A partir de 2002, grâce à l'introduction du concept de la Qualité par la Conception (en anglais Quality by Design : QbD) par l'agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux, l'industrie pharmaceutique a intensifié les efforts et les investissements pour permettre une libération en temps réel des lots commerciaux. Le QbD propose que la qualité soit construite dès la conception initiale du médicament plutôt que d'être évaluée à la fin de sa fabrication. Ainsi, avec l'initiative QbD, les tests de contrôle de la qualité de médicaments, réalisés après la fabrication des comprimés, peuvent être éliminés si les paramètres qui les influencent sont contrôlés.En effet, ces tests de contrôle qualité dits traditionnels requièrent en général plusieurs heures pour leurs préparations et leurs réalisations. Tel est le cas du test de dissolution. Ce test est très consommateur de ressources matérielles et humaines. La réalisation de stratégies de contrôle pour les tests de dissolution basée sur une approche QbD pourrait être bénéfique pour l'industrie pharmaceutique.À travers ce travail, nous avons pu :• proposer différentes stratégies novatrices de contrôle du test de dissolution de comprimés pharmaceutiques sur la base des principes du QbD,• apporter un nouvel éclairage sur la compréhension des phénomènes impliqués dans la dissolution de comprimés pharmaceutiques.Les résultats de ce projet de recherche ont permis 1) la mise en évidence des paramètres critiques influençant le test de dissolution, 2) l'élaboration et l'évaluation de modèles statistiques pour les combinaisons de variation de paramètres selon un plan d'expérience préalablement conçu, 3) la corrélation du test de dissolution à des paramètres critiques de procédés de fabrication et d'attributs de matériaux grâce aux technologies d'analyse de procédés. / With the introduction in 2002 of the concept of Quality by Design (QbD) by the Food and Drug Administration, the pharmaceutical industry intensified efforts and investments to reach real time release of commercial batches, reducing time between manufacturing and availability to the patient. QbD proposes that quality should be built in the initial design of a product rather than being assessed at the end of the tablet manufacturing. Thus, with the QbD initiative, quality control tests of tablets like dissolution testing performed after tablets manufacturing could be removed if the parameters impacting them are controlled.Indeed, quality control tests such as traditional dissolution tests generally require several hours for their preparation and their realizations. Dissolution tests are very consuming of time, material, equipment and human resources. The elimination of these tests through a QbD approach could be beneficial for the pharmaceutical industry.Thanks to this work, it was possible to :• propose different innovative strategies to control the dissolution test of pharmaceutical tablets based on the principles of Quality by Design,• have a better understanding of this quality control test.The main results relies on 1) the identification of critical parameters influencing the dissolution test, 2) the development and evaluation of statistical models for the combination of variation of parameters according to an experimental design, 3) the correlation of dissolution test to critical manufacturing process parameters and attributes of materials through process analysis technology.

Le taux de survie des patients souffrant d’un arrêt cardiaque extrahospitalier est inférieur à 10% même avec les meilleures pratiques en réanimation. Une nouvelle technique de réanimation, soit la réanimation par circulation extracorporelle, a été mise à l’essai et s’avère prometteuse pour améliorer le pronostic chez cette population. Par contre, des réponses à plusieurs enjeux doivent être obtenues avant de tester de façon prospective les avantages de cette technique, notamment quant aux impacts collatéraux sur les pratiques de réanimation préhospitalière qu’elle impliquerait, à la sélection des patients et aux potentielles stratégies de monitorage à utiliser chez ces patients. Cette thèse vise à répondre à ces questions avant d’éventuellement démontrer la valeur ajoutée de cette technique de réanimation et ainsi améliorer la survie pour ces patients. Le premier volet présente les résultats de trois études de cohorte explorant les impacts qu’aurait l’incorporation de la réanimation par circulation extracorporelle sur les protocoles de soins. Les résultats d’une première étude de cohorte ont démontré que la durée des manœuvres de réanimation avancées pratiquées en préhospitalier pourrait être réduite pour permettre un départ plus rapide vers un centre hospitalier pouvant initier la réanimation par circulation extracorporelle puisqu’il n’y avait pas d’association positive entre la durée de ces manœuvres et la survie chez ces patients. Les résultats d’une deuxième étude ont démontré que de rediriger les patients en arrêt cardiaque vers les centres hospitaliers pouvant pratiquer la réanimation par circulation extracorporelle pourrait augmenter leur taux de survie. Ce bénéfice potentiel subsistait jusqu’à un ajout de 14 minutes de la durée du trajet par ambulance dû à la redirection. Troisièmement, la modification de ces deux protocoles de soins permettrait à potentiellement trois fois plus de patients de bénéficier d’une réanimation par circulation extracorporelle. Le second volet présente les résultats de deux études visant à optimiser la sélection des patients pour une réanimation par circulation extracorporelle. Les résultats d’une première étude de cohorte descriptive ont démontré que les patients nécessitant plus de 10 défibrillations conservaient un pronostic de survie adéquat, et ainsi devraient demeurer éligible à une réanimation par circulation extracorporelle. Dans une deuxième étude de cohorte, nous avons étudié l’impact pronostique d’une conversion de rythme pendant la réanimation et avons démontré que le rythme initial était un meilleur marqueur de pronostic que la conversion du rythme. Ainsi, les patients ayant une conversion d’un rythme non-défibrillable à un rythme défibrillable ne devraient pas être retenus en première intention pour une réanimation par circulation extracorporelle, contrairement à ceux dont le rythme initial était déjà défibrillable. Les études du troisième volet visaient à explorer l’usage d’une technologie de monitorage de l’oxymétrie tissulaire, la spectroscopie proche-infrarouge, en raison de son potentiel pour mesurer en continu le degré d’oxygénation des candidats à une réanimation par circulation extracorporelle. Une revue systématique de la littérature a démontré l’utilité pronostique de cette technologie pour les patients en arrêt cardiaque. Ensuite, nous avons décrit à l’aide d’une cohorte prospective les propriétés métrologiques de deux appareils et les facteurs associés permettant d’optimiser leur utilité dans le contexte de patients en arrêt cardiaque. Les connaissances développées par l’entremise des études composant la présente thèse ont déjà été intégrées aux protocoles de prise en charge des patients souffrant d’un arrêt cardiaque extrahospitalier ce qui jette des bases solides pour poursuivre des recherches pour ultimement améliorer leur pronostic. / Despite advances in medical care, survival amongst out of hospital cardiac arrest patients remains low, with only 10% of patients surviving. The use of extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, a novel resuscitation procedure, has recently garnered interest and showed promise to improve resuscitation outcomes. However, questions remain to be answered before this technology can be prospectively evaluated, notably regarding the collateral impacts of its implementation, appropriate patient selection and the monitoring strategies to use for these patients. The main objective of this thesis is to answer these questions to eventually improve the outcome of patients suffering from an out-of-hospital cardiac arrest. In the first part, the results of three cohort studies exploring the potential impact of the implementation of extracorporeal resuscitation on prehospital resuscitation protocols are presented. A first cohort study showed that the duration of prehospital advanced cardiac life support could be reduced to allow for an earlier transport to an extracorporeal resuscitation centre. A second cohort study showed that patients being transported to specialized resuscitation centres might have increased survival. This increase in survival would remain despite an additional 14 minutes of prehospital transport time due to the redirection. A third study showed that prehospital redirection could triple the number of patients who could benefit from extracorporeal resuscitation. In the second part, the results of two studies aiming to improve the selection of adequate patients for extracorporeal resuscitation are presented. A first cohort study showed that patients requiring more than 10 defibrillations still had an adequate chance at survival and should remain eligible for an extracorporeal resuscitation. A second cohort study showed that the initial rhythm was a much better prognosticating factor than subsequent rhythms. Patients with an initial non- shockable rhythm who experience a conversion to a shockable rhythm should not be considered first-line candidates for extracorporeal resuscitation. In the third part, three studies exploring the potential uses of near-infrared spectroscopy for the monitoring of extracorporeal resuscitation patients are presented. A systematic review was first performed and showed the prognosticating ability of this technology for patients suffering from a cardiac arrest. Then, using a prospective cohort, the metrological properties and their determinants of two frequently used near-infrared spectroscopy devices were described, in order to optimize their uses in the context of cardiac arrest. The knowledge acquired by the studies comprised in this thesis has already been integrated in protocols guiding the care for patients suffering from an out-of-hospital cardiac arrest and has laid the foundation for the prospective evaluation of extracorporeal resuscitation for this population, which will hopefully ultimately lead to improvement in their prognosis.

Les patients coronariens (PC) sont plus à risque de présenter des déficits cognitifs et certains types démence. Les fonctions cognitives des PC ont été étudiées au repos, mais jamais au cours d’une séance d’exercice aigu. L’exercice aigu à haute intensité peut affecter négativement la performance cognitive chez des personnes saines. Bien que les PC soient plus à risque de dysfonctions cérébrales et cardiovasculaires, cette relation n’a jamais été étudiée au sein de cette population clinique et peut permettre de mieux comprendre l’axe coeur-cerveau. Il était postulé que la performance cognitive sera affectée par l’exercice à haute intensité due à une diminution de l’apport en oxygène seulement chez les patients coronariens. Trente-huit PC et 16 participants sains ont été recrutés. Les participants ont complété les mesures suivantes : (1) des tests neuropsychologiques et une familiarisation à la tâche de Stroop modifiée informatisée (2) un test mesurant la consommation d’oxygène jusqu’au pic de l’effort (VO2pic) et (3) la tâche de Stroop à 30% et 70% de leur puissance maximale atteinte au VO2pic tout en pédalant sur un ergomètre. L’oxygénation cérébrale a été mesurée grâce à la spectroscopie proche infrarouge. Les résultats ont démontré que la performance cognitive est restée stable entre les deux intensités pour les deux groupes. Chez les PC, le volume sanguin cérébral était affecté négativement par l’effort physique à haute intensité comparativement à l’intensité modérée et aux participants sains. La maladie coronarienne affecte négativement l’oxygénation cérébrale pendant un effort à haute intensité. D’autres études sont nécessaires afin de déterminer si un test cognitif administré pendant un effort physique pourrait permettre d’identifier les patients coronariens à risque de déclin cognitif. / Coronary heart disease (CHD) patients are at higher risk for developing cognitive deficits and certain types of dementia. The cognitive functions of coronary patients have been studied at rest, but never during an acute exercise session. Acute high intensity exercise negatively affects cognitive performance in healthy people. Although coronary patients are at higher risk of cerebral and cardiovascular dysfunction, this relationship has never been studied in this clinical population and could help better understanding of the heart-brain axis. The aim of this study was to measure the effects of an acute exercise at two different intensities on cognitive performance and cerebrovascular response in CHD patients. It was hypothesized that higher exercise intensity will impair executive performance and cerebrovascular response only in CHD patients. Thirty-eight CHD patients and 16 healthy controls completed neuropsychological assessments, maximal cardiopulmonary exercise testing and two exercise bouts at 30% and 70% of their individualized maximum capacity on an ergocycle while performing a cognitive test including non-executive and executive conditions. Cerebral oxygenation and perfusion were measured during both intensities in all participants with near-infrared spectroscopy. The results demonstrated that the cognitive performance remained stable between the two intensities for both groups. In CHD patients only, cerebral blood volume was negatively affected by high intensity exercise compared with moderate intensity. Coronary heart disease negatively affects cerebral oxygenation during high intensity exercise. Further studies are needed to determine whether a cognitive test administered during physical exertion could identify coronary patients at risk of cognitive decline.

Toutes les cellules libèrent plusieurs types de vésicules extracellulaires (VEs) qui transportent protéines, lipides et acides nucléiques. Ces vésicules de petite taille se retrouvent dans tous les fluides biologiques tel que le sang et la lymphe et interagissent avec les cellules environnantes. Le système lymphatique constitue une voie de prédilection pour la mobilisation des accepteurs de cholestérol à partir de la paroi artérielle. Nous avons démontré dans un modèle murin qu’une dysfonction lymphatique précède la formation de la plaque d’athérome et que cette dysfonction touche a priori la capacité de contraction des vaisseaux collecteurs. À la base de toutes ces observations, nous avons émis l’hypothèse que les VEs contribuent à la dysfonction lymphatique liée à l’athérosclérose. Pour répondre à ceci, nous avons mis en place un projet translationnel composé de deux groupes de sujets sains, sans maladie cardiovasculaire, qui se distinguent par la présence d’antécédents familiaux d’accidents cardiovasculaires prématurés chez un parent du premier degré. Nous avons quantifié plusieurs sous-types d’intérêt de VEs en circulation à partir du plasma exempt de plaquettes, par cytométrie en flux ultraspécialisés dans la détection de petites particules (> 100 nm) combiné à d’autres techniques complémentaires standardisées. Ensuite, nous avons évalué la fonction lymphatique grâce à l’imagerie par proche infrarouge après injection du vert indocyanine (ICG). Nos résultats préliminaires sont prometteurs quant aux rôles des VEs et de la dysfonction lymphatique dans le développement de l’athérosclérose et corroborent avec nos observations faites chez la souris. Les sujets avec antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire (MCV) présentent des signes de dysfonction lymphatique avant même l’apparition de plaques d’athérome subcliniques. La réponse mécano-sensible de leurs vaisseaux collecteurs paraît défectueuse et est observable de concert avec un profil de VEs qui présument une atteinte lymphatique. Ces résultats restent à être confirmer avec le recrutement de sujets additionnels et l'évaluation de la corrélation avec le score de risque polygénique de développer une MCV, dans l’objectif ultime de faire des VEs et de la fonction lymphatique de nouveaux biomarqueurs dans l’identification précoce des MCV. / All cell types release extracellular vesicles (EVs) that carry different types of cellular cargo, such as proteins, lipids and nucleic acids. These small vesicles are found in all biological fluids including blood and lymph and can interact with neighboring cells. The lymphatic system is a preferred route for the mobilization of cholesterol from the arterial wall. We have demonstrated in a mouse model that lymphatic dysfunction precedes the development of atherosclerosis and that that this dysfunction affects the contraction capacity of the collecting vessels. Based on these observations, we hypothesized that EVs contribute to atherosclerosis-associated lymphatic dysfunction. Therefore, we have initiated a translational study involving two groups of healthy subjects that differ in their risk of cardiovascular disease (CVD). We quantified several subtypes of circulating EVs on platelet-free plasma by ultraspecialized flow cytometry in the detection of small particles (> 100 nm) combined to other state-of-the art complementary techniques. Next, we assessed the lymphatic function using near-infrared imaging and injection of indocyanine green (ICG). Our preliminary results are promising for the role of EVs and lymphatic dysfunction in the development of atherosclerosis and corroborate with our observations made in mice. Individuals at high risk of CVD have signs of lymphatic dysfunction even before the onset of subclinical atherosclerosis. The mechano-sensitive response of their collecting vessels appears to be defective and is observable in concert with a profile of EVs that presume lymphatic damage. These results remain to be confirmed with the recruitment of additional subjects and the assessment of the correlation with the polygenic risk score of developing a CVD, in the hope of making these specific EV subsets and lymphatic function new biomarkers in the early detection of CVD.

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D). / Les cardiopathies congénitales, c’est-à-dire les anomalies de la structure du cœur ou des vaisseaux sanguins, constituent les malformations les plus fréquentes à la naissance. Considérant la prévalence des altérations cérébrales, des retards de développement et des déficits cognitifs qui leur sont associés, les cardiopathies congénitales sont reconnues comme une problématique de santé publique. Plusieurs questions méritent d’être étudiées pour mieux comprendre les conséquences neurodéveloppementales de ces malformations et identifier les mécanismes d’action qui en sont à l’origine. Dans ce contexte, la présente thèse vise à documenter le fonctionnement cérébral et le développement moteur et langagier des enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe, ainsi qu’à identifier des facteurs de prévention et des pistes d’intervention pour améliorer leur pronostic neurodéveloppemental. Cette thèse est composée d’une revue de littérature et de quatre études empiriques. Le premier article avait pour objectif de recenser les principales données scientifiques disponibles dans la littérature, afin d’obtenir une vision intégrée des fonctions cognitives potentiellement affectées dans cette population et des facteurs qui en augmentent le risque. Le deuxième article visait à documenter les patrons de connectivité fonctionnelle des nourrissons de quatre mois ayant subi une chirurgie cardiaque correctrice, à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge. Nos données de neuroimagerie révèlent une connectivité inférieure chez les participants avec malformation cardiaque comparativement aux contrôles, ce qui suggère la présence d’altérations du fonctionnement cérébral après la chirurgie cardiaque. Par ailleurs, nos résultats nous amènent à supposer que les régions frontales présenteraient un risque accru de dysfonctionnement, tandis que la connectivité fonctionnelle entre les régions temporales pourrait être préservée. L’objectif du troisième article était de décrire le développement de la motricité globale entre 4 et 24 mois dans cette population. Nos données révèlent une augmentation significative des performances motrices avec l’âge, et ce, particulièrement pour le groupe d’enfants ayant bénéficié d’interventions régulières en physiothérapie. Ceci suggère que l’intervention motrice pourrait améliorer le développement de la motricité globale chez les enfants à risque de retard moteur. Le quatrième article visait à décrire le développement du langage, entre 12 et 24 mois, chez les enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe et à explorer les associations entre les habiletés de communication précoces et les capacités langagières futures. Les résultats de cette étude suggèrent une vulnérabilité spécifique des habiletés langagières expressives, comparativement aux compétences réceptives, et indiquent que les habiletés de communication gestuelle à 12 mois constituent un fort prédicteur du développement langagier futur. Enfin, le cinquième article avait pour objectif d’évaluer l’impact d’un programme développemental sur le fonctionnement moteur, cognitif et comportemental des enfants avec malformation cardiaque âgés de trois ans. Les résultats de cette étude suggèrent, pour la première fois, les potentiels bénéfices d’un tel programme sur le développement du vocabulaire réceptif et des compétences visuoconstructives. Ensemble, les résultats de cette thèse contribuent aux connaissances scientifiques sur le neurodéveloppement des enfants présentant une cardiopathie congénitale. Nos travaux permettent, en effet, de mieux comprendre le développement cognitif, moteur et langagier de ces enfants et fournissent des pistes concrètes pour une meilleure prévention des difficultés langagières et motrices dans cette population. Par ailleurs, ils soulignent la pertinence des études de neuroimagerie fonctionnelle pour comprendre les mécanismes d’action à l’origine de ces conséquences neurodéveloppementales, et ainsi, favoriser le développement de ces enfants. / Congenital heart disease, defined as a problem that affects the structure of the heart, constitutes the world’s most common birth defect. Given the prevalence of brain abnormalities, developmental delays and cognitive impairments associated with these defects, congenital heart diseases are recognized as a public health issue. Several questions remain to be investigated for a better understanding of the resulting neurodevelopmental complications, and to identify its specific mechanisms of action. This thesis aims to document the brain function and the development of motor and language skills of young children with complex congenital heart disease, and to identify preventive factors and avenues of intervention to improve their neurodevelopmental issue. This thesis includes a literature review and four empirical studies. The first article aimed to review the current knowledge, to get an overall view of cognitive disabilities that result from a congenital heart disease and the clinical factors that increase this risk. The goal of the second article was to investigate brain functional connectivity in 4-month-old infants with repaired congenital heart disease, using near-infrared spectroscopy. This neuroimaging study reveals reduced connectivity strength in infants with congenital heart disease compared to healthy controls, which suggests that alterations of brain functional connectivity persist after corrective cardiac surgery. Furthermore, our data lead us to hypothesize that functional connectivity in homologous temporal regions might be preserved in patients with congenital heart defect, while connectivity involving frontal regions might be at increased risk for dysfunction. The third study aimed to document the gross motor development in children with complex congenital heart disease aged 4 to 24 months. Our data revealed an increase in gross motor scores with age, and this, particularly for children who received regular motor intervention sessions. These results suggest that physical therapy may help to improve gross motor skills in children at risk of motor delay. The aim of the fourth article was to describe the language development, from 12 to 24 months of age, in children born with a heart disease, and to explore the relationship between early language performances and future language skills. The results of this study suggest that language impairments prominently affect expressive skills, rather than receptive skills, and indicate that early communicative gestures constitute a strong predictor of later language skills. Finally, the goal of the fifth article was to assess the impacts of a neurocardiac developmental follow-up program on motor, cognitive and behavioral functioning of 3-year-old children with congenital heart defect. This study suggests, for the first time, the potential benefits of such program on language receptive and visuospatial skills. This thesis significantly contributes to the scientific knowledge on neurodevelopment of children born with a congenital heart disease. The results of our studies allow a better description of the cognitive, motor and language development in this population, and provide interesting avenues for a better prevention of language and motor impairments. Furthermore, these results underline the relevance of functional neuroimaging studies for the understanding of mechanisms that result in neurodevelopmental disabilities and, therefore, the improvement of these children’s development.

Les entreprises pharmaceutiques ont progressivement adopté le concept de Process Analytical Technology (PAT) afin de contrôler et d'assurer en temps réel la qualité des produits pharmaceutiques au cours de leur production. Le PAT et un composant central du concept plus général de Quality-by-Design (QbD) promu par les agence régulatrices et visant à construire la qualité des produits via une approche scientifique et la gestion des risques.Une méthode basée sur la spectroscopie proche infrarouge (PIR) a été développée comme un outil du PAT pour contrôler en ligne la cristallisation d'un principe actif pharmaceutique. Au cours du procédé les teneurs en principe actif et en solvant résiduel doivent être déterminées avec précision afin d'atteindre un point d'ensemencement prédéfini. Une méthodologie basée sur les principes du QbD a guidé le développement et la validation de la méthode tout en assurant l'adéquation avec son utilisation prévue. Des modèles basés sur les moindres carrés partiels ont été construits à l'aide d'outils chimiométriques afin de quantifier les 2 analytes d'intérêt. La méthode a été totalement validée conformément aux requis officiels en utilisant les profils d'exactitude. Un suivi du procédé en temps réel a permis de prouver que la méthode correspond à son usage prévu.L'implémentation de cette méthode comme à l'échelle industrielle au lancement de ce nouveau procédé permettra le contrôle automatique de l'étape de cristallisation dans le but d'assurer un niveau de qualité prédéfini de l'API. D'autres avantages sont attendus incluant la réduction du temps du procédé, la suppression d'un échantillonnage difficile et d'analyses hors ligne fastidieuses. / Pharmaceutical companies are progressively adopting and introducing the Process Analytical Technology (PAT) concept to control and ensure in real-time product quality in development and manufacturing. PAT is a key component of the Quality-by-Design (QbD) framework promoted by the regulatory authorities, aiming the building of product quality based on both a strong scientific background and a quality risk management approach.An analytical method based on near infrared (NIR) spectroscopy was developed as a PAT tool to control on-line an API (active pharmaceutical ingredient) crystallization. During this process the API and residual solvent contents need to be precisely determined to reach a predefined seeding point. An original methodology based on the QbD principles was applied to conduct the development and validation of the NIR method and to ensure that it is fitted for its intended use. Partial least squares (PLS) models were developed and optimized through chemometrics tools in order to quantify the 2 analytes of interest. The method was fully validated according to the official requirements using the accuracy profile approach. Besides, a real-time process monitoring was added to the validation phase to prove and document that the method is fitted for purpose.Implementation of this method as an in-process control at industrial plant from the launch of this new pharmaceutical process will enable automatic control of the crystallization step in order to ensure a predefined quality level of the API. Other valuable benefits are expected such as reduction of the process time, and suppression of a difficult sampling and tedious off-line analyzes.

Les traitements antireflets (AR) sont très largement utilisés pour améliorer la transmission de systèmes optiques composés de hublots, lentilles, de lames séparatrices,… Dans cette thèse les gammes spectrales visées sont le visible étendu [400-1800nm] et le moyen infrarouge [3,7-4,8µm]. La méthode de nanostructuration par dépôts de films minces utilisant des techniques PVD en incidence oblique (Oblique Angle Deposition) a été choisie car elle permet d’envisager des AR hautes performances sur une large gamme de longueur d’onde, via un procédé industrialisable. L’introduction de porosité via le contrôle des angles de dépôt est utilisée pour nanostructurer l’architecture de chaque couche et de l’empilement ; méthode permettant de modifier et d’optimiser les propriétés optiques des couches constituantes en vue d’un design complet optimal. Une cartographie des indices effectifs accessibles par OAD a été dégagée concernant les trois matériaux déposés (TiO2, SiO2 et Ge). Mais les propriétés optiques de ces couches nanostructurées diffèrent largement de celles des couches denses du fait de la présence d’anisotropie, de gradient d’indice, de diffusion et d’absorption. A partir de caractérisations microstructurales, chimiques et optiques poussées (AFM, MEB, MET, tomographie FIB, tomographie MET, EDX, EELS, spectrophotométrie et ellipsométrie généralisée) un modèle optique analytique plus complexe et couplé à des analyses par éléments finis (FDTD) est présenté. L’ensemble du travail a permis d’élaborer par OAD de simples antireflet bicouches démontrant déjà de hauts niveaux de transmission, supérieurs aux traitements AR existants (interférentiel) ou en développement (Moth-eyes). / Anti-reflective (AR) coatings are widely used to improve the transmission of optical systems composed of window, lenses, separating filters,... In this thesis, the spectral ranges targeted are the extended visible [400-1800nm] and the mid infrared [3.7-4.8µm]. Thin film deposition nanostructuring method using oblique angle deposition (oblique angle deposition) PVD technique was chosen because it allows high performance AR to be considered over a wide wavelength range, by an industrial process. The introduction of porosity with the control of deposition angle is used to nanostructure the architecture of each layer and stack; a method for modifying and optimizing the optical properties of the constituent layers for optimal complete design. A mapping of the effective indices accessible by OAD has been identified for the three materials deposited (TiO2, SiO2 and Ge). However optical properties of these nanostructured layers differ greatly from those of dense layers due to the presence of anisotropy, index gradient, diffusion and absorption. Based on advanced microstructural, chemical and optical characterizations (AFM, SEM, TEM, FIB tomography, TEM tomography, EDX, EELS, spectrophotometry and generalized ellipsometry) a more complex analytical optical model coupled with finite element analyses (FDTD) is presented. All the work has enabled OAD to develop simple two-layer anti-reflective coatings that already demonstrate high levels of transmission, superior to existing (interferential) or work in progress (Moth-eyes) AR treatments.

La Tomographie Optique Diffuse (TOD) est désormais une modalité d’imagerie médicale fonctionnelle reconnue. L’une des applications les plus répandues de cette technique est celle de l’imagerie fonctionnelle cérébrale chez l’Homme. En effet, cette technique présente de nombreux avantages, notamment grâce à la richesse des contrastes optiques accessibles. Néanmoins, certains verrous subsistent et freinent le développement de son utilisation, spécialement pour des applications chez l’Homme adulte en clinique ou dans des conditions particulières comme lors du suivi de l’activité sportive. En effet, le signal optique mesuré contient des informations venant de différentes profondeurs de la tête, et donc de différents types de tissus comme la peau ou le cerveau. Or, la réponse d’intérêt étant celle du cerveau, la réponse de la peau peut dégrader l’information recherchée. Dans ce contexte, ces travaux portent sur le développement d’un nouvel instrument de TOD permettant d’acquérir les dimensions spatiale, spectrale et de temps de vol du photon de façon simultanée, et ce à haute fréquence d’acquisition. Au cours de cette thèse, l’instrument a été développé et caractérisé sur fantôme optique. Ensuite, il a été validé in-vivo chez l’Homme adulte, notamment en détectant l’activité du cortex préfrontal en réponse à une tâche de calcul simple. Les informations multidimensionnelles acquises par notre système ont permis d’améliorer la séparation des contributions des différents tissus (Peau/Cerveau). Elles ont également permis de différencier la signature de la réponse physiologique de ces tissus, notamment en permettant de détecter les variations de concentration en Cytochrome-c-oxydase. Parallèlement à ce développement instrumental, des simulations Monte-Carlo de la propagation de la lumière dans un modèle anatomique de tête ont été effectuées. Ces simulations ont permis de mieux comprendre la propagation de la lumière dans les tissus en fonction de la longueur d’onde et de valider la pertinence de cette approche multidimensionnelle. Les perspectives de ces travaux de thèse se dirigent vers l’utilisation de cet instrument pour le suivi de la réponse du cerveau chez l’Homme adulte lors de différentes sollicitations comme des stimulations de TDCS, ou en réponse à une activité sportive. / The Diffuse Optical Tomography (DOT) is now a relevant tool for the functional medical imaging. One of the most widespread application of this technic is the imaging of the human brain function. Indeed, this technic has numerous advantages, especially the richness of the optical contrast accessible. Nevertheless, some drawbacks are curbing the use of the technic, especially for applications on adults in clinics or in particular environment like in the monitoring of sports activity. Indeed, the measured signal contains information coming from different depths of the head, so it contains different tissues types like skin and brain. Yet, the response of interest is the one of the brain, and the one of the skin is blurring it. In this context, this work is about the development of a new instrument of DOT capable of acquiring spatial and spectral information, as well as the arrival time of photons simultaneously and at a high acquisition speed. During the PhD thesis the instrument has been developed and characterised on optical phantoms. Then, it has been validated in-vivo on adults, especially by detecting the cortical activation of the prefrontal cortex, in response to a simple calculation task. Multidimensional information acquired by our system allowed us to better distinguish between superficial and deep layers. It also allowed us to distinguish between the physiological signature of those tissues, and especially to detect the variations of concentration in Cytochrom-c-oxydase. Concurrently to this experimental work, Monte-Carlo simulation of light propagation in a model off a human head has been done. Those simulations allowed us to better understand the light propagation in tissues as function as their wavelength, and to validate the relevance of our multidimensional approach. Perspectives of this work is to use the developed instrument to monitor the brain’s response of the Human adult to several solicitations like tDCS stimulation, or sports activity.

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Au laboratoire comme sur le terrain, le choix de la cadence lors de l’exercice de pédalage est un élément important dans la réalisation d’un exercice. De nombreux travaux ont porté sur l’effet de la cadence de pédalage sur différents aspects tels que la performance, les paramètres cardiorespiratoires, la participation du métabolisme « anaérobie » et le recrutement musculaire. Cependant, très peu de travaux ont étudié l’effet de la cadence de pédalage sur la disponibilité et l’utilisation d’O2 au niveau musculaire et cérébral. L’objectif principal de cette thèse était de comprendre les effets de la cadence de pédalage sur la disponibilité en O2 ainsi que l’utilisation d’O2 au niveau musculaire et cérébral. Le but de nos trois plans expérimentaux était d’étudier d’une part l’effet de la cadence de pédalage sur l’hétérogénéité de la déoxygénation musculaire lors de l’exercice modéré et d’autre part l’effet de la cadence sur l’oxygénation musculaire et cérébrale et sur la performance lors de l’exercice intense chez des sujets non entraînés ainsi que chez des sujets entraînés à l’endurance.Ce travail nous a permis de montrer que, lors de l’exercice d’intensité modérée, V ̇O2 de l’organisme entier et l’hétérogénéité de la déoxygénation musculaire étaient plus élevées à cadence élevée qu’à cadence faible, bien que la déoxygénation n’était pas modifiée par la cadence de pédalage chez les sujets non entraînés à l’endurance. D’autre part, lors de l’exercice intense mené jusqu’à l’épuisement, la performance était améliorée à 40 rpm par rapport à 100 rpm chez les sujets non entraînés tandis qu’aucune différence significative n’était observée entre les deux cadences chez les triathlètes. De plus, l’extraction d’O2 au niveau du vastus lateralis était dépendante de la cadence de pédalage chez les sujets non entraînés mais ne l’était pas chez les sujets entraînés à l’endurance. Enfin, nous avons observé un effet de la cadence de pédalage sur l’oxygénation cérébrale et en particulier une possible élévation de la disponibilité en O2 au niveau cérébral à faible cadence de pédalage chez les deux populations. Pour conclure, ce travail nous a permis de mettre en évidence des différences liées à l’aptitude aérobie des sujets et à l’intensité de l’exercice dans les réponses de l’oxygénation cérébrale et musculaire et de la performance lors d’exercices effectués à différentes cadences. / Choosing the pedalling cadence during the cycling exercise, in the laboratory as well as on the field, is a crucial element in fulfilling an exercise. Many studies have examined the effect of pedal cadence on various aspects such as performance, cardiorespiratory parameters, the participation of the “anaerobic” metabolism and muscle recruitment. However, few studies have investigated the effect of pedal cadence on the O2 availability and its utilization in the muscle as well as in the brain. This is why the main objective of this thesis was to understand this subject which is underdeveloped. The aim of our three experimental procedures was on one hand to study the effect of pedal cadence on the heterogeneity of the muscle’s deoxygenation during moderate exercise. On the other hand, to study the effects of pedal cadence on muscle and cerebral oxygenation and also on the performance during heavy exercise in untrained subjects, as well as in endurance-trained subjects.This work allows us to show that at moderate-intensity exercise, whole body V ̇O2 and the heterogeneity of muscle deoxygenation were higher at high cadence than at a lower one, even if the deoxygenation was not altered by the pedalling cadence in non-endurance-trained subjects. On the other hand, during intense exercise performed until exhaustion, the performance improved at 40 rpm than at 100 rpm in untrained subjects, while no significant difference was observed between the two cadences among triathletes. In addition, the O2 extraction in the vastus lateralis depended on the pedal cadence in untrained subjects and the opposite in endurance-trained subjects. Finally, we observed an effect of pedal cadence on cerebral oxygenation and in particular a possible rise in the availability of O2 in the brain on a lower cadence in both population levels. In conclusion, this work has allowed us to highlight the differences in the aerobic fitness of the subjects and in the intensity of the exercise in brain and muscle oxygenation responses and performance during exercises performed at different cadences.