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Les stress physiopathologiques cardiaques sont associés dans la plupart des cas à une production d’espèces réactives oxygénées (ROS). Les ROS entrent dans plusieurs mécanismes physiologiques, cependant, des niveaux élevés de production de ROS produisent généralement des changements délétères dans la performance contractile et conduisent à un remodelage cardiaque défavorable. Il est maintenant établit qu’un stress oxydant important entraîne une altération de l'expression et/ou la fonction des protéines sarcomériques contribuant aux dysfonctions contractiles observées dans les diverses pathologies cardiaques. Ce travail de thèse a consisté à étudier l’impact du stress oxydant sur la fonction contractile cardiaque in-vivo, ex-vivo, et in-vitro dans diffèrent modèles de stress physiopathologiques cardiaques. Plus précisément, nous avons étudié le remodelage précoce de la machinerie contractile in-vitro, notamment les modifications post-traductionnelles des protéines sarcomériques dépendantes directement ou indirectement des ROS, mais aussi, la conséquence de ces modifications sur la fonction contractile cardiaque in-vivo et ex-vivo. Pour cela, nous avons généré deux modèles animaux de stress physiopathologiques cardiaques (exercice physique et chimiothérapie) ayants des mécanismes moléculaires différents tout en étant reliés par une perturbation commune : une production importante de ROS. Ainsi, ce travail de thèse s’est intéressé à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de : i) la dysfonction diastolique résultante d’un exerce physique épuisant, ii) la cardiomyopathie résultante de la prise d’anthracyclines. Dans ces études, nous avons étudié les modifications post-traductionnelles induites par les ROS des protéines sarcomériques (MyBP-C et TnI), ainsi que les conséquences sur la fonction cardiaque in-vivo, ex-vivo, et in-vitro. Ce travail de thèse a permis de montrer l’importance de la voie oxydative dans la régulation/dérégulation de la fonction cardiaque, aussi bien à l’échelle de l’organe qu’à l’échelle de la cellule. Il démontre notamment, que la voie oxydative peut interagir avec la voie adrénergique pour modifier les propriétés contractiles (étude #1). De plus, ce travail a permis de mettre en évidence que la voie oxydative induit des modifications précoces des propriétés contractiles qui sont hétérogènes à travers le ventricule gauche (étude #2). / Cardiac pathophysiological stress is generally associated with reactive oxygen species (ROS) production. ROSs are involved in several physiological mechanisms, however, high levels of ROS production induce deleterious changes in contractile performance and lead to adverse cardiac remodeling. It is now established that significant oxidative stress results in impaired expression and/or function of sarcomeric proteins and contribute to contractile dysfunctions observed in various cardiac pathologies.This work aim to study the oxidative stress impact on cardiac contractile function in-vivo, ex-vivo, and in-vitro, in different models of cardiac pathophysiological stress. Specifically, we studied the in-vitro contractile machinery early remodeling, including post-translational modifications of sarcomeric proteins directly or indirectly related to ROS, and the consequences of these modifications on cardiac contractile function in-vivo and ex-vivo. For this purpose, we used two animal models of cardiac pathophysiological stress (intense physical exercise and chemotherapy) having different molecular mechanisms but connected by an important ROS production.Thus, this thesis work focused on the pathophysiological mechanisms involved in diastolic dysfunction induced by an exhausting physical exercise and the anthracyclines induced cardiomyopathy. In these studies, we investigated ROS-induced post-translational modifications of sarcomeric proteins (MyBP-C and TnI), as well as, the consequences on cardiac function in-vivo, ex-vivo, and in-vitro. This work has shown the oxidative pathway importance in the cardiac function regulation/deregulation. Especially, it demonstrates that the oxidative pathway can interfere with the adrenergic pathway to modify contractile properties (study #1). In addition, this work has shown that the oxidative pathway induces early heterogeneous changes across the left ventricle in contractile properties (study #2).

Les recherches précédentes et les observations cliniques suggèrent une prévalence élevée des troubles du spectre de l'autisme (TSA) dans la population d'enfants déficients visuels. Un phénomène de régression ou de stagnation développemental dès la deuxième année de vie des bébés déficients visuels semble être un précurseur de troubles autistiques ultérieurs. Relativement peu de recherches ont examiné les manifestations comportementaux des très jeunes enfants déficients visuels avant et autour de l'apparition de cette période de régression. Pour cette étude rétrospective, des films familiaux d'enfants aveugles à l’âge de 12 mois, de 24 mois et entre 3 et 4 ans, sont analysés et les comportements de la communication sociale codifiés, afin de repérer des signes précurseurs des TSA. Des films d'enfants aveugles ayant un diagnostic ultérieur de TSA ont été comparés aux films d'enfants aveugles sans TSA. Les résultats indiquent une fréquence moins élevée chez les enfants ayant un diagnostic de TSA de certains signes de la communication sociale dès l'âge de 12 mois, avec des différences très marquées pour les comportements d'ouvertures sociales. D'importantes différences du langage fonctionnel sont observées à partir de l'âge de 24 mois. Des stéréotypés motrices et langagières sont observées à fréquence égale dans les deux groupes jusqu'à 3 ans mais ensuite diminuent chez les enfants sans troubles associés et augmentent chez les enfants avec TSA. Des différences dans le type d'activité ludique sont aussi observées, les jeux sensoriels étant plus fréquents chez les enfants aveugles avec TSA. Certains comportements de rejet social et de particularités sensorielles sont observés uniquement chez les enfants aveugles avec TSA. Ces résultats pourraient contribuer à une meilleure compréhension des signes autistiques chez les personnes aveugles, l'amélioration du dépistage des TSA chez les très jeunes enfants déficients visuels, et peuvent guider des dispositifs d'intervention précoce. / Previous research ans clinical observations suggest a high incidence of autism spectrum disorders (ASD) in visually impaired children. A phenomena of developmental regression or stagnation « developmental setback » observed in the second year of life of visually impaired babies appears to predict the later occurrence of ASD. Relatively little research has explored the behavioural manifestations of very young visually impaired children before and around the apparition of developmental setback. For this retrospective study, home movies of blind children at the age of 12 months, 24 months and between 3 and 4 years, are analysed and behaviours of social communication are coded, to detect early signs of ASD. Films of blind children having later recieved a diagnosis of ASD are compared to films of blind children without ASD. The results indicate a lower frequency of certain social communication behaviours in blind children with ASD as early as 12 months old, with particular differences being observed in social engagement behaviours. Differences are also observed in the level of functional language from 24 months. Motor and language stereotyped behaviours are observed equally in the two groups until the age of 3 when these behaviours increase in the blind ASD children and decrease in the blind children without ASD. Divergences in the type of play are identified, sensory play being more frequent in the blind ASD children. Certain social rejection behaviours and sensory sensitivities are only observed in the blind ASD group. The results of this study contribute to a better understanding of early ASD signs in the blind, and improvements in the early screening of ASD in very young visually impaired children, as well as guiding early intervention programmes.

Depuis plusieurs années, l’une des problématiques sociétales est de diminuer les émissions de polluants et de gaz à effet de serre dans l’atmosphère. Le secteur du transport terrestre est directement concerné par ces considérations. Le moteur Diesel semble promis à un bel avenir grâce à son rendement supérieur à celui du moteur à allumage commandé, conduisant à de plus faibles rejets de CO2. Cependant, sa combustion génère des émissions d’oxyde d’azote (NOx) et de particules dans l’atmosphère. Les normes anti-pollution étant de plus en plus sévères et les incitations à diminuer les consommations de carburant de plus en plus fortes, le moteur Diesel est confronté à une problématique NOx/particules/consommation toujours plus difficile à résoudre. Une des voies envisagées consiste à modifier le mode de combustion afin de limiter les émissions polluantes à la source tout en conservant de faibles consommations. La voie la plus prometteuse est la combustion HCCI (Homogeneous Charge Compression Ignition) obtenue par injections directes précoces. Plusieurs limitations critiques doivent cependant être revues et améliorées : le mouillage des parois par le carburant liquide et le contrôle de la combustion à forte charge. Le but de cette thèse est ainsi de mieux comprendre les phénomènes mis en jeu lors de la combustion HCCI à forte charge obtenue par des multi-injections directes précoces. Une méthodologie a été mise au point afin de détecter le mouillage des parois du cylindre, ce qui a permis de comprendre l’effet du phasage et de la pression d’injection sur cette problématique. Une stratégie optimale de multi-injections permettant d’atteindre une charge élevée sans mouiller les parois a ainsi été développée et choisie. Nous avons ensuite pu mettre en évidence le potentiel de la stratification par la dilution en tant que moyen de contrôle de la combustion en admettant le diluant dans un seul des 2 conduits d’admission. Des mesures réalisées en complémentarité sur le même moteur mais en version ‘optique’, ont permis, à partir de la technique de Fluorescence Induite par Laser, de montrer que concentrer le diluant dans les zones réactives où se situe le carburant permet un meilleur contrôle de la combustion, ce qui permet d’amener le taux de dilution a des niveaux faisables technologiquement. / For several years, reduce pollutant and greenhouse gas emissions in the atmosphere is become a leitmotiv. The automotive world is directly affected by these considerations. Diesel engine has a promising future thanks to its efficiency higher than that of S.I. engine, leading to lower CO2 emissions. However, Diesel combustion emits nitrogen oxides (NOx) and particulates in the atmosphere. Emissions regulations are more and more severe, and considerations about fuel consumption are more and more significant. Thus, Diesel engine has to face a NOx/particulates/consumption issue that is more and more difficult to answer. One of the considered ways to reduce pollutant emissions while maintaining low fuel consumptions is to change the combustion mode. The most promising way is Homogeneous Charge Compression Ignition (HCCI) combustion with early direct injections. However, two major issues have to be answered: the wall wetting and the combustion control at high load. Thus, the objective of this PhD thesis is to better understand phenomena occurring during HCCI combustion at high load with early direct injections in order to answer these issues. We have developed a new methodology to detect the cylinder wall wetting process. This allowed to understand the effects of injection phasing and injection pressure on this issue. A multiple injections strategy has been tested and improved. It reaches a high load without cylinder wall wetting. Then, we have highlighted the potential of dilutant stratification as a technique of control of combustion. This technique is based on the introduction of dilutant in one inlet pipe while air is introduced in the other. The use of Laser Induced Fluorescence imaging on the same engine but with optical accesses showed that condensing dilutant in the reactive zones where the fuel is improves combustion control and allows the use of reasonable dilution level.

Le but de cette étude a été de vérifier comment l'entrainement de jeunes joueurs de tennis brésiliens est actuellement effectué. Un questionnaire qui mesure spécifiquement l'entrainement technique a été élaboré et validé (Questionnaire d'Évaluation de I'Entrainement du Perfectionnement Technique du Joueur de Tennis- QATATT) , aprés differentes versions ont été testées. La derniére version du questionnaire comprend 12 questions, en rapport avec les coups techniques utilisés pendant le jeu de tennis. Les sujets ont répondu les questions selon une échelle Lickert en 5 points, allant de « três peu de fréquence » d'entrainement (1) à « beaucoup de fréquence» (5) d'entrainement de chaque coup. Le QATATT a été appliqué en 432 jeunes joueurs de tennis, des deux sexes, d'âge variant entre 13 et 16 ans, qui participent au circuit brésilien officiel de tennis. L'échantillon comporte des joueurs entre les 1 O meilleurs du rang brésilien selon chaque categorie d'âge, et des joueurs qui n'intégrent pas ce rang mais qui jouent le même circuit national. On a vérifié que les jeunes joueurs brésiliens entrainent les coups essentiels de façon pas équilibrée ; quelques coups sont entrainés de façon plus fréquente que d"autres. Ce résultat a été observé entre toutes les âges en étude, et il n'y a pas de différence de forme d'entrainement entre ces differents âges, ou entre les 1O meilleurs joueurs du rang et les autres joueurs qui n'intégrent pas ce rang. Les résultats de cette étude sugérent que les jeunes joueurs de tennis au Brésil sont soumis à une spécialisation technique précoce, ce qui previlegie le perfectionnement des quelques coups au détriment d'autres, et que l'entrainement éffectué ne respécte pas les différences cronologiques, et par conséquence, ne repécte les différences maturationnelles de jeunes joueurs non plus. Les résultats competitifs futurs de ces jeunes joueurs de tennis peuvent être négativement influencés par cet abordage d'entrainement. / O principal objetivo deste estudo foi investigar como o treino técnico de jovens tenistas brasileiros é realizado atualmente. Um questionário específico para avaliação do treino técnico dos tenistas foi construído e validado (Questionário de Avaliação do Treino do Aperfeiçoamento Técnico do Tenista - QATATT), após testagem de diferentes versões. Em sua última versão, o QATATT constou de 12 questões, relacionadas às jogadas essenciais que combinam golpes técnicos utilizados durante o jogo de tênis. Os tenistas responderam as questões utilizando escala do tipo Lickert em 5 pontos, variando de "pouquíssima freqüência" (1) à "muitíssima freqüência" (5) de treino para cada jogada. O QATATT foi aplicado em 432 jovens tenistas de ambos os sexos, de 13 a 16 anos de idade, que participam do circuito de tênis brasileiro. A amostra contou com jogadores ranqueados entre os dez melhores tenistas do país em sua idade, e tenistas não-ranqueados integrantes do circuito nacional. Constatou-se que os jovens tenistas brasileiros treinam as jogadas essenciais do tênis de forma não equilibrada; algumas jogadas são treinadas com maior freqüência que outras. Este resultado foi observado em todas as idades investigadas, e não há diferença na forma de treino nas diferentes idades, ou entre jogadores ranqueados entre os dez melhores tenistas do país e os jogadores não-ranqueados. Os resultados deste estudo sugerem que os jovens tenistas brasileiros são submetidos ao treino técnico especializado precocemente, que privilegia o aperfeiçoamento de algumas jogadas em detrimento de outras, e que o treino realizado não respeita as diferenças cronológicas e, conseqüentemente, maturacionais dos jovens tenistas. Resultados competitivos futuros destes tenistas podem ser comprometidos com esta abordagem de treino. / The purpose of this study was to investigate the technical training of young tennis players from Brazil. A specific questionnaire aimed at evaluating the technical training of tennis players was developed and validated (QATATT), after different versions of the questionnaire were tested. In the last version, the QATATT had 12 questions, with the essential combinations of technical skills used during a tennis match. The tennis players answered questions using a Liker-type scale with 5 points, ranging from "very little frequency" (1) to "very high frequency" (5) in each combination of technical skill. The QATATT was applied to 432 tennis players (males and females, 13 to 16 years old) that were participating actively in tennis tournaments in Brazil when the study was conducted. Among the subjects, there were players ranked among the top 10 players in Brazil, and players not ranked among the top 1 O players in Brazil. lt was observed that young tennis players do not practice the essential combinations of technical skills in a balanced way; some skills are practiced more frequently than others. This result was observed in ali ages investigated, and there were no differences between ages, or between players ranked among the top 1 O players in Brazil and players not ranked among the top 1 O players in Brazil. The results of this study suggest that young tennis players from Brazil are subjected to a specialized training that emphasizes the perfection of only a few combinations of technical skills. Further, the technical training does not take into consideration the differences in age and maturation of the young tennis players. This method of training may bring negative results in competitions in the near future.

Dans le cadre de la prolongation de la vie et de la démonstration de la sécurité des bâtiments des réacteurs nucléaires suite aux accidents graves de Tchernobyl (en Ukraine, 1986) et Fukushima (au Japon, 2011), le projet " Maitrise du confinement d'une enceinte en accident " (MACENA) soutenu par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) a été lancé depuis 2013. Les campagnes expérimentales et les travaux de modélisation dans ce projet sont basés sur une maquette expérimentale de confinement à l'échelle 1/3 nommée VeRCoRs qui est construite et surveillée par Electricité de France (EDF). Les principaux problèmes liés à l'exploitation à long terme des centrales nucléaires de plus de 50 ans sont le vieillissement du béton et la perte de précontrainte puisque l'enceinte de confinement est en béton précontraint. Ces phénomènes conduisent à un risque de fissurations qui pourraient être déterminant si les conditions induites par l'"Accident de Perte de Réfrigérant Primaire" (APRP) sont maintenues pendant plusieurs semaines. Les caractéristiques des matériaux de construction de l'enceinte de confinement nucléaire peuvent également avoir été modifiées par les chargements avant l'APRP, conduisant éventuellement à une réduction des propriétés mécaniques (fissuration précoce, test de mises en pression, effet du séchage). Les conditions pendant l'APRP, c'est-à-dire l'augmentation de la température et de la pression relative de la vapeur dans l'enceinte, peuvent ensuite faire propager ces fissures. Ainsi, les capacités de confinement dépendent de l'histoire des sollicitations depuis le coulage du béton. Dans ce contexte, cette thèse présente une stratégie de calcul pour considérer l'accumulation de l'endommagement en utilisant un seul modèle mécanique depuis le jeune âge jusqu'à l'APRP, ce modèle est toutefois inclu dans un contexte global de modélisation faisant appel à d'autres modèles multiphysiques destinées à fournir les facteurs influents les plus importants tels que le degré d'hydratation, la température ou l'humidité. Ainsi, plusieurs modèles sont étudiés, améliorés ou testés dans ce travail de thèse : le premier modèle est consacré à la prédiction du degré d'hydratation, de la température, de la teneur en eau et de la porosité du béton au jeune âge, le second permet de suivre l'évolution de la température et de la saturation en eau en condition thermo hydrique ambiante ou proche des conditions APRP. Le modèle mécanique utilise les résultats des deux précédents pour estimer les déformations différées du béton, la relaxation des fils précontraints, et le risque de fissuration. Cette méthodologie d'analyse a été mise au point pour éviter la perte d'information concernant l'état du matériau tout au long de la vie de la structure. Les principaux avantages de la méthodologie sont la possibilité de considérer automatiquement l'accumulation de l'endommagement depuis le jeune âge jusqu'à l'APRP d'une part et d'autre part les améliorations apportées au modèle matériau pour qu'il soit utilisable en conditions APRP, qui améliore la qualité de modélisation, y compris pour le jeune âge. / In the context of life extension and safety demonstration of nuclear reactor buildings following the severe accidents of Chernobyl (in Ukraine, 1986) and Fukushima (in Japan, 2011), the "Confinement Assessment of a vessel during an Accident" (MACENA) project supported by the French National Research Agency (ANR) has been initiated since 2013. The experimental campaigns and modelling works of this project are based on an experimental containment vessel mock-up at scale 1/3 named VeRCoRs which is constructed and monitored by Electricity of France (EDF). The main issues for long-term operation of nuclear power plants that have more than 50 years old consist of ageing mechanisms in concrete and prestressing losses, as the internal concrete wall is prestressed with steel wires. These phenomena influence the cracking occurrence that can be significant if the "Loss-of-coolant accident" (LOCA) induced conditions are maintained for several weeks. The material characteristics of nuclear containment building can be modified by the loading prior to the LOCA, leading possibly to a reduction of tensile strength (early cracking, pre-operational pressurization test). The loadings during the LOCA i.e. increase of temperature and vapour relative pressure can then propagate the cracks. Thus, the material properties depend on the solicitation history since the concrete pouring In that context, this PhD thesis introduces a computational strategy adopted to consider the damage accumulation using a single mechanical model from the early age until the LOCA. Considering the effect of chemo-physical of the concrete on the response of this mechanical model along the life of the structure requires the preliminary prediction of the evolution of chemical, thermal and hydric state from casting to later ages, including the LOCA. Several multiphysics models are studied, improved or tested in this thesis work: the first model is devoted to predicting the hydration degree, temperature, water content and porosity of concrete at an early age; the second allows to follow the evolution of temperature and water saturation for later ages (ageing period and effects of the LOCA conditions on the thermal and hydric state of concrete). The mechanical model uses the results of the two previous ones to estimate the delayed deformations of concrete, the relaxation of prestressing wires, and the risk of cracking. This methodology was developed to avoid the loss of information relative to material state throughout the life of the structure. The main advantages of the methodology are the possibility to consider automatically the accumulation of damage until the LOCA on the one hand and on the other hand the improvements made to the material model to be used in the LOCA conditions, which improve the modelling quality, especially during the early age.

Les modifications de la morphologie du cortex cérébral induites par la maladie d'Alzheimer à ses stades précoces contribuent à l'intérêt croissant à l'égard des biomarqueurs de la morphologie corticale. Ceux-ci permettraient notamment une meilleure compréhension de l'impact de cette pathologie sur l'anatomie cérébrale et une détection plus précoce de la maladie. L'originalité de notre travail par rapport au reste de la littérature est de s'intéresser à la morphologie des surfaces interne (interface substance blanche / substance grise) et externe (interface substance grise / liquide cérébro-spinal) du cortex cérébral. Dans cette perspective, nous avons développé des méthodes d'estimation de la courbure et de la dimension fractale des surfaces corticales. A partir de ces biomarqueurs morphologiques et de l'épaisseur corticale dont la méthode d'estimation a été précédemment développée dans le laboratoire, nous avons exploré l'impact de la maladie d'Alzheimer sur la morphologie du manteau cortical et nous avons évalué leur apport individuel et celui de leur association au diagnostic précoce de la maladie. Nos résultats montrent une influence significative de la pathologie sur la morphologie des sillons et sur celle des circonvolutions des surfaces corticales interne et externe. En termes d'application diagnostique, nous montrons que prises isolément, l'épaisseur corticale présente une meilleure capacité prédictive que la courbure corticale, nous ne constatons en revanche aucune capacité prédictive de la dimension fractale. Par contre, nous montrons que l'utilisation conjointe de l'épaisseur corticale et de la courbure permet une amélioration significative du diagnostic précoce. / Morphological alterations of the cortical mantle in early stage of Alzheimer's disease have led to an increasing interest towards morphological biomarkers of the cerebral cortex. By providing a quantitative measure of the cortical shape, morphological biomarkers could provide better understanding of the impact of the disease on the cortical anatomy and play a role in early diagnosis. Therefore, as a primary goal in this study, we developed cortical surface curvature and fractal dimension estimation methods. We then applied those methods, together with the estimation of cortical thickness, to investigate the impact of Alzheimer's disease on the cortical shape as well as the contribution of cortical thickness and cortical curvature to the early diagnosis of Alzheimer's disease. The originality of this work lies in the estimation of sulcal and gyral curvature of the internal (gray matter/white matter boundary) and external (gray matter/cerebrospinal fluid boundary) cortical surfaces in addition to the fractal dimensions of these boundaries. Our results showed significant impact of Alzheimer's disease on sulcal and gyral shapes of the internal and external cortical surfaces. In addition, cortical thickness was found to have better ability than cortical curvature for the early diagnosis of Alzheimer's disease; no significant ability for the early diagnosis was found using fractal dimension. However, we found significant improvement in early diagnosis by combining cortical thickness and cortical curvature.

Le siècle actuel est un siècle axé sur la protection des êtres humains contre les périls imminents qui menacent leur existence et que sont, pour n’en citer que quelques uns, la pauvreté, la maladie et la faim. Aussi, face à l’explosion des conflits internes, les débats sur la sécurité ont beaucoup évolué ces dernières années et ont conduit à la reconnaissance et à l’affirmation de la sécurité humaine en droit international. Cette situation aura une certaine incidence sur le système international et les débats sur la prévention des conflits du début du millénaire. Organisation politique et culturelle, la Francophonie intègre cette nouvelle conception de la sécurité dans ses actions de prévention structurelle des conflits dont le but est d’agir sur les causes profondes des conflits en travaillant principalement à l’édification d’un État de droit au service des populations civiles. L’espace francophone africain est particulièrement concerné par cette conflictualité politique extrêmement violente, ce qui justifie la légitimité de l’Organisation internationale de la Francophonie dans ce domaine. Pour autant, peut-elle être un acteur novateur de la prévention devant la multitude d’acteurs qui multiplient les interventions sur le continent et disposent de plus de moyens d’actions ? A-t-elle la capacité de rassembler l’ensemble de ses États membres sur des sujets d’intérêt commun et particulièrement, sur la prévention ? Ses programmes sont-ils un simple accompagnement des programmes internationaux, ou un complément utile et pertinent ? Autant de questions auxquelles nous tenterons d’apporter des réponses tout au long de cette recherche. / The current century is a century of protecting human beings against the imminent perils threatening their existence, and to mention but a few, proverty, disease and hunger. Also, faced with the explosion of internal conflicts, debates on security have evolved considerably these last years leading to the recognition and affirmation of human security in international law. This situation will have some impact on the international system and debates on conflict prevention at the turn of the millenium. As a political and cultural organization, La Francophonie integrates this new conception of security into its structural conflict prevention actions, the purpose of which is to act on the root causes of conflict by working primarily to build the rule of law in the service of civilian populations. The African Francophone area is particularly concerned by this extremely violent political conflict, which justifies the legitimacy of the International Organization of La Francophonie in this area. However, can it be an innovative actor of prevention in front of the multitude of actors who multiply the interventions on the continent and have more means of actions ? Does it have the capacity to bring together all of its Member States on topics of common interest and particularly on prevention? Are it's programs a simple accompaniment of international programs, or a useful and relevant complement? So many questions that we will try to provide answers throughout this research.

Le principal intérêt de nos études présentées dans ce manuscrit, correspond à la compréhension des évènements, reliés aux acylations d’histones au niveau des lysines (Ks) dans les cellules germinales post méiotiques, qui régulent spécifiquement l’expression des gènes à l’échelle du génome entier.Dans la première partie de mon travail, nous avons élaboré une stratégie afin d’analyser le rôle des « histones acetyl transférases » (HATs), Cbp et p300, dans les cellules germinales post méiotiques. Pour ce faire, nous avons généré une lignée de souris conditionnellement et partiellement invalidée pour les gènes Cbp et p300 dans les cellules post méiotiques. Bien que les souris mâles sont fertiles et que la spermatogénèse semble se dérouler normalement, une analyse transcriptomique des cellules germinales haploïdes post méiotiques précoces et tardives nous a permis d’identifier une série de gènes dont l’expression est augmentée dans les cellules spermatogéniques tardives et qui sont sensibles à la diminution des niveaux de Cbp et p300. Ces résultats ont permis de révéler un programme spécifique d’expression de gènes dans les cellules germinales post méiotiques dépendant des HATs correspondantes.Prenant en compte qu’il existe une variété d’acylations des histones au niveau des lysines, nous avons étendu nos études à une modification à « quatre-carbone », la butyrylation. Nous avons alors initié une analyse comparative de l’acétylation et de la butyrylation de l’histone H₄ en positions K5 et K8 dans les cellules germinales mâles en différentiation. Nous avons cartographié à l’échelle du génome les marques H4K5ac, H4K5bu, H4K8ac, et H4K8bu au niveau de deux étapes développementales critiques avec les cellules méiotiques et les cellules post méiotiques haploïdes. Cette cartographie montre que la majorité des gènes exprimés fortement, à la fois dans les cellules méiotiques et les spermatides précoces rondes haploïdes, qu’au niveau des sites d’initiation de la transcription (TSSs) l’acétylation et la butyrylation sont interchangeables. De façon intéressante, beaucoup de ces promoteurs correspondants sont aussi reconnus par un régulateur essentiel de l’expression des gènes lors de la spermatogénèse, le factor à bromodomaine, Brdt. Une étude détaillée, des capacités de liaison du facteur Brdt sur les parties N-terminales de l’histone H4 portant des combinaisons variées d’acétylation et/ou de butyrylation en position K5 et K8, montre que la marque H4K5bu inhibe fortement la liaison du facteur Brdt. Nos résultats suggèrent qu’en addition à la fonction activatrice de Brdt vis-à-vis du programme d’expression de gènes méiotiques et post méiotiques, l’échange (« turnover ») induit par la butyrylation d’H4K5 est également important. Ce travail montre comment une interconnexion entre deux différentes acylations d’une même lysine peut jouer un rôle régulateur essentiel en augmentant la dynamique de liaison de la chromatine par un lecteur de lysine acétylé, Brdt.Enfin, au cours d’un travail collaboratif portant sur des approches structurales, nous avons montré, malgré le fait que p300 soit répertoriée comme une acétylase robuste, que son activité est réduite lorsque la longueur des chaines acyl augmente. Ces résultats suggèrent qu’in vivo, p300 puisse utiliser un co-facteur spécifique pour assurer des acylations d’histones autre qu’une acétylation.Ces investigations mettent en lumière comment la programmation du génome mâle est guidée par diverses acylations d’histone et révèlent pour la première fois l’existence d’un réseau moléculaire qui régule ces acylations et transmet un impact fonctionnel. / The main focus of the investigations reported in this manuscript is the understanding of the regulatory events that are based on histone lysine modifications in post-meiotic male germ cells, where specific and chromosome-wide regulations of gene expression occur. In the first part of my work we designed a strategy to specifically investigate the role of the histone acetyl-transferases (HATs), Cbp and p300, in post-meiotic male germ cells.Accordingly, we generated double Cbp and p300 conditional knock-out mice resulting in a partial depletion of Cbp and p300 in post-meiotic cells. Although the mice were fertile and spermatogenesis seemed to take place normally, a transcriptomic analysis of early and late post-meiotic germ cells led to the identification of a specific subset of genes with an increased expression in late spermatogenic cells that is highly sensitive to the decreased amounts of Cbp and p300. In conclusion, these results have revealed an interesting new gene expression program specific to post-meiotic male germ cells that are specifically regulated by the considered HATs.Taking into account the occurrence of a variety of histone lysine acylations, we extended these investigations to a four-carbon histone lysine modification, butyrylation. Accordingly, we have undertaken a comprehensive comparative analysis of histone H4 acetylation and butyrylation on its K5 and K8 positions in differentiating male germ cells. Genome-wide mapping of H4K5ac, H4K5bu, H4K8ac and H4K8bu at two critical developmental stages, meiotic and post-meiotic haploid cells, shows an interchangeable use of acetylation and butyrylation in the Transcriptional Start Sites (TSSs) of the most highly expressed genes in both meiotic and haploid round spermatids. Interestingly, many of these promoters are also bound by the essential regulator of spermatogenic gene expression, the BET bromodomain-containing factor, Brdt. A detailed analysis of Brdt binding capacity of H4 tails bearing various combinations of K5 and K8 acetylation and butyrylation showed that H4K5 butyrylation severely interferes with Brdt-binding. Our results therefore indicate that not only Brdt is required for the activation of a meiotic and post-meiotic gene expression program, but also its turnover induced by H4K5 butyrylation is equally important. This work hence highlights how an interplay between two different acylations occurring on the same lysines can play an essential regulatory role by increasing the chromatin binding dynamics of a critical lysine acetyl-reader, Brdt.Finally, in a collaborative work with structural biologists we showed that while p300 is a robust acetylase, its activity gets weaker with increasing acyl chain length. These results suggest that in vivo, p300 would use a specific co-factor to ensure non-acetyl histone acylations.Overall, these investigations shed an important light on how the male genome programming is guided by histone acylations and revealed for the first time a molecular network that regulates histone acylations and mediates its functional impact.

Les éboulements rocheux de volume intermédiaire (103-105 m3) posent un problème sérieux dans les régions montagneuses en raison de leur fréquence d'occurrence relativement élevée et de leur fort pouvoir destructeur. En conséquence, il est difficile de mener des travaux de protection pour réduire l'aléa, ce qui souligne le besoin de techniques de suivi et d'alerte précoce avant la rupture. Après l'éboulement, peu d'informations quantitatives sont disponibles sur la phase de propagation en raison de la soudaineté du phénomène et de sa localisation dans des pentes raides et difficiles d'accès. Dans ce travail de thèse, une approche expérimentale est proposée pour extraire des informations à partir d'enregistrements de signaux sismiques durant les phases pré- et post-rupture d'éboulements.La première partie de ce travail vise à tester la pertinence des vibrations ambiantes pour le suivi temporel de la réponse dynamique de compartiments rocheux lors de la phase pré-rupture. Cette technique (couramment employée en génie civil pour le suivi de l'intégrité des structures) permet d'extraire les fréquences de résonance d'une structure, dont la décroissance peut traduire l'endommagement. Une étude antérieure menée sur une colonne calcaire instable a montré une décroissance d'environ 30% de la fréquence fondamentale de résonance (f1) environ deux semaines avant la rupture, interprétée comme une diminution de la rigidité du contact avec le massif stable adjacent. / Mid-size rockfalls (103-105 m3) represent a substantial hazard in mountainous areas, because of relative high rate of occurrence and destructive power. Consequently, few protection means can be applied, emphasizing the need for monitoring techniques and early warning prior to the collapse. After the rupture, quantitative information on the rockfall propagation phase is scarce, owing to their suddenness and location in steep and rugged slopes. In this thesis work, an experimental approach is proposed to derive valuable information from seismic records during rockfall pre-rupture and post-rupture phases. The first part of this work aims at testing the applicability of the ambient vibration technique to monitor unstable rock compartments dynamic response in the pre-rupture phase. This technique (commonly employed in civil engineering for structural health monitoring) reveals the resonant frequencies of a structure, a decrease in frequency revealing potential damage. A previous case study of an unstable limestone compartment brought to light a #30% decrease in fundamental resonant frequency (f1) two weeks before the collapse. Following this innovative work, we selected and instrumented four prone-to-fall medium-size rock compartments located in the Occidental Alps, showing various geological contexts (limestones, argillite and shale-sandstone series), deformation patterns and failure mechnisms. Ambient vibrations recorded on-site revealed caracteristic seismic noise features. Spectral peaks were observed and attributed to resonant frequencies of the rock compartments, the fundamental resonant frequency (f1) showing clear polarization parallel to the line of maximum slope gradient, and perpendicular to the main bounding fracture observed at most of the sites. Similar findings were made for an unstable rock compartment located in a volcanic caldera, characterized by rapid morphological changes and intense rockfall activity. The dynamic response of the rear fracture network was explored, showing that spectral content of seismic noise is controlled by the caldera structure in the 0.5-5 Hz range. The direction of vibration is polarized perpendicularly to the fractures, while vibration amplitudes are linked to compartment uncoupling from the rock massif. In this case, the physical origin of seismic noise amplification may be due to complex 2D or 3D resonance effects. For the four alpine sites, the fundamental frequency f1 was monitored over more than one year, showing fluctuations clearly correlated with temperature oscillations. The thermal control over f1 is highly complex, showing both positive and negative correlations, depending on site morphology and destructuration, as well as on the studied oscillations periods (daily or seasonal). No change in fundamental frequency resulting from damage was observed over this time span. One site, characterized by intense rock fracturing and a deep-open rear fracture, showed high f1 sensitivity to temperature changes. Thermo-mechanical numerical simulations revealed that both material contraction-dilation and thermal dependancy of the elastic modulus control f1 fluctuations. In addition, high amplitude seasonal f1 oscillations were explained by ice formation in the rear fracture. A criterion was developped to separate thermal-induced f1 fluctuations from damage effects, under the hypothesis that thermal sensitivity of a rock compartment increases towards failure. The second part of this work relates to the post-rupture phase of rockfalls. The seismic records generated by two mid-size rockfalls {one natural, one provoked{ that occured in the same place were analyzed, showing complex enveloppe and spectrogram features. Both events showed close magnitude, duration and spectral content. The seismic signals of the provoked event were calibrated using video shots, allowing estimation of fallen material velocity during the successive propagation phases.