Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / It has traditionally been posited that women show a "telescoped" development of alcohol use disorders (Kuhn, 2011). In particular, a number of clinical studies support striking sex differences in the progression from initial use of alcohol to dependence on the compound; with women showing a faster progression through landmark events associated with the development of alcohol addiction (Randall et al., 1999). However, recent studies have challenged this tenet (Keyes et al., 2010). The work presented herein was designed to determine whether females are indeed more vulnerable to the development of behavioral maladaptations following binge drinking and whether sex differences in GABA(A) receptor regulation might underlie this vulnerability. Using a mouse model of binge drinking this dissertation established that, compared to males, females escalate their binge drinking at a faster rate and maintain altered responsivity to the locomotor effects of alcohol after extended abstinence from binge drinking. Female mice also displayed significant increases in ethanol preference and intake in a continuous, two-bottle choice protocol following a shorter history of binge drinking than males. The final goal was to determine if binge drinking results in unique patterns of anxiety- or depressive-like symptoms in males and females and whether these behaviors would be associated with the dimorphic regulation of GABAA receptor subunits across the prefrontal cortex and hippocampus. Male binge drinkers displayed anxiety-like behavior during early withdrawal that dissipated after 2 weeks of abstinence. There were no significant changes in the expression of delta or gamma2 GABAA receptor subunit mRNA at this time point in the regions analyzed. Females also showed temporary anxiety-like behavior during early withdrawal from binge drinking. Additionally, females displayed significant depressive-like behavior after 2 weeks of abstinence from binge drinking. In particular, diestrus-phase females displayed significantly greater immobility in the forced-swim test after ethanol exposure and no longer maintained the reduced swim-time behavior associated with this phase of the cycle at baseline (when compared to the estrus-phase). qPCR analysis of hippocampal tissues from diestrus females supported a significant reduction in expression of gamma2 GABA(A) subunit mRNA after binge drinking. This effect was not noted for RNA isolated from hippocampal tissues taken during the estrus phase of bingers. These final data suggest possible interaction of estrous-cycle and binge drinking history that may result in the unique expression of deficits following binge drinking for females. Taken together, this work supports sex and estrous dependent effects of binge drinking on behavior and gene regulation.

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L’exposition à l’adversité précoce (AP) a été suggérée comme augmentant le risque de souffrir de psychopathologies associées à une dérégulation du système physiologique de stress ainsi qu’une altération de certains processus cognitifs. Cela dit, les études rapportent des résultats divergents quant à la direction de l’association entre l’AP, la sécrétion de cortisol (la principale hormone de stress chez l’humain) ainsi que la nature de ces dérèglements cognitifs chez l’adulte. Le ‘modèle du cycle de vie’ souligne l’importance de considérer le moment où l’AP a eu lieu pour la première fois (c.-à-d. l’âge minimal d’exposition) en vue d’expliquer ces discordances, considérant que les régions cérébrales importantes à la régulation du stress physiologique et possédant des récepteurs à cortisol (l’hippocampe, l’amygdale et le cortex préfrontal) ne se développent pas au même rythme. En vue de tester le modèle du cycle de vie, le but de cette thèse est d’évaluer le rôle modulateur de l’âge de la première exposition à l’AP sur le système physiologique de stress de même que sur les processus cognitifs soutenus par l’hippocampe, l’amygdale et le cortex préfrontal d’adultes en santé. Précisément, l’objectif de la première étude était de déterminer si l’âge minimal d’exposition à l’AP modulait le cortisol basal et réactif d’adultes en santé, et ce, en comparaison avec un modèle compétitif : celui de l’accumulation de l’AP, qui considère qu’il est important de considérer le nombre d’AP auquel l’individu a fait face au cours de son développement. Pour ce faire, nous avons mesuré le cortisol basal à l’aide d’échantillons de salive récoltés à la maison de même qu’en réaction à un stresseur psychosocial validé, le Trier Social Stress Test, chez 85 adultes en santé. Nous avons démontré que l’âge minimal d’exposition à l’AP module bel et bien le cortisol basal et réactif d’adultes en santé, et que ce modèle est un meilleur prédicteur du système physiologique de stress que celui du modèle d’accumulation mesuré via le Adverse Childhood Experience Questionnaire. En effet, nous avons démontré qu’être exposé pour la première fois à l’AP entre 3 et 7 ans (importante fenêtre de développement de l’amygdale) mène à une réponse cortisolaire au réveil plus élevée ainsi qu’à une réactivité cortisolaire plus faible en comparaison aux adultes ayant été exposés pour la première fois avant 3 ans ou après 7 ans. Ensuite, étant donné que l’hippocampe, l’amygdale et le cortex préfrontal possèdent des récepteurs à cortisol qui sont affectés par la sécrétion chronique d’hormones de stress en lien avec l’AP, l’objectif de la seconde étude était d’évaluer l’effet de l’âge minimal d’exposition à l’AP sur les processus cognitifs soutenus par ces structures. Pour ce faire, nous avons mesuré la mémoire déclarative (hippocampe), les biais attentionnels vers les informations menaçantes (amygdale) et la régulation émotionnelle (connexion frontoamygdalienne) en fonction de l’âge minimal d’exposition à l’AP chez les mêmes sujets en santé. Nous avons démontré que les femmes exposées à l’AP pour la première fois après l'âge de 8 ans (fenêtre de développement de la connectivité frontoamygdalienne) présentent un biais attentionnel vers les informations menaçantes. Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse soutiennent partiellement le modèle du cycle de vie et offrent une perspective nouvelle sur certaines fenêtres développementales qui semblent plus sensibles aux effets de l’AP sur certaines régions du cerveau responsables de réguler le stress et les émotions. / Early adversity (EA) has been shown to be a potent risk factor in the development of psychopathologies associated with a deregulation of the physiological stress system as well as cognitive functions. However, studies report divergent results as to the direction of the association between EA, the secretion of cortisol (the main stress hormone in humans) and the nature of these cognitive dysfunctions in adulthood. The Life cycle model of stress underlines the importance of considering the moment at which EA first occurred, given that the brain regions that are necessary to regulate the stress response and that are dense in cortisol receptors (the hippocampus, the amygdala and the prefrontal cortex) do not develop at the same rhythm. In order to test the Life cycle model of stress, the aim of this thesis is to evaluate the modulating role of the age at first exposure to EA on the physiological stress system as well as on the cognitive processes sustained by the hippocampus, the amygdala and the prefrontal cortex in healthy adults. Precisely, the goal of the first study was to determine if the minimal age at exposure to EA modulated basal and reactive cortisol levels in 85 healthy adults, and to compare these results to a competing model: the Accumulation model (which suggests that the number of EA predicts patterns of cortisol dysregulations). To do so, we measured basal cortisol using saliva samples collected at home as well as in response to a validated psychosocial stressor, the Trier Social Stress Test. We have shown that minimal age at exposure to EA does indeed modulate the basal and reactive cortisol patterns in healthy adults, and that this model is a better predictor of the physiological stress system as opposed to the Accumulation model measured using the Adverse Childhood Experience Questionnaire. Indeed, results showed that although the number of EA was not associated with patterns of basal or reactive cortisol secretion, adults first exposed to EA between the ages of 3 and 7 – an important time window for amygdala development – showed greater cortisol awakening response and lower cortisol reactivity relative to those first exposed to EA before 3 or after 7. Then, given that the hippocampus, the amygdala and the prefrontal cortex possess cortisol receptors that are affected by the chronic secretion of stress hormones following EA, the goal of the second study was to evaluate the effect of minimal age at exposure to EA on the cognitive processes sustained by these structures. To do this, we measured declarative memory (hippocampus), attentional bias to threat (amygdala) and emotional regulation (frontoamygdala connection) as a function of minimal age at exposure to EA in the vi same healthy subjects. Results revealed increased attentional bias to threat in women first exposed to EA after 8 years (prefrontal cortex and frontoamygdala connectivity development). Overall, the results of this thesis partially support the Life cycle model of stress and highlight the importance of considering the age at first exposure to EA when investigating the long-lasting effects of EA on physiological stress and cognitive processes in healthy adults.

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La peur est une émotion essentielle à la survie. Cependant, lorsqu'elle devient excessive, comme lors d'un événement traumatique, elle peut entraîner le développement d'un trouble de stress post-traumatique (TSPT), une psychopathologie pour laquelle le risque des femmes est doublé comparativement aux hommes. Le TSPT se caractérise par une altération des mécanismes de la peur. La thérapie d'exposition est recommandée pour le traitement de cette psychopathologie. Elle vise à diminuer la peur, en misant sur les processus d’apprentissage de l’extinction. Néanmoins, certains individus demeurent symptomatiques après cette thérapie, ce qui souligne la nécessité de mieux comprendre les mécanismes qui régissent l’apprentissage initial de la peur et de sa régulation et d’identifier des facteurs qui influencent ces processus. Des études ont démontré que la réactivité physiologique ainsi que l’exposition au stress et la réactivité hormonale qui en découle modulent l’acquisition et la régulation de la peur. De plus, étant donné la différence sexuelle marquée dans le diagnostic de TSPT, le rôle du statut hormonal sexuel a été suggéré comme un modulateur de ces processus. En effet, la rétention de l’extinction est meilleure chez les femmes en milieu de cycle qui ont des niveaux élevés de 17-βestradiol et chez les hommes comparativement aux femmes en début de phase folliculaire qui ont des niveaux faibles de 17-βestradiol et aux femmes qui utilisent un contraceptif oral. Les études antérieures ont montré que les hormones de stress et sexuelles agissent sur les structures cérébrales impliquées dans les mécanismes de la peur. Cependant, la grande majorité de ces études ont exploré les effets de chaque modulateur de façon individuelle, sans tenir compte de leurs potentiels effets combinés. L'objectif principal de cette thèse est d'examiner l’influence de la réactivité physiologique et du stress avant l'acquisition et l'extinction de la peur sur les mécanismes de la peur et ce, en fonction du statut hormonal sexuel. La première étude visait à déterminer si la réactivité physiologique en réponse au stimulus aversif prédisait l’acquisition de la peur, l’extinction et la rétention de l’extinction différemment selon le statut hormonal sexuel. Les participants ont été exposés à un protocole de conditionnement et d’extinction de peur. La réactivité physiologique durant l’acquisition de la peur ainsi que les réponses conditionnées de peur tout au long du protocole ont été évaluées par la réponse électrodermale. La réactivité physiologique au stimulus aversif lors du conditionnement semble prédire l’acquisition et la consolidation de la peur chez les femmes, mais pas chez les hommes. Quant à la rétention de l’extinction de la peur, elle semble également être prédite par la réactivité physiologique lors de l’acquisition de la peur mais uniquement chez les femmes étant en début de phase folliculaire. L’objectif de la deuxième étude était de déterminer l’effet d’un stresseur non-lié à la tâche de peur lorsque celui-ci est administré avant le conditionnement sur l’acquisition de la peur et son extinction selon le statut hormonal sexuel. Une revue exhaustive de la littérature a été réalisée pour répondre à cet objectif. Celle-ci a permis de révéler que le stress avant l'acquisition de la peur tend à entraîner une résistance à l'apprentissage de l'extinction et ce, indépendamment du statut hormonal sexuel. Enfin, dans la troisième étude, les effets d’un stresseur administré avant l'extinction sur son acquisition et sa rétention ont été examinés en tenant compte du statut hormonal. Dans cette étude, les participants ont effectué un protocole de conditionnement de peur et d’extinction, et la moitié d’entre eux a été exposée à un stress psychosocial avant l'apprentissage de l'extinction. Les résultats indiquent que l’exposition au stress n'affecte pas l'apprentissage de l’extinction, mais qu’elle nuit à la rétention de l’extinction chez les hommes, alors qu’elle l’améliore chez les femmes utilisant un contraceptif oral. Chez les femmes naturellement cyclées en début de cycle ou en milieu de cycle, le patron de résultats de rétention de l’extinction ne change pas sous l’effet du stress. En effet, les femmes en phase folliculaire continuent de présenter des difficultés de rétention d’extinction tandis que celles en milieu de cycle présentent une bonne rétention. Les conclusions générales de cette thèse indiquent que la réactivité physiologique et le stress avant l'acquisition de la peur et l'extinction influencent les mécanismes de la peur, particulièrement la régulation de la peur, avec des variations selon le statut hormonal sexuel. / Fear is an essential emotion for survival. However, when fear becomes excessive, particularly in a context of traumatic event, it can lead to the development of post-traumatic stress disorder (PTSD), a psychopathology that affects women twice as often as men. PTSD is characterized by altered fear mechanisms. One of the main therapeutic approaches for this psychopathology is exposure therapy, which aims to reduce fear by relying on extinction learning processes. However, some individuals remain symptomatic after this therapy, highlighting the need for a better understanding of the mechanisms underpinning initial fear acquisition and its regulation, while identifying the factors that influence these processes. Studies have shown that physiological reactivity, as well as exposure to stress and subsequent hormonal reactivity, modulate the acquisition and regulation of fear. Moreover, the pronounced sex difference in the diagnosis of PTSD has prompted exploration of the potential influence of sex hormone status as a modulating factor in these complex processes. In fact, compared to women in early follicular phase with low 17-βestradiol levels and women using oral contraceptives, extinction retention is better in women in mid-cycle with high 17-βestradiol levels and men. Previous studies have shown that stress and sex hormones affect fear-related brain structures. However, most of these studies have examined the effects of each modulator individually, without considering their potential combined effects. The primary goal of this thesis was to examine the influence of physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction on fear mechanisms as a function of sex hormone status. The first study aimed to determine whether physiological reactivity in response to the aversive stimulus predicted fear acquisition, extinction, and extinction retention differently according to sex hormone status. Participants were exposed to a fear conditioning and extinction protocol. Physiological reactivity to the aversive stimulus during fear acquisition as well as conditioned fear responses throughout the protocol were assessed by electrodermal responses. Results indicate that physiological reactivity predicts fear acquisition and consolidation in women, but not in men. Physiological reactivity during conditioning also predicts fear extinction recall only in women in the early follicular phase. The aim of the second study was to determine the effect of a stressor unrelated to the fear task, when administered prior to conditioning, on fear acquisition and extinction as a function of sex hormone status. A comprehensive review of the literature was conducted to accomplish this goal. This review revealed that stress prior to fear acquisition tends results in resistance to extinction learning, regardless of sex hormone status. Finally, the third study examined the effects of a pre-extinction stressor on extinction learning and retention, considering hormonal status. In this study, participants completed a fear conditioning and extinction protocol, and half of them were exposed to a psychosocial stressor prior to extinction acquisition. Results indicate that stress exposure does not affect extinction learning, but impairs extinction retention in men, while improving it in oral contraceptive users. In women in the early or mid-cycle phases of their menstrual cycle, the pattern of extinction retention scores does not change under stress. Indeed, women in the early follicular phase continue to show difficulties with extinction retention, while those in the mid-cycle show good retention. The overall conclusions of this thesis suggest that physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction influence fear mechanisms, particularly fear regulation, with variations according to sexual hormonal status.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Methamphetamine (MA) is a widely abused psychostimulant that has been shown to evoke an array of neurobiological abnormalities and cognitive deficits in humans and in rodent models (Marshall & O'Dell, 2012). Alterations in cognitive function after repeated drug use may lead to impaired decision-making, a lack of behavioral control, and ultimately the inability to abstain from drug use. Human studies have shown that alterations in neurobiology resulting from prolonged MA use may lead to a number of cognitive deficits, including impairments in executive function, learning, memory, and impulsivity. These impairments, specifically those that engage the prefrontal cortex (PFC) or hippocampus (HC), may persist or recover based on the duration of abstinence. In rodents, repeated intermittent injections of MA yield protracted changes in neurobiology and behavior, which have been shown to effectively model a number of the biological and cognitive abnormalities observed in addiction. In order to assess the temporal evolution of impaired cognitive function throughout abstinence, sensitization was first induced in rats (7 x 5.0 mg/kg MA over 14 days). MA-treated rats initially exhibited a robust increase in locomotion that transitioned to stereotypy as the induction phase progressed. Then, the effects of MA sensitization on social interaction (SI), temporal order recognition (TOR) and novel object recognition (NOR) was assessed at one-day and 30-days post induction. No differences were observed in SI in either group or after a single injection of MA. However, an acute injection of 5.0 mg/kg of MA 30-minutes prior to testing dramatically reduced SI time. Impairments in TOR and NOR were observed in MA-treated rats after one day of abstinence, and impairments in TOR, but not NOR, were observed on day 30 of abstinence. No differences in TOR and NOR after a single injection of MA or saline were observed. These data establish that after 30 days of abstinence from a sensitizing regimen of MA, the ability to recall the temporal sequence that two stimuli were encountered was impaired and that was not attributable to impaired novelty detection. These data also suggest that at least some of the neurocognitive abnormalities caused by chronic MA administration may normalize after prolonged abstinence, since the ability to detect novelty recovered after 30 days of abstinence. These data provide compelling support that, since MA-sensitization caused temporal deficits in memory, PFC and HC function may be differentially impaired throughout the time course of abstinence.

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