Affectant plus de 1% de la population, les troubles bipolaires constituent l'une des maladies mentales les plus fréquentes, sévères et dévastatrices. Ces troubles de l’humeur se caractérisent par une alternance d’épisodes maniaques (humeur exaltée, euphorie, irritabilité) et d’épisodes dépressifs, entrecoupés de phases de rémission. Malgré une composante génétique démontrée, les études génétiques peinent à identifier des gènes de vulnérabilité à cause de facteurs environnementaux et d’une hétérogénéité génétique, sous-tendue par une forte hétérogénéité clinique. Une analyse de liaison sur l’ensemble du génome de 87 paires de germains atteints de trouble bipolaire à début précoce, sous-groupe cliniquement homogène de patients, a révélé des liaisons suggestives avec les régions chromosomiques 3p14 et 20p12. Un variant fonctionnel dans le promoteur du gène SNAP25, situé en 20p12, est associé au trouble bipolaire à début précoce. Ce gène code une protéine essentielle à la libération de neurotransmetteurs. Nous avons étudié 2 gènes candidats à la vulnérabilité au trouble bipolaire à début précoce, localisés dans la région 3p14, SYNPR et CADPS, codant des partenaires de SNAP25. Nous avons identifié des mutations non-synonymes et une délétion dans CADPS, chez 4,5% des patients, suggérant son implication dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires et suggérant une hétérogénéité génétique. Une recherche de micro-remaniements chromosomiques a identifié sept nouveaux gènes candidats aux troubles bipolaires : NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 et GABARAPL1. Les protéines codées sont impliquées dans la transmission synaptique. Ces résultats font concevoir une modification de la fonction synaptique dans la vulnérabilité génétique des troubles bipolaires. Ces études permettront, à plus long terme, une meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles bipolaires et peut-‐être d’identifier des biomarqueurs de ces troubles. Elles devraient également permettre d’ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour les stratégies thérapeutiques. / Bipolar Affective Disorder (BPAD) is a common, severe and fatal psychiatric disease, affecting approximately 1% of general population. Despite a demonstrated genetic component, genetic studies have difficulties in identifying vulnerability genes, because of environnemental effects, clinic heterogenity and genetic heterogeneity. We performed a linkage study in 87 sib-­‐pairs with early-­‐onset bipolar affective disorder type I probands, which reported suggestive linkage in 3p14 and 20p12. Functional variant in SNAP25 promotor, located in 20p12 is associated with early-­‐onset BPAD. This gene encodes essential protein implicated in neurotransmitters release. We studied two candidate genes for vulnerability to BPAD, SYNPR and CADPS, located in 3p14, encoding SNAP25 cellular partners. We reported patient-­‐specific non-­‐synonymous variants and a 9kb coding deletion in 4,5% of patients, for CADPS gene, suggesting its implication in vulnerability to BPAD. We enlarged these findings by genome wide search for Copy Number Variants. We choosed 7 variants affecting synaptic genes: NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 and GABARAPL1 as new candidate genes for BPAD. These findings suggested a modified synaptic function in bipolar patients. These studies would allowed a better understanding of pathophysiology of bipolar affective disorder and could open new ways of diagnostic, preventive and therapeutic strategies.

La thèse a pour objectifs d'identifier les besoins et les difficultés des conjoints aidants de personnesprésentant une maladie d'Alzheimer. Elle vise également à mettre en évidence les points communs etles spécificités de la situation d’aide en fonction de l’âge d’apparition de la maladie. L’axe 1 porte sur l’analyse du vécu de couples dont l'un des partenaires présente une démence précoce. Les résultats mettent en évidence une évolution dans le rapport au savoir des aidants et des personnes malades. Ils passent d'un besoin de comprendre les changements occasionnés par l’arrivée de la maladie à une mise à distance après l'annonce du diagnostic. De plus, avec l'avancée des troubles, les aidants éprouvent des difficultés à ajuster leur niveau d’aide, ce qui est source de conflits entre les deux partenaires. Les deux études de l'axe 2 ont pour objectif d’établir une comparaison entre les aidants de personnes malades jeunes et de personnes malades âgées à la fois sur leurs besoins et sur leurs modes d’ajustement. La majorité des besoins et des stratégies est commune à tous les aidants. Néanmoins, les aidants de personnes malades jeunes expriment plus de besoins en termes de maintien de contact, d'adaptation des structures de soins et d'accompagnement dans les démarches administratives. Les aidants de personnes malades âgées utilisent plus l'humour, l'aménagement et la mise à distance de l'entourage comme stratégies d'ajustement. L’axe 3 vise à investiguer l'influence des caractéristiques de la situation d'aide sur la détresse du conjoint aidant à l’aide d’une modélisation structurale. Les paramètres de ce modèle général ont été comparés en fonction de l'âge de début de la maladie et du genre de l'aidant. Cette étude met en évidence 4 facteurs influençant le sentiment de détresse des conjoints aidants : le sentiment d'être préparé, la qualité du support familial, l’évaluation de sa santé et la qualité d’ajustement du couple. Ce dernier facteur est plus important pour les conjoints aidants de personnes malades jeunes. L’analyse de ces résultats permet de spécifier le contenu de programmes d’accompagnement en faveur de modules communs à tous les aidants et de modules spécifiques en fonction de l'âge d'apparition de la maladie. / This thesis aims to identify needs and difficulties of the spouse caregivers of persons with dementia. We also investigate similarities and specificities related to the caregiving situation regarding the age atonset of the disease.The first axis examines the experience of couples in which one member received a diagnosis of earlyon setdementia. The results show an evolution in the relation to knowledge of the caregivers and the persons with dementia. They oscillate between the need to understand the changes caused by the disease and a distancing after the diagnosis. Moreover, with the progression of the disease, the caregivers are not able to adapt their level of assistance, which increases tensions between the two partners. The two studies of the second axis aim to compare needs and coping strategies of spouse caregivers of persons with early and late onset dementia. The majority of needs and strategies are the same for all spouse caregivers. However, the spouse caregivers of persons with early-onset dementia express the greatest number of needs related to maintaining contacts, more need of adapted care structures and more need to be assisted in administrative procedures. The spouse caregivers of persons with late-onset dementia use more humor, re-arranging, and getting away from the entourage. The third axis investigates the influence of the characteristics of the caregiving context on spousal caregiver distress with a structural modelisation. The sittings of this general model were compared regarding the age at onset of the disease and the gender of caregiver. This study demonstrated that 4 factors contribute to spousal caregiver distress: preparedness, family support, self-rated health and the quality of the couple relationship. Dyadic determinants were more important for caregivers of PEOD. The analysis of these results permits to specify the content of support for a common core and specific modules depending on the age at onset of the disease.

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Comprendre le comportement du système visuel rétino-thalamo-cortico-colliculaire (i.e. précoce) dans une situation d'images naturelles est d'une importance capitale pour comprendre ce qui se passe ensuite dans le cerveau. Pour comprendre ces comportements, les neurobiologistes ont étudié les voies standard, Parvocellulaires et Magnocellulaires, depuis des décennies. Cependant, il y a aussi la voie non-standard, ou Koniocellulaire, qui joue un rôle modulateur important dans les traitements local, global, et entremêlé, pour atteindre de tels comportements. Particulièrement, l'analyse standard du mouvement réalisée par la voie Magno est alternée avec des réactions rapides, comme la fuite ou l'approche à des mouvements spécifiques, qui sont pré-câblés dans la voie Konio. De plus, l'étude d'une tâche de fixation dans une situation réelle, par exemple quand un prédateur s'approche lentement de sa proie, implique non seulement un mécanisme de mouvement, mais nécessite également l'utilisation de la voie Parvo, qui analyse, au moins, le contraste de l'image. Ici, nous étudions dans un modèle neuronal de calcul bio-inspiré comment ces voies peuvent être modélisées avec un ensemble minimal de paramètres, afin de fournir des résultats numériques robustes lors d'une tâche réelle. Ce modèle repose sur une étude approfondie pour intégrer des éléments biologiques dans l'architecture des circuits, les constantes de temps et les caractéristiques de fonctionnement des neurones. Nos résultats montrent que notre modèle, bien que fonctionnant via des calculs locaux, montre globalement un bon comportement de réseau en termes d'espace et de temps, et permet d'analyser et de proposer des interprétations de l'interaction entre le thalamus et le cortex. À une échelle plus macroscopique, les comportements du modèle sont reproductibles et peuvent être qualitativement comparés à des mesures de fixation oculaire chez l'homme. Cela est également vrai lorsque l'on utilise des images naturelles, où quelques paramètres sont légèrement modifiés, en gardant des résultats qualitativement humains. Les résultats de robustesse montrent que les valeurs précises des paramètres ne sont pas critiques, mais leur ordre de grandeur l'est. Une instabilité numérique ne se produit qu'après une variation de 100% d'un paramètre. Nous pouvons donc conclure que cette approche systémique est capable de représenter les changements de l'attention en utilisant des images naturelles, tout en étant algorithmiquement robuste. Cette étude nous donne ainsi une interprétation possible sur le rôle de la voie Konio, tandis qu'en même temps elle nous permet de participer au débat sur les low et high-roads des flux attentionnel et émotionnel. Néanmoins, d'autres informations, comme la couleur, sont également présentes dans le système visuel précoce, et pourraient être prises en considération, ainsi que des mécanismes corticaux plus complexes, dans les perspectives de ce travail / Understanding the behavior of the retino-thalamo-cortico-collicular (i.e. early) visual system in a natural images situation is of utmost importance to understand what further happens in the brain. To understand these behaviors, neuroscientists have looked at the standard Parvocellular and Magnocellular pathways for decades. However, there is also the non-standard Koniocellular pathway, which plays an important modulating role in the local, global, and intermingled processing carried out to achieve such behaviors. Particularly, the standard motion analysis carried out by the Magno pathway is alternated with rapid reactions, like fleeing or approaching to specific motions, which are hard-wired in the Konio pathway. In addition, studying a fixation task in a real situation, e.g., when a predator slowly approaches its prey, not only involves a motion mechanism, but also requires the use of the Parvo pathway, analyzing, at least, the image contrast. Here, we study in a bio-inspired computational neural model how these pathways can be modeled with a minimal set of parameters, in order to provide robust numerical results when doing a real task. This model is based upon an important study to integrate biological elements about the architecture of the circuits, the time constants and the operating characteristics of the different neurons. Our results show that our model, despite operating via local computations, globally shows a good network behavior in terms of space and time, and allows to analyze and propose interpretations to the interplay between thalamus and cortex. At a more macroscopic scale, the behaviors emerging from the model are reproducible and can be qualitatively compared to human-made fixation measurements. This is also true when using natural images, where just a few parameters are slightly modified, keeping the qualitatively human-like results. Robustness results show that the precise values of the parameters are not critical, but their order of magnitude matters. Numerical instability occurs only after a 100% variation of a parameter. We thus can conclude that such a reduced systemic approach is able to represent attentional shifts using natural images, while also being algorithmically robust. This study gives us as well a possible interpretation about the role of the Konio pathway, while at the same time allowing us to participate in the debate between low and high-roads in the attentional and emotional streams. Nevertheless, other information, such as color, is also present in the early visual system, and should be addressed together with more complex cortical mechanisms in a sequel of this work

Les capacités physiques et cognitives diminuent considérablement à cause du vieillissement. Les problèmes de santé liées au vieillissement présentent une grande charge pour la santé publique. Aujourd’hui, les services gériatriques ne sont pas suffisants pour détecter les problèmes de santé dans les premiers stades de leur évolution, dans le but d’améliorer l’évaluation et l’intervention médicale des personnes âgées. Traduire ces besoins gériatriques à travers les services existants est essentiel pour améliorer leur impact. Dans le cadre de ma thèse, je propose une approche technologique qui utilise des technologies non-intrusives pour analyser le comportement des personnes âgés sur de longues périodes et détecter des possibilités d’évolution de maladies physiques ou cognitives. Des références gériatriques internationales me permettent d’identifier des indicateurs de changement de comportement qui peuvent être suivis à travers de technologies non-intrusives sans interférer avec le comportement naturel des personnes âgées. J’analyse ces indicateurs en considérant plusieurs dimensions spatio-temporelles, et utilisant des techniques de détection de changement qui différencient les changements transitoires et continus dans le comportement suivi. Je valide mon approche proposée à travers un déploiement réel de 3 ans dans une maison de retraite et des maisons individuelles.Je propose une méthodologie de détection précoce et non-intrusive des possibilités de changement dans l’état de santé. Des entretiens personnels avec les personnes âgées, les membres de la famille, les médecins gériatres et les infirmières de la maison de retraite me permettent d’identifier leurs besoins gériatriques. Les parties prenantes de mes services proposés ont besoin d’une information fiable à propos des changements possibles dans l’état de santé le plus tôt possible, sans suivre les personnes d’une manière intrusive. Afin de traduire ces besoins gériatriques, je propose une approche technologique qui utilise des technologies non-intrusives pour suivre les personnes âgées pendant des semaines et des mois, et identifier des changements possible dans leur comportement fortement liés à des problèmes physiques ou cognitifs.Mon service web ChangeTracker implémente ma méthodologie. ChangeTracker analyse le comportement des personnes âgées en ligne et détecte des changements possibles chaque jour. Je développe des algorithmes qui convertissent les données de capteurs brutes en données inférées en relation avec l’état de santé de la personne suivie. Des techniques de détection de changement (par ex., des techniques statistiques, probabilistes et d’apprentissage) distinguent les changements temporaires et continus dans le comportement de la personne.Une validation réelle de mon approche a lieu dans 3 villes françaises Montpellier, Lattes et Occagnes. Les résultats expérimentaux de 25 participants validement ma détection précoce et non-intrusive des changements de santé. Les 25 participants vivent seuls à domicile ou dans une maison de retraite. Dans mon cas d’étude, j’installe des capteurs de mouvement dans chaque chambre de la maison et des capteurs de contact sur chaque porte principale. Ces capteurs collectent mes données de suivi pendant 3 ans. Mes algorithmes analysent ces données, calculent des indicateurs gériatriques significatifs, et détectent des changements possibles en corrélation avec l’état de santé. / Aging process is associated with serious decline in physical and cognitive abilities. Aging-related health problems present growing burden on public health and economy. Nowadays, existing geriatric services have limitations in terms of early detecting possible health changes toward better adaptation of medical assessment and intervention for elderly people. Bridging the gap between these geriatric needs and existing services is a major enabler to improve their impact. In this thesis, proposed technological approach employs unobtrusiveInternet of Things (IoT) technologies for long-term behavior monitoring and early detection of possible changes. Proposed methodology identifies geriatric indicators that can be monitored via unobtrusive IoT technologies, and are associated with physical and cognitive problems. This thesis develops data processing algorithms that convert raw sensor data into geriatric indicators. These geriatric indicators are analyzed on a daily basis, in order to early detect possible changes. This thesis evaluates and adapts further statistical, probabilistic and machine-learning techniques for long-term change detection. Adapting these techniques discards transient deviations, and retains permanent changes in monitored behavior. Real 3-year deployments in nursing home and individual houses validate proposed approach. Medical clinic geriatrician and nursing home team validate medical relevance of detected changes.

Les Systèmes d’alerte précoce (SAP) sont des dispositifs d’évaluation de la sécurité alimentaire permettant de guider les décideurs humanitaires et gouvernementaux dans le ciblage de l’aide alimentaire d’urgence, grâce à des analyses quantifiées et cartographiées. Analysé au travers du prisme sociologique, le SAP est lu comme un système expert flou permettant de stabiliser des consensus institutionnels dans des environnements incertains, grâce à son investissement de forme chiffré et cartographié. La thèse est articulée autour de l’hypothèse centrale que le SAP éthiopien participe aux stratégies d’extraversion de l’aide internationale par l’État-Parti, renforçant ses capacités de contrôle et d’encadrement des populations et de l’administration. Cette hypothèse est vérifiée au travers d’analyses de jeux d’acteurs – les experts en charge du ciblage de l’aide, agissant comme des courtiers de développement situés aux interfaces institutionnelles multiples – , au travers des normes professionnelles, pratiques et sociales mobilisées lors des exercices d’évaluation, et des jeux d’échelles passant du micro au macro. Une première partie démontre comment le registre technico-scientifique du SAP découle des représentations techniques et apolitiques des famines et de l’évolution du régime de l’aide alimentaire internationale. L’exploration ethnographique de la pratique des agents révèle que les normes officielles du SAP éthiopien relèvent d’une hybridation entre des normes humanitaires et des normes de la bureaucratie éthiopienne. Les généalogies des normes humanitaires et de la bureaucratie éthiopiennes conduites au travers d’analyses sociologiques, anthropologiques et historiques, mettent en exergue comment le registre technique permet d’agréger ces deux mondes institutionnels, en occultant toute dimension politique. Un retour ethnographique détaillant les jeux de normes montre comment leur articulation par les agents, le long des échelles de la hiérarchie, est présidée par l’empirisme et la négociation, aménageant les marges de manœuvre aux kadre du Parti, pour influer discrètement sur les résultats et le ciblage de l’aide. À l’échelle villageoise, nous verrons comment le ciblage de l’aide renforce l’encadrement et le contrôle des populations par les kadre. Enfin, nous reviendrons sur les enjeux méthodologiques des enquêtes de terrain conduites par un ancien humanitaire. / Early Warning Systems (EWS) are food security assessment devices that quantify the need of food aid for humanitarian and government decision-makers in the targeting of emergency food aid through quantified and mapped analyzes. Analyzed through the sociological prism, the EWS is a blurr « system of expertise » stabilizing institutional consensus in uncertain environments, thanks to its investment of quantified and mapped form. The thesis is based on the central hypothesis that the Ethiopian EWS participates in strategies of extraversion of the international aid by the State Party, reinforcing its capacities of control and supervision of the populations and the administration. This hypothesis is verified through analyzes of experts in charge of targeting aid, acting as development brokers located at multiple institutional interfaces - through their professional, practical and social norms, and following different steps from micro to macro scales of the device. We shall first recall how the technical-scientific register of EWS derives from the technical and apolitical representations of famines and the evolution of the international food aid regime. A first ethnographic exploration of the practice of agents reveals that these norms are a hybridization between humanitarian norms and bureaucratic norms. We will study these norms separately through sociological, anthropological and historical analyzes, highlighting how the technical register makes possible to aggregate these two universes, hidding political dimensions. An ethnographic study detailing the sets of norms will show how their articulation by the agents, along the hierarchical scales, is presided over by empiricism and negotiation, adjusting the margins of maneuver to the kadre of the Party, to discreetly influence the results and the target of aid. At the village level, we will see how the targeting of aid reinforces the supervision and control of the populations by the kadre. Finally, we will return to the methodological stakes of the field investigations conducted by a former humanitarian.

Ce travail de thèse avait pour objectif d’évaluer l’accessibilité, l’efficacité et les difficultés opérationnelles de la prise en charge antirétrovirale précoce des enfants infectés par le VIH en Afrique de l’Ouest : en Côte d’Ivoire, au Mali et au Burkina Faso. Cette région est particulièrement marquée par un faible accès à la prise en charge des enfants infectés par le VIH. Nos travaux ont montré qu’à coté de l’offre de soins qui est insuffisante dans cette région, le retard aux soins chez ces enfants était particulièrement influencé par la faible acceptabilité parentale du dépistage pédiatrique précoce, avec un rôle clé du père dans la décision de soins de l’enfant. Les enfants débutent le traitement antirétroviral très tardivement, à un stade très avancé de la maladie et sévèrement immunodéprimé. Après douze mois de traitement antirétroviral, on observe un échec clinique ou immunologique au traitement chez plus de la moitié des enfants, en particulier chez ceux qui avaient débuté le traitement antirétroviral avec un mauvais état clinique et immunologique. Après cinq ans de traitement, près de la moitié des enfants présentent un échec virologique. Les interventions de prévention de la transmission mère-enfant ne semblent pas associées à l’échec au traitement des enfants dans cette région. Toutefois, l’observance au traitement antirétroviral chez le jeune enfant est bonne dans cette région. Ces résultats sont en faveur de la nécessité d’une prise en charge précoce des enfants infectés par le VIH, à un stade moins avancé de la maladie. Cela passe nécessairement par l’amélioration du dépistage pédiatrique précoce, à travers l’implication des pères, le renforcement du plateau technique pour le dépistage et le suivi des enfants, et la formation du personnel soignant. Aussi, les études de cohorte sur les facteurs pronostiques de l’échec au traitement dans le contexte opérationnel ouest africain sont nécessaires pour approfondir la question de la réponse au traitement antirétroviral chez ces enfants. / This thesis aimed to assess the accessibility, the efficiency and operational difficulties of treatment and care of HIV infected children in West Africa: Cote d’Ivoire, Mali and Burkina Faso. This region is particularly marked by poor access to care for HIV infected children. Our work has show that besides the insufficient provision of care in this region, the delay to care for these children was particularly influenced by the low acceptability of HIV early infant diagnosis, with a key role of the father in the decision making for the care of the child. Children begin antiretroviral treatment very late, at a very advanced stage of disease and severely immunocompromised. After twelve months of antiretroviral therapy, there was a clinical or immunological treatment failure in more than half of all children, especially among those who had started antiretroviral therapy with poor clinical and immunological status. Interventions to prevent mother to child transmission do not seem related to children treatment failure in this region. However, adherence to antiretroviral therapy in young children is good in this region. These results support the need for early antiretroviral treatment for HIV infected children at an earlier stage of the disease. This necessarily requires improved early infant diagnosis, through the involvement of fathers, the strengthening of the technical platform for screening and monitoring of children, and training of health staff. Also, cohort studies on prognostic factors for treatment failure in West African context are needed to investigate the issue of antiretroviral treatment response in these children.

Cette étude s’intéresse aux pratiques d’enseignement destinées aux jeunes enfants non francophones scolarisés en français à l’étranger où l'école représente la seule source d'exposition à la langue française. L’objectif de ce travail est de mener une réflexion sur l’enseignement/apprentissage de notre langue dans une école maternelle, tout en se focalisant sur les pratiques des enseignants et les compétences langagières des apprenants face aux exigences des programmes du MENF . L’absence de dispositifs d’accompagnement des enseignants interroge sur l’enseignement dispensé dans ces établissements, non soumis à des critères de recrutement spécifiques, et sur la formation à mettre en place. Cette étude vise principalement à mettre concrètement en évidence des pistes pédagogiques et orientations à considérer pour l'enseignement du et en français à l’étranger, tant en termes de stratégies que d'objectifs linguistiques à atteindre, de façon à aboutir à un cadre didactique pouvant servir de point de départ à l'enseignement du français à l’étranger. / This study deals with teaching practices for non-French speakers following a French curriculum while living outside this country. In this case, school is the only place where they are exposed to the French language. The aim of this research is to look at both teaching and learning French in a nursery school, focusing more specifically on teaching practices and language skills of the learners within the framework of the MEN (French Education Ministry). Our aim is not to describe the existing situation but rather to indicate possible orientations to be taken into consideration for teaching both French and in French. This will take the form of strategies and language targets so as to build a didactic framework useable as a starting point for teaching in French, abroad. To this effect, we will offer strategies and pedagogical accommodation that could be instigated in these schools where the aim is to teach French, a language which is not familiar to the learners but is nevertheless the support of their whole schooling.

La méthylation de l'ADN est un processus vital pour le développement des mammifères. Sa distribution anormale,notamment au niveau des régions répétées du génome, est une signature pathologique. La découverte de maladies héréditaires touchant la stabilité du génome a permis des avancées considérables dans l'identification des acteurs et des mécanismes. Nous avons choisi d'étudier le syndrome ICF (Immunodéficience, instabilité Centromérique et anomalies Faciales), première maladie génétique identifiée avec des défauts de la méthylation de l’ADN, liés à une instabilité chromosomique. Lorsque j'ai commencé ma thèse, des mutations dans les gènes DNMT3B et ZBTB24 avaient été décrites comme causes génétiques du syndrome. Cependant, d'autres causes génétiques restaient inconnues. Nos travaux ont permis d'identifier deux nouveaux gènes, CDCA7 et HELLS, dont les mutations sont responsables du syndrome. J'ai montré que leur perte de fonction dans les cellules somatiques entraîne un défaut de méthylation des répétitions centromériques, suggérant leur rôle dans le maintien de la méthylation de l'ADN. Par conséquent, l'étude de l'étiologie d'une maladie génétique rare a permis d'identifier de nouveaux « gardiens » de la stabilité du génome, avec des fonctions jusqu'alors insoupçonnées dans les processus de méthylation de l'ADN et dans le développement. Au cours de mon doctorat, j'ai établi des cartes de méthylation des cellules de patients ICF afin d'identifier les cibles communes et distinctes de ces facteurs, ainsi que leurs caractéristiques génomiques et épigénomiques. Contrairement aux mutations de DNMT3B,celles de ZBTB24, CDCA7 et HELLS affectent la méthylation dans des régions pauvres en CpG, dans des régions intergéniques et dans des répétitions d'ADN intercalées. Plus généralement, ce sont les régions d'hétérochromatine qui sont les plus touchées et en particulier des clusters des gènes codants et non codants, dont certains sont exprimés de manière monoallélique. Pour mieux caractériser le rôle de ZBTB24 dans le développement et la méthylation de l'ADN,nous avons généré un modèle murin mutant qui nous a permis de monter que ZBTB24 était essentielle pour le développement embryonnaire précoce. De plus, ZBTB24 jouerait un rôle dans l'établissement de la méthylation des séquences répétées de l'ADN, à la fois en tandem ou intercalé. Fait intéressant, ZBTB24 semble être également impliqué dans l'établissement de la marque répressive H3K9me3, suggérant un rôle de la protéine dans le "dialogue" entre la méthylation de l'ADN et celle des histones. Dans l'ensemble, mon travail met l'accent sur la façon dont la méthylation de l'ADN et les marques d'hétérochromatine sont établies et maintenues à des gènes uniques et des répétitions de l'ADN, et fournit de nouveaux acteurs et mécanismes à considérer dans les études sur le maintien de la stabilité du génome. / DNA methylation is an essential process for the development of mammals. Its abnormal distribution, particularly at the level of the repeated regions of the genome, is a pathological signature. The discovery of hereditary diseases affecting DNA methylation and the stability of the genome allowed a considerable progress in the identification of their actors and mechanisms. We chose to study the ICF (Immunodeficiency, Centromeric Instability and Facial Abnormalities) syndrome, the first genetic disorder identified with defects in the distribution of DNA methylation, linked to chromosomal instability. When I started my PhD, mutations in two genes had been described to cause the ICF syndrome: DNMT3B and ZBTB24. However, the genetic origin of a subset of ICF patients remained unknown. We identified mutations in CDCA7 and HELLS as causative of the ICF syndrome. I showed that their loss of function in somatic cells results in the loss of DNA methylation at centromeric repeats, strongly suggestive of a role DNA methylation maintenance. Hence, the study of the aetiology of a genetic disease provided new candidate “guardians” of DNA repeats and genome stability, with virtually unknown functions but with exciting potential roles in the DNA methylation machinery and in development. During my PhD, I established methylation maps in ICF patients cells to identify common and distinct targets of these factors, as well as their genomic and epigenomic characteristics. In contrast to DNMT3B mutations, those in ZBTB24, CDCA7 and HELLS affect methylation at CpG-poor regions in intergenic genomic locations and at interspersed DNA repeats, and more generally, at genomic locations with heterochromatic features. Their integrity is required for the methylated status of coding and non-coding clusters of genes, some of which are expressed in a monoallelic manner. To better characterize the role of ZBTB24 in development and DNA methylation pathways, we generated a mouse model carrying mutations in ZBTB24. We showed that ZBTB24 is essential for early development, while it seemed to be dispensable for in vitro differentiation of murine ES cells. We implicated ZBTB24 in the establishment of DNA methylation at DNA repeats, both in tandem or interspersed, in differentiating ES cells. Interestingly, ZBTB24 seems to be also implicated in the establishment of the repressive mark H3K9me3 suggesting that ZBTB24 may indirectly control DNA methylation through an interplay with histone marks. As a whole, our work sheds light on how DNA methylation and heterochromatin marks are established and maintained at unique genes and DNA repeats, and provides new actors and mechanisms to consider in studies of the maintenance of genome stability.

Les didacticiens et les praticiens recommandent souvent l'usage du geste en classe de langue, notamment dans l'enseignement précoce. En effet, il est communément admis que les gestes pédagogiques aident l'enfant à comprendre la langue étrangère et à la mémoriser. Pourtant, il n'existe pas d'étude expérimentale visant à démontrer ceci. Cette thèse a donc pour objectif d'étudier les gestes de l'enseignant de langue étrangère en utilisant les concepts de la didactique des langues en général et du FLE en particulier et en s'appuyant sur les études de la gestuelle. Par ailleurs, nous utiliserons les outils de la psychologie cognitive afin de réaliser une série d'expériences sur le geste pédagogique et son impact. <br />Nous définirons, tout d'abord, le geste pédagogique et mettrons au jour ses différentes fonctions dans la classe de langue. Puis, à l'aide d'une méthodologie expérimentale que nous aurons élaborée, nous étudierons l'impact du geste sur la compréhension et sur la mémorisation du lexique en langue étrangère par des enfants de 5 ans. Enfin, nous proposerons une intégration de la réflexion sur le geste en formation de formateurs afin d'aider les enseignants à optimiser leur gestuelle pédagogique.