Se estudiaron 136 carcinomas mamarios de perras y sus linfonódulos satélites. Se evaluaron la proliferación celular (mediante la marcación inmunohistoquímica del antígeno nuclear de proliferación celular) y la actividad angiogénica (mediante la inmunomarcación del receptor para el factor de crecimiento de endotelios vasculares 2 -VEGFR-2- y el recuento de microvasos). Se relacionaron ambos procesos y su repercusión en el estado del linfonódulo. Se estableció la asociación entre estas características y el tipo y grado histológicos, y la presencia de émbolos neoplásicos en los vasos tumorales. Para determinar su significación en el pronóstico, estos parámetros se relacionaron con el estado del linfonódulo (merced a la observación de cortes procesados mediante la técnica histopatológica de rutina y a la marcación inmunohistoquìmica de citoqueratinas) y con la supervivencia de un grupo de pacientes. Los tipos histológicos pudieron clasificarse en dos grupos teniendo en cuenta su comportamiento proliferativo, angiogénico e invasivo: uno constituido por carcinomas complejos, simples tubulares y de células escamosas, y el otro por carcinomas simples papilares, sólidos y anaplásicos y carcinosarcomas. A menor diferenciación histológica correspondieron mayores actividades proliferativa, invasiva y angiogénica. Con respecto a esta última, en neoplasias con mayor expresión del VEGFR-2, la densidad de microvasos y la proliferación fueron mayores. La mayor densidad de vasos favorece la invasión vascular. La presencia de émbolos, el grado histológico, el índice de proliferación, la expresión del VEGFR- 2 y la densidad de microvasos permitieron predecir la capacidad metastásica. El tipo histológico no se relacionó con la supervivencia de manera independiente. Los carcinosarcomas y los carcinomas simples anaplásicos presentaron mayor riesgo de metástasis que los carcinomas simples tubulares, complejos y de células escamosas. La probabilidad de supervivencia a 18 meses fue alta y estuvo influenciada por el estado del linfonódulo y la presencia de émbolos neoplásicos. / One hundred and thirty six canine mammary carcinomas and their satellite lymph nodes were studied. Proliferation and angiogenic activities were evaluated by means of immunohistochemical procedures. For the former, proliferating cell nuclear antigen was labelled. Vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) expression and microvessel density were measured to estimate angiogenesis. Both processes were related and their influence on the status of the lymph nodes was investigated. An association was established between these characteristics and the histological type and grade, and the presence of neoplastic cells within tumor vessels. In order to determine their prognostic significance, these parameters were related to the lymph node status (defined after histopathological and immunohistochemical studies with anticytokeratin antibodies) and survival of a group of patients. According to their proliferative, angiogenic, and invasive behavior, histological types could be classified into two groups: one comprising complex, simple tubular, and squamous cell carcinomas, and the other comprising simple papillary, solid, and anaplastic carcinomas, and carcinosarcomas. A lower histological differentiation corresponded to higher proliferative, invasive, and angiogenic activities. Tumors with higher expression of VEGFR-2 exhibited more density of microvessels and higher proliferation rates. Vascular density favored vascular invasion. Metastatic potential could be predicted according to the presence of emboli, histological grade, proliferation index, expression of VEGFR-2, and density of microvessels. Independent correlation between histological type and survival was not found. Carcinosarcomas and simple anaplastic carcinomas presented a higher risk of metastasis than simple tubular, complex, or squamous cell carcinomas.Probability of survival at 18 months was high and was influenced by the status of the lymph node and the presence of neoplastic emboli.

Hhex transcription factor is expressed in multiple endoderm-derived tissues, like the liver, where it is essential for proper development. The pleiotropic effect of Hhex in the embryo and its dual role as a transcriptional repressor/activator suggest the presence of different interaction partners capable of modulating its activity and function. In the current study we identified two new Hhex protein interactors: SOX13 and c-Myc. We show that Hhex interacts directly with SOX13. By doing so, Hhex sequesters SOX13 from the SOX13•TCF1 complex, overturning SOX13-dependent repression of the Wnt pathway. On the other hand, Hhex induces proliferation of non-tumorigenic human fibroblast through a Myc-dependent mechanism. Hhex and c-Myc interact directly upregulating Cyclin D1, a c-Myc target gene involved in cell cycle progression and proliferation. Elevation of Cyclin D1 might be the final effector of Hhex capacity to regulate cell proliferation.

Orientador: Reginaldo Mattar Nasser / Resumo: A proliferação de armamentos nucleares representa um problema ainda não solucionado na agenda de segurança internacional, e está intimamente relacionada à proliferação de mísseis balísticos. A literatura sobre este tópico contém diferentes hipóteses sobre o que causa a proliferação, as quais podem ser distinguidas entre aquelas que se referem à demanda que os Estados têm por esses armamentos e aquelas que enfatizam o papel da oferta, ou seja, da facilidade de acesso à tecnologia sensível através da cooperação civil internacional. Nesta pesquisa, investigamos o papel de diferentes elementos sobre as decisões dos Estados de adquirirem, ou não, armamentos nucleares e mísseis balísticos, contrapondo as forças relacionadas à demanda e à oferta. Através de uma análise quantitativa, identificamos algumas correlações relevantes, com destaque para a importância da insegurança como uma força motriz da proliferação e a aparente irrelevância do acesso à tecnologia através de acordos de cooperação internacional. A partir de nossa análise estatística, selecionamos o caso da não-aquisição canadense como objeto para uma investigação mais detida, em que confirmamos a importância do contexto de segurança e o papel marginal do acesso à tecnologia, além de identificarmos uma influência de aspectos identitários sobre a decisão de não-aquisição. Diante disso, concluímos que os fatores relativos à demanda têm impacto muito superior sobre a proliferação do que fatores relacionados à oferta. / Abstract: Nuclear weapons proliferation represents a yet unsolved problem in the international security agenda, and it is intimately related to ballistic missile proliferation. Specialized literature on this topic contains different hypotheses about what causes proliferation, which can be distinguished between those that refer to states’ demand for these weapons, and those that emphasize the role of supply, represented by states’ access to sensitive technology through international civil cooperation. In this research, we investigate the role that different factors play in influencing states’ decision to acquire or relinquish nuclear weapons and ballistic missiles, and we contrapose forces related to demand and supply. Through a quantitative analysis, we identify some relevant correlations, among which the relevance of insecurity as a driving force of proliferation and the apparent irrelevance of access to technology through international cooperation are particularly noteworthy. From our statistical analysis, we select the case of Canadian non-acquisition to be the object of more detained investigation, through which we confirmed the importance of the security context and the marginal role of access to technology, besides identifying an influence of identity aspects on the non-acquisition policy. In light of this, we conclude that factors relating to demand have a far larger impact on proliferation than factors relating to supply. / Resumen: La proliferación de armamentos nucleares representa un problema que todavía no tiene solución en la agenda de seguridad internacional, y que está íntimamente relacionado a la proliferación de mísiles balísticos. La literatura acerca de este tópico contiene distintas hipótesis sobre lo que causa la proliferación, que pueden ser distinguidas entre las que se refieren a la demanda de los Estados por eses armamentos, y las que enfatizan el papel de la oferta, o sea, la facilidad de acceso a tecnología sensible a través de la cooperación civil internacional. En esta pesquisa, investigamos el papel de distintos elementos sobre la decisión de los Estados de adquirieren, o no, los armamentos nucleares y los mísiles balísticos, haciendo un contrapunto entre las fuerzas relacionadas a la demanda e a la oferta. A través de un análisis cuantitativo, identificamos algunas correlaciones relevantes, con destaque para la importancia de la inseguridad como una fuerza motriz de la proliferación y la aparente irrelevancia del acceso a tecnología por acuerdos de cooperación internacional. A partir de nuestro análisis estadístico, seleccionamos el caso de la no-adquisición canadiense como objeto para una investigación más detenida, en la cual confirmamos la importancia el contexto de seguridad y el papel marginal del acceso a la tecnología, además de identificamos una influencia de aspectos identitarios sobre la decisión de no-adquisición. Frente a eso, concluimos que los factores relativos a la ... (Resumen completo clicar acceso eletrônico abajo) / Doutor

Submitted by RAQUEL DE BESSA GONTIJO DE OLIVEIRA null (raquelbgontijo@gmail.com) on 2018-03-03T14:17:45Z No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Raquel de Bessa Gontijo de Oliveira.pdf: 2199485 bytes, checksum: 7175c3b6adf14970ba69328f64b9f2e2 (MD5) / Approved for entry into archive by Satie Tagara (satie@marilia.unesp.br) on 2018-03-05T17:45:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 oliveira_rbg_dr_mar.pdf: 2199485 bytes, checksum: 7175c3b6adf14970ba69328f64b9f2e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-05T17:45:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 oliveira_rbg_dr_mar.pdf: 2199485 bytes, checksum: 7175c3b6adf14970ba69328f64b9f2e2 (MD5) Previous issue date: 2018-02-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A proliferação de armamentos nucleares representa um problema ainda não solucionado na agenda de segurança internacional, e está intimamente relacionada à proliferação de mísseis balísticos. A literatura sobre este tópico contém diferentes hipóteses sobre o que causa a proliferação, as quais podem ser distinguidas entre aquelas que se referem à demanda que os Estados têm por esses armamentos e aquelas que enfatizam o papel da oferta, ou seja, da facilidade de acesso à tecnologia sensível através da cooperação civil internacional. Nesta pesquisa, investigamos o papel de diferentes elementos sobre as decisões dos Estados de adquirirem, ou não, armamentos nucleares e mísseis balísticos, contrapondo as forças relacionadas à demanda e à oferta. Através de uma análise quantitativa, identificamos algumas correlações relevantes, com destaque para a importância da insegurança como uma força motriz da proliferação e a aparente irrelevância do acesso à tecnologia através de acordos de cooperação internacional. A partir de nossa análise estatística, selecionamos o caso da não-aquisição canadense como objeto para uma investigação mais detida, em que confirmamos a importância do contexto de segurança e o papel marginal do acesso à tecnologia, além de identificarmos uma influência de aspectos identitários sobre a decisão de não-aquisição. Diante disso, concluímos que os fatores relativos à demanda têm impacto muito superior sobre a proliferação do que fatores relacionados à oferta. / Nuclear weapons proliferation represents a yet unsolved problem in the international security agenda, and it is intimately related to ballistic missile proliferation. Specialized literature on this topic contains different hypotheses about what causes proliferation, which can be distinguished between those that refer to states’ demand for these weapons, and those that emphasize the role of supply, represented by states’ access to sensitive technology through international civil cooperation. In this research, we investigate the role that different factors play in influencing states’ decision to acquire or relinquish nuclear weapons and ballistic missiles, and we contrapose forces related to demand and supply. Through a quantitative analysis, we identify some relevant correlations, among which the relevance of insecurity as a driving force of proliferation and the apparent irrelevance of access to technology through international cooperation are particularly noteworthy. From our statistical analysis, we select the case of Canadian non-acquisition to be the object of more detained investigation, through which we confirmed the importance of the security context and the marginal role of access to technology, besides identifying an influence of identity aspects on the non-acquisition policy. In light of this, we conclude that factors relating to demand have a far larger impact on proliferation than factors relating to supply. / La proliferación de armamentos nucleares representa un problema que todavía no tiene solución en la agenda de seguridad internacional, y que está íntimamente relacionado a la proliferación de mísiles balísticos. La literatura acerca de este tópico contiene distintas hipótesis sobre lo que causa la proliferación, que pueden ser distinguidas entre las que se refieren a la demanda de los Estados por eses armamentos, y las que enfatizan el papel de la oferta, o sea, la facilidad de acceso a tecnología sensible a través de la cooperación civil internacional. En esta pesquisa, investigamos el papel de distintos elementos sobre la decisión de los Estados de adquirieren, o no, los armamentos nucleares y los mísiles balísticos, haciendo un contrapunto entre las fuerzas relacionadas a la demanda e a la oferta. A través de un análisis cuantitativo, identificamos algunas correlaciones relevantes, con destaque para la importancia de la inseguridad como una fuerza motriz de la proliferación y la aparente irrelevancia del acceso a tecnología por acuerdos de cooperación internacional. A partir de nuestro análisis estadístico, seleccionamos el caso de la no-adquisición canadiense como objeto para una investigación más detenida, en la cual confirmamos la importancia el contexto de seguridad y el papel marginal del acceso a la tecnología, además de identificamos una influencia de aspectos identitarios sobre la decisión de no-adquisición. Frente a eso, concluimos que los factores relativos a la demanda tienen un impacto muy superior sobre la proliferación que los factores relativos a la oferta.

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Recent advances in high throughput technology have opened the door to systematic studies of epigenetic mechanisms. One of the key components in the regulation of the cell cycle and differentiation is the retinoblastoma protein (pRB), a component of the RB/E2F tumor suppressor pathway that is frequently deregulated in cancer. The RBP2/KDM5A histone demethylase was shown to interact with pRB and regulate pRB function during differentiation. However, how precisely differentiation is coupled with halted cell cycle progression and whether an epigenetic mechanism is involved remain unknown. In the present study, I analyzed gene expression levels of human histone methyltransferases (HMT) and demethylases (HDM), as well as their targets in human cancers; and focused on RB/KDM5A connection in control of cell cycle and differentiation. In particular, I used Drosophila as a model to describe a novel mechanism where the RB/E2F pathway interacts with the Hippo tumor suppressor pathway to synergistically control cell cycle exit upon differentiation. Studying the role of miR-11, I found that the inhibition of dE2F1-induced cell death is its highly specialized function. Furthermore, I studied the induction of differentiation and apoptosis as the consequences of KDM5A deletion in cells derived from Rb knockout mice. I concluded that during differentiation, KDM5A plays a critical role at the enhancers of cell type-specific genes and at the promoters of E2F targets; in cooperation with other repressor complexes, it silences cell cycle genes. I found that KDM5A binds to transcription start sites of the majority of genes with H3K4 methylation. These are highly expressed genes, involved in certain biological processes, and occupied by KDM5A in an isoform-specific manner. KDM5A plays a unique and non-redundant role in histone demethylation and its promoter binding pattern highly overlaps with the opposing enzyme, MLL1. Finally, I found that HMT and HDM enzymes exhibit a distinct co-expression pattern in different cancer types, and this determines the level of expression of their target genes. / Los avances recientes en las tecnologías de alto flujo han abierto el camino a los estudios sistemáticos de los mecanismos epigenéticos. La proteína retinoblastoma (pRB), uno de los elementos de la ruta de supresión de tumores RB/E2F que se encuentra desregulado con frecuencia en el cáncer, es uno de los componentes esenciales de la regulación del ciclo celular y la diferenciación. Sin embargo, aún no se conoce de qué manera precisa la diferenciación se acopla a la detención del avance del ciclo celular y si hay algún mecanismo epigenético vinculado a este proceso. En este estudio, he analizado los niveles de expresión de histona metiltransferasas (HMT) y desmetilasas humanas (HDM), así como sus dianas en cánceres humanos, y me he centrado en la conexión de RB/KDM5A en el control del ciclo celular y la diferenciación. Específicamente, utilicé Drosophila como modelo para describir un mecanismo nuevo mediante el cual RB/E2F interactúa con la ruta Hippo de supresión de tumores para controlar de manera sinérgica la detención del ciclo celular relacionada con la diferenciación. Mediante la investigación del papel de miR-11, determiné que su función altamente especializada es la inhibición de la muerte celular inducida por dE2F1. Además, estudié la inducción de la diferenciación y la apoptosis como consecuencia de la pérdida de KDMA5 en células obtenidas a partir de ratones sin Rb. Extraje como conclusión que, durante la diferenciación, KDMA5 desempeña un papel esencial sobre los estimuladores de los genes específicos de los tipos celulares, así como en los promotores de las dianas de E2F; en cooperación con otros complejos represores silencia a los genes del ciclo celular. Investigué el mecanismo de reclutamiento de KDM5A y encontré que se une al sitio de inicio de la transcripción de la mayoría de los genes que poseen metilación en H3K4. Estos genes tienen elevados niveles de expresión, están involucrados en determinados procesos biológicos y están ocupados por diferentes isoformas de KDM5A. KDM5A desempeña un papel único y no redundante en la desmetilación de las histonas y que en gran medida se solapa con la enzima con la función opuesta, MLL1. Para terminar, encontré que las enzimas HMT y HDM muestran patrones de co-expresión distintos en diferentes tipos de cáncer, y que este hecho determina los niveles de expresión de sus genes diana.

Exocrine pancreatic cancer is the fifth leading cause of death from malignant disease in Western society and it is one of the most aggressive human tumors. Once diagnosed, the 12-month patient survival is less than 5%. More than 90% of human exocrine tumors are classified as "ductal adenocarcinomas" on the basis of their microscopic appearance. The plasminogen system plays a critical role in intravascular thrombolysis as well as in other biological processes that require cellular migration, such as angiogenesis, inflammatory reactions, tissue remodelling, and tumor progression. There are two types of plasminogen activators that catalyze plasmin generation from plasminogen: tissue-type (tPA) and urokinase-type (uPA). Activation of plasminogen to plasmin results in progressive degradation of fibrin and other extracellular matrix components and may also lead to activation of metalloproteases, latent growth factors, and proteolysis of membrane glycoproteins. All these processes may contribute to tumor development and metastasis. There is extensive evidence supporting the notion that the uPA system, including its receptor and plasminogen activator inhibitor PAI-1, can contribute to tumorigenesis in a variety of tissue types but there is less evidence for such a role regarding tPA and annexin A2 (AnxA2), a putative tPA receptor. Previous studies of our group have shown that tPA is commonly expressed in pancreas cancer tissues and cell lines and appears to be selectively associated with the neoplastic phenotype. Using neutralizing antibodies or chemical inhibitors leads to reduced in vitro tumor invasion. Our results support that - in the pancreas - the tPA system plays an important role in tumor development and/or progression whereas the uPA system may play a more dominant role in pancreatitis. More recent studies have shown that tPA stimulates cell proliferation and angiogenesis in exocrine pancreatic tumors. These results allow new approaches to improve the treatment of this disease, but to do so it is necessary to use of mouse models of disease. In attempt to explore the role of tPA and its receptor, annexin A2, in pancreatic tumorigenesis, we have taken advantage of two well established transgenic mouse models: Ela1-TAg (1-127) and Ela1-myc. In these mice, transgenes are targeted to acinar cells using the Elastase-1 enhancer/promoter. We have also analyzed the pancreas of Ela1-CCK2 and MT-TGFa transgenic mice, as models of acinar-ductal transdifferentiation and ductal complex formation. Our results show that expression of tPA is undetectable in the non-neoplastic pancreatic epithelium and in metaplastic ducts and in acinar tumors. By contrast, tPA is overexpressed in neoplastic pancreatic ducts. This pattern expression is in agreement with the results described in humans, indicating that mouse models of pancreatic cancer may be useful for the study of human pathology. On the other hand, AnxA2 is undetectable in acinar tumors but it is detected in the apical membrane of normal and metaplastic duct epithelium. In addition, AnxA2 is strongly expressed in ductal tumor cells where it shows a non-polarized distribution. These results suggest that different molecular events may participate in the activation of tPA and its receptor, AnxA2, in non-neoplastic ducts. In order to analyze the role of tPA in the progression of pancreatic tumors, we mated Ela1-TAg and Ela1-myc transgenic mice to tPA-deficient mice. The proportion of tumors displaying pure acinar differentiation or mixed acinar/ductal components was similar in both mouse strains, indicating that tPA is not required for in acinar-ductal transdifferentiation. However, it was observed an increased survival in hybrid mice Ela1-myc:tPA-/- supporting a critical role for tPA in the progression of pancreatic ductal tumors. To get insight into the mechanism by wich tPA participates in this process we have analyzed factors related to tumor progression: tumors arising in a tPA-/- genetic background show a lesser vessel density and proliferation rate than those arising in wild type mice. These results indicate that tPA could play a role in angiogenesis stimulation and cell proliferation and suggest that the increase in survival observed in Ela1-myc tPA-/- mice could be a consequence of the inhibition of tumor angiogenesis and cell proliferation. In addition, we have analyzed the differential gene expression between Ela1-myc and Ela1-myc tPA-/- mice by microarrays. This analysis has led to the identification of related genes with tumor progression and invasion that can be a target for the action of tPA, although more work is necessary to determined their role. Finally, we have studied the direct effects of the expression of tPA in the pancreas, by the generation of two transgenic mice which tPA expression is targeted to acinar cells, using the Elastase-1 enhancer/promoter (Ela1-tPA), or to ductal cells using the Citokeratin 19 promoter (CK19-tPA). The results in Ela1-tPA mice show that overexpression of tPA in acinar cells does not affect normal mouse development. The effects on the pancreas analysed are currently being analyzed in greater detail. Altogether, the data described here support the relevant role of tPA in pancreas cancer progression and indicate that mouse models of pancreatic cancer may be useful for the preclinical evaluation of drugs targeting the tPA system.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este trabalho visa explorar a dinâmica da relação nuclear entre Argentina e o Brasil ao longo do período 1968-1984. Em particular, ele procura analisar a interação de duas dimensões desta relação. A primeira, de ordem bilateral, centra-se no estudo da rivalidade argentino-brasileira e procura medir o seu impacto tanto nas decisões nucleares de cada país como nas tentativas de estabelecer um acordo de cooperação nesta área. A segunda dimensão, de ordem internacional, analisa o impacto que teve sobre o relacionamento argentino-brasileiro a coincidente postura de ambos os países frente o regime de não proliferação nuclear (Tlatelolco e TNP) e a pressão internacional que ambos tiveram que suportar sobre os seus programas nucleares. Com esse objetivo, o trabalho se concentra em uma abordagem histórica guiada por fontes primárias (pesquisa de arquivo e entrevistas pessoais) com o objeto de reconstruir a narrativa histórica e contribuir a novas interpretações sobre o relacionamento argentino-brasileiro no período em questão em base à nova evidencia apresentada. São apresentadas quatro conclusões centrais: (1) mesmo sob uma situação de competição regional e crescente disputa geopolítica na Bacia da Prata, não houve uma corrida armamentista para a obtenção da bomba devido à natureza da rivalidade argentino-brasileira; (2) em todo momento os dois países têm incentivos para cooperar no campo nuclear por causa da sua visão compartilhada respeito à ordem nuclear global e a falta de informação perfeita sobre as atividades nucleares do outro país; (3) a dinâmica da rivalidade regional argentino-brasileira é fundamental para explicar por que, apesar de numerosas tentativas de cooperação nuclear de ambos os lados, escolhem uma lógica de não-cooperação entre as décadas de 1960 e 1970, e posteriormente, passam a uma de cooperação no começo de 1980 (4) a democratização como variável central para explicar o rapprochement nuclear teve um papel menor do que a literatura sugere. / El presente trabajo tiene como objeto explorar la dinámica de la relación nuclear argentino-brasileña entre 1968-1984. En particular, se propone estudiar la interacción de dos dimensiones de esta relación. La primera, de orden bilateral, se centra en un análisis de la rivalidad regional argentino-brasileña con el fin de medir en qué grado ello se trasladó al campo nuclear y qué efectos tuvo sobre las tentativas de alcanzar un acuerdo en dicha área. La segunda, de orden internacional, analiza el impacto que tuvo sobre la relación bilateral argentino-brasileña la coincidente postura de ambos países frente al régimen de no proliferación nuclear (Tlatelolco y TNP) y la presión internacional que ambos debieron soportar sobre sus programas nucleares. Para ello, el trabajo propone una investigación histórica guiada por fuentes primarias (investigación de archivo y entrevistas personales) con el fin de reconstruir la narrativa existente y contribuir a nuevas interpretaciones sobre la relación argentino-brasileña en dicho período. Se presentan cuatro conclusiones centrales: (1) aún en un contexto de competencia regional signado por la creciente disputa geopolítica en la Cuenca del Plata, no existió una carrera armamentista por la bomba debido a la naturaleza de la rivalidad argentino-brasileña; (2) en todo momento ambos países tienen incentivos para cooperar en el campo nuclear por causa de su visión compartida frente al orden nuclear internacional y la falta de información perfecta sobre las actividades nucleares del otro país; (3) la rivalidad regional es central para explicar por qué, a pesar de numerosas tentativas de cooperación nuclear de ambos lados, se pasa de una lógica de nocooperación entre las décadas de 1960 y 1970 a una de cooperación en el comienzo de 1980 y (4) la democratización como principal variable para explicar el rapprochement nuclear argentino-brasileño tiene un rol menor del que sugiere la literatura.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este trabalho visa explorar a dinâmica da relação nuclear entre Argentina e o Brasil ao longo do período 1968-1984. Em particular, ele procura analisar a interação de duas dimensões desta relação. A primeira, de ordem bilateral, centra-se no estudo da rivalidade argentino-brasileira e procura medir o seu impacto tanto nas decisões nucleares de cada país como nas tentativas de estabelecer um acordo de cooperação nesta área. A segunda dimensão, de ordem internacional, analisa o impacto que teve sobre o relacionamento argentino-brasileiro a coincidente postura de ambos os países frente o regime de não proliferação nuclear (Tlatelolco e TNP) e a pressão internacional que ambos tiveram que suportar sobre os seus programas nucleares. Com esse objetivo, o trabalho se concentra em uma abordagem histórica guiada por fontes primárias (pesquisa de arquivo e entrevistas pessoais) com o objeto de reconstruir a narrativa histórica e contribuir a novas interpretações sobre o relacionamento argentino-brasileiro no período em questão em base à nova evidencia apresentada. São apresentadas quatro conclusões centrais: (1) mesmo sob uma situação de competição regional e crescente disputa geopolítica na Bacia da Prata, não houve uma corrida armamentista para a obtenção da bomba devido à natureza da rivalidade argentino-brasileira; (2) em todo momento os dois países têm incentivos para cooperar no campo nuclear por causa da sua visão compartilhada respeito à ordem nuclear global e a falta de informação perfeita sobre as atividades nucleares do outro país; (3) a dinâmica da rivalidade regional argentino-brasileira é fundamental para explicar por que, apesar de numerosas tentativas de cooperação nuclear de ambos os lados, escolhem uma lógica de não-cooperação entre as décadas de 1960 e 1970, e posteriormente, passam a uma de cooperação no começo de 1980 (4) a democratização como variável central para explicar o rapprochement nuclear teve um papel menor do que a literatura sugere. / El presente trabajo tiene como objeto explorar la dinámica de la relación nuclear argentino-brasileña entre 1968-1984. En particular, se propone estudiar la interacción de dos dimensiones de esta relación. La primera, de orden bilateral, se centra en un análisis de la rivalidad regional argentino-brasileña con el fin de medir en qué grado ello se trasladó al campo nuclear y qué efectos tuvo sobre las tentativas de alcanzar un acuerdo en dicha área. La segunda, de orden internacional, analiza el impacto que tuvo sobre la relación bilateral argentino-brasileña la coincidente postura de ambos países frente al régimen de no proliferación nuclear (Tlatelolco y TNP) y la presión internacional que ambos debieron soportar sobre sus programas nucleares. Para ello, el trabajo propone una investigación histórica guiada por fuentes primarias (investigación de archivo y entrevistas personales) con el fin de reconstruir la narrativa existente y contribuir a nuevas interpretaciones sobre la relación argentino-brasileña en dicho período. Se presentan cuatro conclusiones centrales: (1) aún en un contexto de competencia regional signado por la creciente disputa geopolítica en la Cuenca del Plata, no existió una carrera armamentista por la bomba debido a la naturaleza de la rivalidad argentino-brasileña; (2) en todo momento ambos países tienen incentivos para cooperar en el campo nuclear por causa de su visión compartida frente al orden nuclear internacional y la falta de información perfecta sobre las actividades nucleares del otro país; (3) la rivalidad regional es central para explicar por qué, a pesar de numerosas tentativas de cooperación nuclear de ambos lados, se pasa de una lógica de nocooperación entre las décadas de 1960 y 1970 a una de cooperación en el comienzo de 1980 y (4) la democratización como principal variable para explicar el rapprochement nuclear argentino-brasileño tiene un rol menor del que sugiere la literatura.