methods To molecular investigation and plasma Hcy quantification were included in the study 56 DS individuals with karyotypic result 47,X_,+21, 72 mothers of DS individuals with free trisomy 21 (DS mothers) and 194 mothers who had no children with DS (control mothers). The Hcy quantification was performed by liquid chromatography tandem mass spectrometry. DNA was extracted from leukocytes of peripheral blood to the investigation of the MTHFR C677T, MTR A2756G and RFC1 A80G polymorphisms by polymerase chain reaction (PCR) and enzyme digestion, and the MTHFR A1298C polymorphism by allele-specific PCR. Results The frequencies of chromosomal alterations in DS patients were 92.2% (n = 357) for free trisomy 21, 6.2% (n = 24) for translocation and 1.5% (n=6) for mosaicism. The molecular analysis in DS mothers and control group showed that the median of the number of polymorphic alleles for the four loci tested was higher Abstract x iii in DS mothers as compared to the control group (P = 0.02), and the presence of three or more polymorphic alleles increase the risk for having a child with DS in 1.74 times (P = 0.048). Elevated maternal risk for DS was also observed in the presence of Hcy concentration higher than 4.99 &#956;mol/L (P = 0.003). The allele frequencies for the polymorphisms in DS group were 0.37 for MTHFR 677T, 0.21 for MTHFR 1298C, 0.18 for MTR 2756G and 0.47 for RFC1 80G. The Hcy mean concentration in this group was 5.2 ± 3.3 &#956;mol/L. The Hcy concentrations were significantly increased in the presence of MTR 2756AG heterozygous genotype as compared to the MTR 2756AA wild-type genotype (P = 0.025). Conclusions The presence of three or more polymorphic alleles for MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G and RFC1 A80G and plasma Hcy concentrations higher than 4.99 &#956;mol/L are maternal risk factors for DS. The MTR 2756AG heterozygous genotype is associated with increased Hcy concentrations in DS individuals. This study confirms yet that chromosomal nondisjunction, represented by free trisomy 21, is the most frequent cause of DS. / Introdução A Síndrome de Down (SD) é, na maioria dos casos, decorrente de não-disjunção cromossômica durante a meiose materna. Acredita-se que o metabolismo anormal do folato como resultado de polimorfismos genéticos pode levar à hipometilação do DNA e conseqüente não-disjunção cromossômica. Objetivos Estabelecer as freqüências de anomalias cromossômicas dos casos de SD atendidos no Serviço Ambulatorial de Genética do Hospital de Base (HB) de São José do Rio Preto para posterior seleção de pacientes com cariótipo compatível com trissomia livre do cromossomo 21; avaliar a influência dos polimorfismos Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) C677T e A1298C, Metionina sintase (MTR) A2756G e Carregador de folato reduzido 1 (RFC1) A80G e das concentrações de homocisteína (Hcy) plasmática no risco materno para a SD; investigar o impacto dos polimorfismos MTHFR C677T e A1298C, MTR A2756G e RFC1 A80G nas concentrações de Hcy em indivíduos com SD. Casuística e Método Para investigação molecular e dosagem de Hcy foram incluídos no estudo 56 indivíduos com SD com resultado cariotípico 47,X_,+21, 72 mães de indivíduos com trissomia livre do 21 (mães SD) e 194 mães de indivíduos sem a síndrome (mães controle). A quantificação de Hcy plasmática foi realizada pela técnica de cromatografia líquida/espectrometria de massas seqüencial. O DNA foi extraído a partir de leucócitos do sangue periférico para investigação dos polimorfismos MTHFR C677T, MTR A2756G e RFC1 A80G pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática, e do polimorfismo MTHFR A1298C pela técnica de PCR alelo-específica. Resultados As freqüências de alterações cromossômicas nos pacientes com SD foram de 92,2% (n = 357) para trissomia livre do 21, 6,2% (n = 24) para translocação e 1,5% (n = 6) para mosaicismo. Nota de Resumo A análise molecular nos grupos de mães SD e controle mostrou que a mediana do número de alelos polimórficos para os quatro loci testados foi maior no grupo de mães SD em relação ao grupo controle (P = 0,02), e a presença de três ou mais alelos polimórficos aumenta o risco de prole com SD em 1,74 vezes (P = 0,048). Risco materno aumentado para a SD foi observado também na presença de concentração de Hcy plasmática maior que 4,99 mol/L (P = 0,003). As freqüências alélicas para os polimorfismos no grupo de indivíduos com SD foram 0,37 para MTHFR 677T, 0,21 para MTHFR 1298C, 0,18 para MTR 2756G e 0,47 para RFC1 80G. A concentração média de Hcy neste grupo foi de 5,2 3,3 mol/L. Concentrações de Hcy foram significantemente elevadas na presença do genótipo heterozigoto MTR 2756AG em relação ao genótipo tipo selvagem MTR 2756AA (P = 0,025). Conclusões A presença de três ou mais alelos polimórficos para MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G e RFC1 A80G, e concentração de Hcy plasmática acima de 4,99 mol/L são fatores de risco maternos para a SD. O genótipo heterozigoto MTR 2756AG está associado ao aumento das concentrações de Hcy de indivíduos com SD. Confirma-se, ainda, que a não-disjunção cromossômica, representada pela trissomia livre do 21, é a principal causa da SD.

A Interleucina 8 (IL-8) é uma quimiocina CXC angiogênica que tem papel importante no desenvolvimento e progressão de vários tumores malignos, incluindo o câncer de próstata (CaP). O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) -251 T/A da região promotora do gene da IL-8, relativo ao local de início da transcrição deste gene, está associado com a produção desta citocina. O efeito da IL-8 é mediado através de dois receptores de alta afinidade, CXCR1 e CXCR2. O presente estudo investigou a influência da variação dos genes IL-8 e CXCR2 na susceptibilidade e nas características clinicopatológicas do CaP em um grupo de brasileiros. Duzentos e um pacientes e 185 controles saudáveis foram selecionados neste estudo casocontrole. Amostras de sangue foram coletadas para extração de DNA; a tipagem da IL-8 -251 T/A e CXCR2 +1208 C/T foi realizada através da reação em cadeia da polimerase com sequência específica de primers (PCR-SSP), seguida pela eletroforese em gel de agarose. O risco associado entre os genótipos, a susceptibilidade do CaP e as características do tumor, foi estimado pelo odds ratio (OR), com intervalo de confiança de 95%, usando análise de regressão logística e ajustando para idade ao diagnóstico. Encontramos uma associação estatisticamente significativa entre o genótipo heterozigoto CT do gene CXCR2 +1208 e CaP. Este genótipo foi significativamente menos frequente em pacientes com estádio clínico T3-T4 comparado com T1-T2 (56.7% versus 80.5%). Nossos achados sugerem que os portadores do genótipo CT CXCR2 +1208 tiveram um efeito protetor para estádio avançado de CaP (CT versus CC: OR ajustado = 0.25; P = 0.02). Não foi encontrada associação significativa entre o polimorfismo -251 T/A da IL-8 e os parâmetros clinicopatológicos do CaP. Estes resultados indicam que o genótipo CT do CXCR2 +1208 é menos frequente em estádios avançado de CaP, sugerindo que este receptor de quimiocina tenha um papel na patogênese desta doença. / Interleukin-8 (IL-8) is an angiogenic CXC chemokine that plays an important role in both the development and progression of several human malignancies including prostate cancer (PC). A single nucleotide polymorphism (SNP) at -251 upstream of the transcriptional start site of the IL-8 gene has been shown to influence its production. The effects of IL-8 are mediated by two highly related chemokine receptors, CXCR1 and CXCR2. The present study investigated the influence of the IL-8 and CXCR2 gene variation on susceptibility and clinicopathological characteristics of PC in a group of Brazilian subjects. Two hundred and one patients and 185 healthy controls were enrolled in a case-control study. Blood was collected for DNA extraction; typing of IL-8 -251 T/A and CXCR2 +1208 C/T genes was performed by polymerase chain reaction with sequence-specific primers (PCR-SSP), followed by agarose gel electrophoresis. Risk association between the genotypes, PC susceptibility and tumor characteristics was estimated by odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (95% CI) using logistic regression analysis, after adjusting for age at diagnosis. A significant association was found between the heterozygous CXCR2 +1208 CT genotype and PC. The CXCR2 +1208 CT genotype was significantly less frequent in patients with clinical stage T3-T4 compared to T1-T2 (56.7 versus 80.5%). Our findings suggest that carriers of the CXCR2 +1208 CT genotype had a protective effect for advanced PC (CT versus CC: adjusted OR = 0.25; P = 0.02). No association was observed between the SNP for IL-8 -251 T/A and clinicopathological parameters of PC. These results indicated that the CXCR2 +1208 CT genotype is less frequent in advanced stages of PC, suggesting that this chemokine receptor plays a role in the pathogenesis of this disease.

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Introdução e Objetivos: A maior prevalência de doença celíaca (DC) em indivíduos com diabetes mellitus tipo I (DM1) já é reconhecida. Ambas as doenças tem causa autoimune, em que os genes HLA classe 2 representam o principal fator genético de risco. Porém, existe uma considerável parcela da população que não manifesta tais doenças e são portadores desses genes. Estudo de associação genômica (GWAS) identificaram polimorfismos de susceptibilidade às duas doenças em genes diferentes do sistema HLA, que poderão auxiliar na compreensão da causa e das suas variabilidades clínicas. Os objetivos desse estudo foram avaliar as frequências dos polimorfismos HLA e não HLA em pessoas como DM1 e com DC e relacionar esses dados com a ocorrência de sintomas gastrointestinais, com a idade do diagnóstico da DM1 e com história alimentar. Métodos: Delineamento transversal, com avaliações retrospectivas e prospectivas, em pessoas com DM1 com e sem DC. Foram realizadas entrevista e revisão de prontuário dos pessoas, seguido de coleta de sangue ou saliva. A pesquisa dos genes RGS1, IL2-IL21, BACH2, TLR7/TLR8 e IL18RAP foi realizada por PCR Real-Time. Os alelos DQA1* 0501 e DQB1* 0201 para DQ2.5 e o alelo DQB1*0302 para DQ8 foram identificados a partir da técnica de genotipagem de HLA Tag-single-nuleotide polymorphism (Tag SNP). Resultados: As frequências alélicas e genotípicas entre 273 pessoas com DM1 sem DC e 39 pessoas com DM1 e DC não apresentaram diferença significativa. A presença de sintoma gastrointestinal foi mais frequente nos portadores dos polimorfismos dos genes RGS1 e IL18RAP. O tempo de aleitamento materno, a idade de introdução do glúten e a idade do diagnóstico da DM1 foram semelhantes entre os grupos. A comparação dos cinco polimorfismos com a combinação dos haplótipos para DQ2.5 e DQ8 não apresentou diferença significativa. Nos 312 indivíduos, com DM1 com e sem DC e nos 66 indivíduos portadores de DC sem DM1 foi identificado alelos DQ2.5 e ou DQ8 em 97% dos casos, enquanto que nos indivíduos com DC sem DM1 identificou-se em 76% dos casos. DQ2.5 foi mais frequente entre pessoascom DC e DQ8 foi mais frequentes entre pessoas com DM1. Conclusões: A presença dos polimorfismos dos genes estudados não modificou a chance do indivíduo com DM1 ter ou não DC. Houve associação dos genes RGS1 e IL18RAP com sintomas gastrointestinais. A pesquisa dos alelos DQ2.5 e DQ8, pela técnica Tag-SNP, permitiu determinar um alto valor preditivo negativo no diagnóstico de DC na população com DM1 e com DC, semelhante ao descrito na literatura com a técnica convencional. / Introduction and Objectives: The higher prevalence of celiac disease (CD) in individuals with diabetes mellitus type I (T1D) is already recognized. Both diseases have autoimmune cause, where HLA genes class 2 represent the major genetic risk factor. However, there is a considerable portion of the population that does not manifest such diseases and are carriers of these genes. Genome-wide association studies (GWAS) have identified susceptibility polymorphisms to both diseases in different genes of the HLA system that may assist in understanding the etiology and in its clinical variabilities. The objectives of this study were to evaluate the frequencies of HLA and non-HLA polymorphisms in patients with T1D and CD, related to the occurrence of gastrointestinal symptoms, the age of diagnosis of T1D and food history. Methods: Mixed design with retrospective and prospective evaluations in patients with T1D with and without DC. They were conducted interview and review of medical records of patients, followed by collecting blood or saliva. The search for genes RGS1, IL21-IL2, BACH2, TLR7 / TLR8 and IL18RAP was performed by Real-Time PCR. The alleles DQA1 * 0501 and DQB1 * 0201 for DQ2.5 and DQB1 * 0302 for DQ8 were identified from the Tag-single-nucleotide polymorphism (tag SNP) genotyping HLA technique Results: The allelic and genotypic frequencies between 273 T1D patients without CD and 39 patients with T1D and CD showed no significant difference. The presence of gastrointestinal symptoms were more frequent in patients with polymorphisms of genes RGS1 and IL18RAP. The duration of breastfeeding, the age of introduction of gluten and the age of diagnosis of T1D were similar between the groups. The comparison of the five polymorphisms with the combination of haplotypes for DQ2.5 and DQ8 showed no significant difference. In 312 individuals with DM1 with and without CD and 66 individuals with CD without T1D was identified alleles DQ2.5 and/or DQ8 in 97% of cases, whereas in individuals with CD without T1D was identified in 76% of cases . DQ2.5 was more frequent among patients with CD and DQ8 was more frequent among patients with T1D Conclusions: The presence of polymorphisms of genes studied did not modify the chance of T1D whether or not DC. There was an association of RGS1 and IL18RAP genes with gastrointestinal symptoms. The survey of DQ2.5 and DQ8 alleles by Tag-SNP technique allowed determining a high negative predictive value in the diagnosis of CD in the population of patients with T1D and DC, similar to that described in the literature with the conventional technique.

Fatores de restrição são as primeiras proteínas celulares envolvidas no combate a infecções virais, são considerados uma defesa intrínseca das células, constituindo-se em uma rápida resposta frente a invasão de patógenos. Essas moléculas são bastante diversas e são capazes de interferir em algum ponto do ciclo viral, atenuando ou bloqueando a evolução da infecção. Após a descoberta da existência desses fatores, alguns estudos têm direcionado o foco para as possíveis alterações genéticas que podem influenciar a estrutura dessas proteínas e, deste modo, interferir sobre suscetibilidade e progressão de doenças infecciosas, como a infecção pelo HIV/aids. O objetivo do presente estudo foi avaliar três SNPs de três diferentes fatores de restrição (o TRIM5α – rs10838525, a APOBEC3F – rs2076101 e o CUL5 – rs7117111) e observar suas frequências em diferentes grupos étnicos, bem como a associação desses fatores com a suscetibilidade ao HIV e a progressão a aids, em um grupo de soronegativos e soropositivos. Foram selecionados 345 indivíduos HIV+ atendidos no setor de Infectologia do Hospital Nossa Senhora da Conceição e 324 indivíduos HIV– doadores de sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os SNPs foram identificados através da técnica de PCR TaqManTM. O teste qui-quadrado foi utilizado para a análise das frequências e por regressão logística univariada foi avaliado o OR com 95% de IC entre os modelos dominantes e recessivos. Entre os SNPs estudados apenas o rs7117111 apresentou resultado estatisticamente significativo para o genótipo GG em relação a proteção ao HIV-1 (OR 0,661, IC 95% 0,449-0,974, P=0,036) e esse mesmo genótipo, também, parece estar relacionado aos progressores rápidos, pois apresentou uma tendência nessa relação quando ajustado pela etnia (OR ajustado 2,115, IC 95% 0,990- 4,520, P=0,053). Tais achados demonstram que alterações genéticas, especificamente no gene CUL5, podem influenciar a suscetibilidade ao HIV-1 e podem, também, interferir na progressão a aids. Esses resultados geram questionamentos de grande valia para um maior entendimento da influência genética do sistema de defesa intrínseco celular no curso da infecção. / Host restriction factors are the first cellular proteins engaged in antiviral response, they are considerate an intrinsic cell defense with the aim to be a rapid answer against the invasion of pathogens. This molecules have a vary diversity in structure and each one act in a distinct stages of viral life cycle, however always with the same objective to attenuate or block the infection. After the discovery of this restriction factors, some researches focus in looking for genetic variation that can be influence in structure protein and with this way interfere in HIV susceptibility or progress to AIDS. The aim of present work was evaluate tree SNPs of tree different restrictions factors (TRIM5α – rs10838525, APOBEC3F – rs2076101 and CUL5 – rs7117111) and detect yours frequencies in different ethics group, as well as, evaluate the SNPs`s capacity in influence the susceptibility to HIV and progress to AIDS in a seronegative and seropositive groups. For this research was selected 345 samples of HIV+ individuals from the Infectology sector of Nossa Senhora da Conceição hospital and 324 HIV- samples from blood donors of Clinics Hospital of Porto Alegre. Through PCR TaqManTM assay the SNPs was genotyping. The qui-square test was used to analyze the frequencies and by unvaried logistic regression was estimate the OR with 95% CI to dominant and recessive models. Between the tree SNPs chosen only rs7117111 was statistically significant the GG genotype with the HIV-1 protection (GG, OR: 0,661, 95% CI 0,449-0,974, P=0.036) and this same genotype seems to be to related with rapid progress to AIDS, because the result shows a tendency when adjusted for ethnicity in the recessive model (adjusted OR 2,115, IC 95% 0,990-4,520, P=0,053). This finds shows the genetics alterations, specify in the CUL5 gene, can alter the susceptibility to HIV-1 and can interfere in the progress to AIDS. Theses results are also important for the understanding of the genetic alterations in the host antiviral intrinsic mechanisms anti-HIV and can bring new insights for strategies against HIV pandemic.

Resumo não disponível

O melanoma é uma doença complexa, associada com diversos fatores de risco genéticos e ambientais. Este o tipo mais agressivo de câncer de pele e origina-se nos melanócitos, as células da pele produtoras de pigmento nos mamíferos. Polimorfismos de base única (Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs) presentes em genes envolvidos na pigmentação têm sido descritos envolvidos na modulação de risco para o melanoma, porém o conhecimento neste campo ainda é bastante limitado. Neste estudo, foi avaliado o efeito de quatro SNPs em quatro genes de pigmentação: TYR (rs1126809), HERC2 (rs1129038), SLC24A5 (rs1426654) e SLC45A2 (rs16891982) no aumento de risco para melanoma, usando análises de regressão logística multivariada e redução de dimensão multifatorial (MDR), em uma abordagem caso-controle. Em 255 indivíduos (120 pacientes com melanoma e 135 controles sem melanoma) provenientes do Rio Grande do Sul, Brasil, identificamos associação com o risco para melanoma em três dos quatro SNPs investigados (HERC2 rs1129038, P=0.017; SLC24A5 rs1426654, P<0.001; e SLC45A2 rs16891982, P=0.002). Além disso, a interação entre rs1426654 e rs16891982 (genótipos AA e GG, respectivamente), aumentou significamente o risco para melanoma nas análises de regressão logística multivariada e análises de MDR [OR = 6.936 (CI 95%: 1.607 – 50.294), P= 0.022]. Estes resultados contribuem para o conhecimento atual, indicando que esses SNPs contribuem para o aumento de risco de desenvolvimento de melanoma. / The melanoma is a complex disease, associated with several environmental and genetic risk factors. This is the most aggressive type of skin cancer and originates in melanocytes, the pigment producing skin cells in mammals. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in pigmentation genes have been describe in melanoma risk modulation but our knowledge in the field is still limited. Here, we assessed the effect of SNPs in four pigmentation genes – TYR (rs1126809), HERC2 (rs1129038), SLC24A5 (rs1426654), and SLC45A2 (rs16891982) on increase of melanoma risk using multivariate logistic regression and a multifactorial dimension reduction (MDR) analysis, in a case-control approach. In 255 individuals (120 melanoma patients and 135 controls free melanoma) from Rio Grande do Sul, Brazil, we identified an association of melanoma risk with three of the four SNPs studied (HERC2 rs1129038, P=0.017; SLC24A5 rs1426654, P<0.001; and SLC45A2 rs16891982, P=0.002). In addition, the interaction between rs1426654 and rs16891982 (AA and GG genotypes, respectively) significantly increased the risk of melanoma [OR = 6.936 (CI 95%: 1.607 – 50.294), P= 0.022] in both MRD and multivariate logistic regression analyses. Our results contribute to the current knowledge, indicating that SNPs contribute to the increase risk of melanoma.

Introdução: Diabetes Mellitus é a alteração metabólica mais comum na gestação, com prevalência variável de acordo com a população e métodos diagnósticos. Diabetes monogenética ou Diabetes do adulto de início no jovem (Maturity-Onset Diabetes of the Young - MODY) consiste em um subtipo ocasionado por defeito primário na secreção de insulina determinado por herança autossômica dominante, sendo responsável por aproximadamente 1 a 2% dos casos. O diagnóstico genético de gestantes e neonatos acometidos pode propiciar manejo específico, possibilitando melhor prognóstico evolutivo da doença em curto e longo prazo. Objetivos: Analisar alterações moleculares do gene GCK em gestantes com diagnóstico de Diabetes Mellitus e seus neonatos. Metodologia: Estudo transversal, com amostragem consecutiva, sendo incluídas gestantes diabéticas em seguimento no Ambulatório de Endocrinopatias em Obstetrícia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, no período de agosto de 2013 a dezembro de 2015. Amostras sanguíneas maternas e de cordão umbilical foram colhidas no momento do parto e enviadas para extração de DNA e reação em cadeia de polimerase (PCR) para identificação de alterações moleculares no gene GCK. Resultados: Foram encontrados duas mutações que geraram dois polimorfismos no gene da glucoquinase, respectivamente em 13 e em sete pacientes; e uma mutação deletéria que cursou com diagnóstico de MODY GCK em dois pacientes (uma amostra materna e uma de neonato), totalizando alterações em 10,6% dos pacientes. Este diagnóstico permitirá intervenções profiláticas e terapêuticas, interferindo beneficamente na evolução natural da doença. / ntroduction: Diabetes mellitus is the most common metabolic disorder in pregnancy, with prevalence varying according to the population and diagnostic methods. Monogenetic diabetes or Maturity - Onset Diabetes of the Young (MODY) consists of a subtype caused by primary defect in insulin secretion, which is determined by autosomal dominant inheritance and it is responsible for approximately 1-2 % of cases. Genetic diagnosis of affected pregnant women and newborns can provide specific management enabling better evolutionary prognosis of the disease in short and long term. Objectives: To analyze the molecular changes in the GCK gene in pregnant women diagnosed with Diabetes Mellitus and their neonates. Methods: Cross-sectional study with consecutive sampling, that included diabetic pregnant women in follow-up at the Clinical Hospital of the Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo, from August 2014 to December 2015. Maternal and umbilical cord blood samples was collected at time of delivery and sent for DNA extraction and polymerase chain reaction (PCR) to identify molecular changes in the GCK gene. Results: We found mutations that generated two different polymorphisms in the glucokinase gene, one in 13 patients, and the other in seven patients; and a deleterious mutation that was diagnosed with MODY GCK in two patients (a maternal sample and in a neonate), resulting in change in 10,6% of the patients. This diagnosis will determine prophylactic and therapeutic interventions interfering beneficially in the natural evolution of the disease.