Introdução: as mucopolissacaridoses (MPSs) são doenças lisossômicas de depósito, caracterizadas pela degradação enzimática deficiente dos glicosaminoglicanos (GAGs): ácido hialurônico, condroitin sulfato, dermatan sulfato, heparan sulfato e queratan sulfato. A classificação baseia-se na enzima comprometida, tendo sido descritos sete tipos com manifestações clínicas heterogêneas: MPS tipo I, II, III, IV, VI, VII e IX. O comprometimento cardiovascular é variável, porém a falência cardiopulmonar contribui significativamente para a morbidade e mortalidade. Lesões valvares esquerdas e a hipertrofia do ventrículo esquerdo são os achados mais citados, ainda que não haja concordância quanto à relação entre o comprometimento cardíaco e o tipo de MPS. Especula-se que o acometimento é mais grave em pacientes cujo defeito enzimático traz acúmulo do dermatan sulfato (MPS tipos I, II, VI e VII), visto que esse GAG predomina naturalmente em válvulas e vasos sanguíneos. Frente à perspectiva de tratamento específico dessas patologias através de reposição enzimática, torna-se fundamental conhecer o comprometimento cardiovascular inicial, para determinar com segurança o impacto destas terapêuticas sobre as crianças a elas submetidas. O propósito deste estudo foi caracterizar as alterações ecocardiográficas de pacientes pediátricos com MPSs, além de testar a associação entre o acúmulo de dermatan sulfato e a gravidade das lesões cardiovasculares. Métodos: foram analisados retrospectivamente os prontuários e os ecocardiogramas de 28 pacientes (15M: 13F) entre 2 e 14 anos (9 ± 3 anos), acompanhados no Ambulatório de Genética do Instituto da Criança de setembro de 2003 a novembro de 2005: 6 com MPS tipo I, 2 com tipo II, 7 com tipo III, 6 com tipo IV, 5 com tipo VI e 2 com tipo VII. No período estudado nenhum paciente realizava terapia de reposição enzimática. Um único ecocardiografista executou 53 avaliações, visto que 17 indivíduos submeteram-se a múltiplos exames, com intervalo de 10,3 ± 5,6 meses. Todos os ecocardiogramas foram realizados segundo as normas da Sociedade Americana de Ecocardiografia. Os pacientes foram analisados quanto aos aspectos clínicos e parâmetros xvi ecocardiográficos, sendo realizada em seguida a comparação entre o grupo que acumula (D+) e o que não acumula dermatan sulfato (D-). O grupo D+ incluiu os tipos I, II, VI e VII e o grupo D-, os tipos III e IV. O programa estatístico utilizado foi o Statistical Package for Social Sciency e os testes aplicados foram o Exato de Fisher e o de Correlação de Spearman, com um valor de p significativo 0,05. Resultados: 26 (93%) pacientes exibiram alterações ecocardiográficas ao exame final. No entanto, em apenas 16 (57%) havia registro de ausculta anormal e em 6 (21%) alguma queixa cardiovascular. Hipertrofia de septo e de parede posterior foram detectadas em 12 pacientes (43%) e em 5 (18%) ocorreu hipertrofia septal isolada. Somente 2 (7%) apresentaram dilatação ventricular. Em 22 casos foi possível avaliar a função diastólica de ventrículo esquerdo. Destes, 6 (27%) apresentaram disfunção de grau leve. Todos apresentaram função sistólica preservada. Detectou-se hipertensão pulmonar em 10 pacientes (36%). Quatro foram admitidos à Unidade de Terapia Intensiva e dois evoluíram a óbito, todos por agravamento de hipertensão pulmonar. Valva mitral normal foi o achado em 5 (17,8%) e espessamento sem disfunção em 6 (21,4%). Espessamento valvar com disfunção ocorreu em 17 pacientes (60,8%): 12 (42,8%) com insuficiência, 2 (7,2%) com estenose e 3 (10,8%) com dupla lesão. A valva aórtica foi normal em 5 (17,8%) e espessada sem disfunção em 13 (46,4%). Espessamento com disfunção ocorreu em 10 pacientes (35,8%): todos com insuficiência de grau leve ou moderado. Verificou-se forte associação entre o acúmulo de dermatan sulfato e a presença de: disfunção valvar mitral (p = 0,0003), disfunção valvar aórtica (p = 0,006) e hipertensão pulmonar (p = 0,006). Entre os 17 indivíduos com múltiplos exames, 14 (82%) mostraram piora ecocardiográfica justificada por: surgimento (4/14) ou agravamento (6/14) de lesões valvares, surgimento (5/14) ou progressão (6/14) da hipertrofia ventricular, desenvolvimento de disfunção diastólica (1/14) e de hipertensão pulmonar (4/14). Conclusões: as alterações ecocardiográficas em pacientes pediátricos com mucopolissacaridoses são freqüentes e têm caráter progressivo, enquanto os sinais e sintomas são escassos. Lesões valvares esquerdas, hipertrofia ventricular e hipertensão pulmonar foram os achados mais comuns, havendo associação significativa entre o acúmulo de dermatan sulfato e o comprometimento cardiovascular. Diferentemente do que é descrito em adultos, a hipertensão pulmonar foi a causa mais importante de óbito e não a disfunção sistólica de ventrículo esquerdo. / Introduction: mucopolysaccharidosis (MPSs) are lysosomal storage diseases, characterized by deficient enzymatic degradation of glycosaminoglycanes (GAGs): hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate and keratan sulfate. The classification is based on the defective enzyme and seven types with heterogeneous clinical manifestations have been described: MPS type I, II, III, IV, VI, VII and IX. The cardiovascular involvement is variable, but the cardiopulmonary failure contributes significantly towards the morbidity and mortality. Left valve lesions and left ventricle hypertrophy are the most commented findings, although there is still no agreement about the relationship between the heart involvement and the type of MPS. It is speculated that the lesions are more severe in patients whose enzymatic defect lead to the accumulation of dermatan sulfate (MPS types I, II, VI and VII), because this GAG prevails naturally in valves and blood vessels. Due to the perspective of specific treatment for the pathology through enzymatic replacement, it is essential to know the initial cardiovascular abnormalities to determine the impact of this therapeutics on pediatric patient. The purpose of this study was to characterize the echocardiographic alterations of the pediatric patients with MPSs, besides testing the association between the accumulation of dermatan sulfate and the severity of the cardiovascular lesions. Methods: the medical records and echocardiograms of 28 patients (15M: 13F) aged 2 to 14 (9 ± 3 years), seen at the Genetic Clinic between September 2003 and November 2005, were retrospectively analyzed: 6 with MPS type I, 2 with type II, 6 with type III, 7 with type IV, 5 with type VI and 2 with type VII. During the period of study no patient had enzymatic replacement. A single pediatric cardiologist executed 53 echocardiograms, since 17 individuals underwent multiple exams, with an interval of 10.3 ± 5.6 months. All the echocardiograms were performed according to the recommendations of the American Society of Echocardiography. Patients were analyzed according to both clinical and echocardiographic parameters, and then a comparison was made among the group that accumulates (D+) and the one that does not xviii accumulate dermatan sulfate (D-). The group D+ included the types I, II, VI and VII and the group D included types III and IV. The statistical program used was the Statistical Package for Social Science and the applied tests were the Fisher\'s exact test and the Spearman correlation, where a p-value < 0.05 was considered significant. Results: echocardiographic alterations were detected in 26 patients (93%), whereas 16 (57%) had abnormal auscultation, and only 6 (21%) presented cardiovascular complaint. Septum and posterior wall hypertrophy were diagnosed in 12 patients (43%) and five (18%) showed signs of isolated septal hypertrophy. Only 2 (7%) presented ventricular dilation. In 22 patients it was possible to evaluate the diastolic function of the left ventricle. Of these, 6 presented mild dysfunction. However, all patients had preserved systolic function. Pulmonary hypertension was detected in 10 patients (36%). 4 patients were admitted in the Intensive Care Unit and 2 died, due to aggravation of pulmonary hypertension. Normal mitral valve was found in 5 (17.8%) and thickening without dysfunction in 6 cases (21.4%). Valve thickening with dysfunction occurred in 17 (60.8%): 12 (42.8%) with regurgitation, 2 (7.2%) with stenosis and 3 (10.8%) with double lesion. The aortic valve was normal in 5 (17.8%) and thickened without dysfunction in 13 cases (46.4%). Thickening with dysfunction happened in 10 patients (35.8%): all with mild or moderate aortic regurgitation. A strong association was observed between accumulation of dermatan sulfate and presence of mitral valve dysfunction (p = 0.0003), aortic valve dysfunction (p = 0.006) and pulmonary hypertension (p = 0.006). Among 17 individuals with multiple exams, 14 (82%) had a worsening evolution justified by the appearance (4/14) or aggravation (6/14) of valve lesions, appearance (5/14) or progression (6/14) of ventricular hypertrophy, development of left ventricle diastolic dysfunction (1/14) and of pulmonary hypertension (4/14). Conclusions: echocardiographic alterations in pediatric patients with Mucopolysaccharidosis are frequent and have a progressive character. Left valve lesions, ventricular hypertrophy and pulmonary hypertension were the most common findings and there was association between accumulation of dermatan sulfate and cardiovascular involvement. Unlike in adults, pulmonary hypertension was the main cause of death, not left ventricle systolic dysfunction.

O entendimento adequado da resposta cardiovascular ao exercício é fundamental para o manejo e tratamento dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP). Entretanto, dados a respeito da adaptação da mecânica vascular pulmonar e da adaptação do ventrículo direito ao esforço são escassos na literatura. O objetivo desse estudo é caracterizar a resposta cardiovascular ao exercício nos pacientes nesse grupo de pacientes. Foram selecionados 30 pacientes com HAP (Grupo 1 de Dana Point) e 7 controles com hemodinâmica invasiva normal, entre dezembro de 2009 e novembro de 2010, que realizaram protocolo incremental de esforço em cicloergômetro limitado por sintomas. Foram avaliados o comportamento das variáveis hemodinâmicas, da mecânica vascular pulmonar e o comportamento do peptídeo natriurético tipo B durante o esforço nos pacientes e comparado sua resposta com os controles. O grupo HAP apresentou elevação da PAPm superior ao grupo controle, com elevação da Poap e FC semelhantes. A elevação do débito cardíaco no pico do esforço foi inferior nesse grupo, sem variação do volume sistólico. A complacência e resistência vascular pulmonar apresentam queda no grupo HAP, permanecendo com complacência inferior e resistência superior no pico do esforço em relação aos controles. Estas variáveis permanecem inversamente acopladas sob a função C = t / R em repouso e durante todos os passos do esforço, reforçando o poder desse acoplamento e o papel na CVP na avaliação desses pacientes. No entanto, o comportamento da resistência não é uniforme em todos os pacientes com HAP, podendo ser separada em 3 grupos distintos: elevação, manutenção e queda durante o esforço. O BNP apresenta elevação durante o esforço no grupo HAP, mas os valores de BNP basal apresentam correlação inversa superior com o DC de pico do que os valores de BNP no pico do esforço. Na avaliação por curva ROC, o BNP de pico e a variação de BNP pico basal não se mostraram superiores ao BNP basal na discriminação da resposta do DC no esforço, reforçando o papel do BNP basal na avaliação dos pacientes com HAP / The proper understanding of the cardiovascular response to exercise has a central role in the management and treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). However, data concerning the evolution of pulmonary vascular mechanics and right ventricular adaptation to effort are scarce. The aim of this study is characterize the cardiovascular response to exercise in these patients. We selected 30 patients with PAH (Group 1 Dana Point) and 7 controls with normal invasive hemodynamics between December 2009 and November 2010 who underwent a symptom-limited exercise protocol on cycle ergometer. Were evaluated the behavior of hemodynamic parameters, pulmonary vascular mechanics and B-type natriuretic peptide during stress in patients and compared their response with controls. The PAH group showed elevation of mPAP greater than the controls, with the same elevated PCWP and HR response between the groups. Cardiac output at peak exercise was lower in the PAH patients with no change of stroke volume during effort. Compliance and pulmonary vascular resistance have decrease in PAH group, remaining with lower compliance and higher resistance at peak exercise compared to controls. These variables are inversely related at rest and during every step of the effort, strengthening the power of this relation and the role of CVP in evaluation of these patients. However, the behavior of resistance is not uniform in all PAH patients and may be separated into three distinct groups: rise, fall and maintenance during exercise. The BNP raises during exercise in PAH group, but the values of baseline BNP already has an stronger inverse correlation with peak CO, better than the correlation of peak exercise BNP with the same variable. BNP at peak exercise and the variation of BNP peak - baseline were not superior to baseline BNP in discriminating the response of the CO during exercise, when evaluated by ROC curves. These findings reinforce the role of baseline BNP in evaluating patients with PAH

INTRODUÇÃO: A hipertensão pulmonar (HP) tem impacto prognóstico negativo na sarcoidose. Não foram publicados estudos de rastreamento de HP seguido de confirmação por estudo hemodinâmico da circulação pulmonar entre pacientes ambulatoriais com sarcoidose. OBJETIVOS: 1) verificar a prevalência de HP em pacientes ambulatoriais com sarcoidose; 2) testar a associação do peptídeo natriurético tipo B (BNP) e de dados tomográficos e funcionais pulmonares com HP na sarcoidose e 3) comparar, em pacientes com refluxo tricúspide (VRT) 2,5 m/s, o achado de pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP 40 mmHg) estimada no ecocardiograma com o diagnóstico de hipertensão pulmonar pelo padrão ouro (pressão média da artéria pulmonar PAPm 25 mmHg na avaliação hemodinâmica invasiva). CASUÍSTICA E MÉTODO: 72 dos 163 pacientes do Serviço de Pneumologia do InCor, com diagnóstico de sarcoidose (critérios da American Thoracic Society) realizaram ecocardiograma para mensuração da velocidade do refluxo tricúspide (VRT) e cálculo da PSAP. Pacientes com VRT 2,5 m/s (possível HP) foram submetidos à avaliação hemodinâmica invasiva. Foram realizados também dosagem do BNP sérico, tomografia de tórax de alta resolução e prova de função pulmonar completa. RESULTADOS: 19 pacientes apresentaram VRT 2,5 m/s: 18 realizaram cateterismo e um faleceu antes do procedimento. HP foi diagnosticada em 4 pacientes, com prevalência de 5,6% (IC95% 0,2-10,8%). O valor do BNP sérico foi semelhante nos pacientes com e sem HP (mediana 15,5 vs 11,0 pg/ml, p>0.05). Pacientes com HP tiveram mais alterações tomográficas sugestivas de fibrose (50% vs 4,7%; p=0,04), menor VEF1 (63,7±4,9 vs 85,6±14,8; p=0,02) e tendência a menor CVF (69,1±16,2 vs. 86,7±16,2; p=0,07). A capacidade pulmonar total e a difusão de monóxido de carbono não distinguiram pacientes com e sem HP. Pela estimativa do ecocardiograma, 5 pacientes tiveram PSAP 40 mmHg (6,9%), mas só dois destes pacientes tinham HP (PAPm25 mmHg) no estudo invasivo. O critério PSAP 40 mmHg pela estimativa do ecocardiograma levou a erro diagnóstico em 5 pacientes: 3 falso-positivos e 2 falso-negativos. CONCLUSÃO: A prevalência de HP entre os pacientes ambulatoriais com sarcoidose foi de 5,6%. O BNP não distinguiu pacientes com HP. Pacientes com HP tiveram função pulmonar mais comprometida e mais achados sugestivos de fibrose. A PSAP foi pouco acurado no diagnóstico de HP / BACKGROUND: Pulmonary hypertension (PH) has negative impact in sarcoid patients prognosis. Prevalence of pulmonary hypertension (PH) among sarcoid outpatients has not been investigated by screening studies confirmed by hemodynamic evaluation. OBJECTIVES: (1) to determine the prevalence of PH among sarcoid outpatients in a tertiary center; (2) test whether brain natriuretic peptide (BNP) levels, tomographic findings or pulmonary function tests distinguish patients with and without PH and (3) compare the presence of systolic pulmonary artery pressure estimated by echocardiogram (SPAP 40 mmHg) to the diagnostic gold standard for PH (mean pulmonary artery pressure mPAP 25 mmHg) measured by pulmonary artery catheterization, in patients with tricuspid reflux velocity (TRV) 2.5 m/s. METHODS: Seventy-two of 163 outpatients from InCor-Hospital das Clinicas Pulmonary Division with sarcoidosis (ATS criteria) underwent echocardiographic evaluation to asses TRV and to estimate SPAP. Patients with TRV 2.5 m/s (possible PH) underwent pulmonary artery catheterization. BNP dosage, lung function testing (spirometry, lung volumes by plethismography and single-breath carbon monoxide diffusing capacity DLCOsb) and high-resolution CT (HRCT) also were performed. RESULTS: Nineteen patients had TRV2.5 m/s; 18 underwent hemodynamic evaluation (one patient died before the procedure). PH (mPAP 25 mmHg) was diagnosed in 4 patients and its prevalence was 5.6% (IC95% 0.2-10.8%). Patients with and without PH had similar BNP values (median 15.5 vs 11 pg/ml, p>0.05). Patients with PH had more tomographic findings suggesting pulmonary fibrosis (50% x 4.7%; p=0.04), lower forced expiratory volume in 1st second (63.7±4.9 vs. 85.6±14.8; p=0.02) and a trend to lower forced vital capacity (69.1±16.2 vs. 86.7±16.2;p=0.07). Total lung capacity and DLCOsb values were similar between both groups. Echocardiogram estimated SPAP 40 mmHg was present in 5 patients (6.9%), but only 2 of those had PH (mPAP 25 mmHg). Echocardiogram PASP 40 mmHg misdiagnosed 5 patients: 3 false positive and 2 false negative. CONCLUSION: PH prevalence in sarcoid outpatients was 5.6%. BNP levels did not mash PH patients. PH patients had worse lung function. SPAP estimated by echocardiogram was not accurate to diagnose PH

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatias congênitas (HAP-CCg) é um tipo específico de doença vascular pulmonar com várias complicações. Os pacientes com HAP-CCg avançada são considerados inoperáveis e podem apresentar hipoxemia crônica e eritrocitose secundária devido ao desvio de sangue da direita para a esquerda através das comunicações cardíacas. O presente estudo teve como objetivo analisar a resposta a dois inibidores de fosfodiesterase 5 (iPDE 5), a saber, sildenafila e tadalafila, administrados por seis meses. Os fármacos haviam sido previamente aprovados para uso na HAP em geral. No entanto, a literatura é escassa no que diz respeito à sua utilização especificamente na HAP-CCg. Propusemo-nos a investigar potenciais efeitos destes fármacos além de suas ações como vasodilatadores. MÉTODOS: Foram incluídos 31 pacientes com HAP-CCg avançada (idade entre 10 e 54 anos). A maioria apresentava redução na saturação sistêmica de oxigênio, com hematócrito elevado. A sildenafila e a tadalafila foram administradas por via oral (respectivamente, 20 mg três vezes ao dia e dose única diária de 40 mg). A capacidade física foi avaliada pela distância percorrida em 6 minutos (teste de caminhada de 6 minutos, protocolo American Thoracic Society). A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada utilizando-se o questionário genérico SF-36. Níveis circulantes de marcadores de disfunção microvascular foram analisados por ensaios imunoenzimáticos. Todas as medidas foram realizadas na condição basal, e aos três e seis meses de tratamento com iPDE 5. Utilizando casuística ampliada com análise de dados tanto de forma retrospectiva como prospectiva, investigamos variáveis com possível valor prognóstico. RESULTADOS: Os tratamentos com ambos os fármacos foram associados à melhora da capacidade física (classe funcional e distância percorrida em 6 minutos, p < 0,05), hematócrito e nível de hemoglobina (p < 0,05), e qualidade de vida relacionada à saúde (componentes físico e mental, p < 0,05). Comparados ao grupo controle, na condição basal, os pacientes apresentaram níveis plasmáticos elevados de beta-tromboglobulina (beta-TG, p=0,002), selectina P (p=0,018), ativador do plasminogênio tipo tecidual (t-PA, p=0,005) e do antígeno do fator de von Willebrand (VWF:Ag, p=0,005); a trombomodulina mostrou-se significantemente reduzida (TM, p < 0,001). A administração de tadalafila foi seguida de melhora no nível de beta-TG (p=0,004), t-PA (p=0,003) e TM (p=0,046), enquanto a selectina P modificou-se apenas com a sildenafila (p=0,034). O VWF:Ag mostrou-se com melhora significante, porém transitória, no grupo tratado com sildenafila (p=0,019). Usando casuística ampliada que incluiu pacientes de estudos anteriores de nosso grupo (coorte estendida de 75 indivíduos), analisamos dados coletados no início do seguimento para todos eles, assim como outros relacionados ao tratamento. Uma série de variáveis clínicas e laboratoriais foram testadas quanto à sua possível correlação com a sobrevida livre de evento (seguimento de nove anos). Nesta parte do estudo, os pacientes receberam não apenas iPDE 5 como tratamento para HAP. Alguns deles receberam antagonistas dos receptores de endotelina isoladamente, enquanto outros receberam estes medicamentos (bosentana, ambrisentana) em combinação com iPDE 5. Após realização de análises univariada, bivariada e multivariada foi possível a identificação de quatro preditores de prognóstico desfavorável: 1, menor tempo de exposição a fármacos específicos para HAP (p < 0,001); 2, classe funcional avançada na admissão (p=0,010); 3, função sistólica ventricular direita deprimida (p=0,010); e 4, níveis circulantes elevados de VWF:Ag (p=0,013). Menor tempo de exposição aos medicamentos específicos para HAP foi caracterizado como preditor independente de desfechos. CONCLUSÕES E COMENTÁRIOS: Com base nestas observações, concluímos que os iPDE 5 são importantes no manejo da HAP-CCg avançada. Os efeitos foram observados não apenas na capacidade física e na qualidade de vida, mas também em marcadores biológicos de disfunção microvascular, potencialmente relacionados à progressão e/ou complicações da doença. Além disso, as observações em longo prazo sugeriram que maior tempo de exposição aos fármacos para HAP (incluindo iPDE 5) foi benéfico, enfatizando a necessidade de instituição precoce das terapias. O fato de o estudo ter sido realizado apenas com fármacos de administração oral torna os resultados relevantes no que diz respeito a regiões onde o acesso a tratamentos específicos para HAP é limitado a tais modalidades / INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease (CHD-PAH) is a particular form of pulmonary vascular disease with a number of complications. Patients with advanced CHD-PAH are deemed inoperable, and may present with chronic hypoxemia and secondary erythrocytosis due to right-to-left shunting across the cardiac communications. The present study was aimed at analyzing the response to 2 phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5is), namely sildenafil and tadalafil, which were administered for 6 months. The drugs had been previously approved for management of PAH in general. However, there has been scarce literature on their use in the specific setting of CHD-PAH. We wished to investigate potential effects beyond their actions as vasodilators. METHODS: Thirty-one patients with advanced CHD-PAH were enrolled (age 10 to 54 years). Most of them had systemic oxygen desaturation with elevated hematocrit. Sildenafil and tadalafil were administered orally (respectively, 20 mg t.i.d and single daily dose of 40 mg). The physical capacity was assessed by registering the 6-minute walked distance (6-minute walk test, American Thoracic Society protocol). Health-related quality of life was assessed using the SF-36 generic questionnaire. Circulating levels of microvascular dysfunction markers were analyzed by enzyme-linked immunoassays. All measurements were performed at baseline, 3 months and 6 months of PDE5i administration. Using a larger patient population with retrospective as well as prospective data analysis, we looked for potential predictors of prognosis. RESULTS: Both therapies were associated with improvement of the physical capacity (functional class and 6-minute walked distance, p < 0.05), hematocrit and hemoglobin level (p < 0.05), and health-related quality of life (physical and mental components, p < 0.05). Compared to controls, patients had elevated baseline plasma levels of beta-thromboglobulin (beta-TG, p=0.002), P-selectin (p=0.018), tissue-type plasminogen activator (t-PA, p=0.005) and von Willebrand factor antigen (VWF:Ag, p=0.005), while thrombomodulin was importantly reduced (TM, p < 0.001). Tadalafil administration was followed by improvement of beta-TG (p=0.004), t-PA (p=0.003) and TM level (p=0.046), while P-selectin was improved by sildenafil only (p=0.034). VWF:Ag improved significantly, but only transiently in the sildenafil group (p=0.019). Using an extended population which included additional patients from previous studies of ours (the extended cohort consisted of 75 individuals), we analyzed data collected at the beginning of follow-up for all subjects, and treatment-related data as well. A number of clinical and laboratory parameters were tested for their possible correlation with event-free survival (9-year survival analysis). In this part of the study, patients were on monotherapy or combination therapy with PDE5is (sildenafil or tadalafil) and endothelin receptor antagonists (bosentan or ambrisentan). Univariate, bivariate and multivariate analyses were used to identify four predictors of a more worrisome prognosis: 1, a shorter time of exposure to specific PAH therapies (p < 0.001); 2, an advanced functional class at entry (p=0.010); 3, a depressed right ventricular systolic function (p=0.010); and 4, high circulating levels of VWF:Ag (p=0.013). A shorter exposure to PAH therapies was characterized as an independent predictor of poor outcome. CONCLUSIONS AND COMMENTS: Our observations point towards beneficial effects of PDE5is in advanced CHD-PAH. Importantly, the observed effects were not only on the physical capacity, and quality of life, but also biological markers of microvascular injury potentially related to disease progression and/or complications. Furthermore, long-term patient observation showed that a longer exposure to PAH drugs (including PDE5is) was beneficial, thus emphasizing the need for early initiation of therapies. Because only oral drugs were used, results may be relevant for countries and regions with limited access to PAH-specific medications

A hipertensão arterial pulmonar é uma síndrome clínica e hemodinâmica, caracterizada pelo aumento de resistência vascular na microcirculação. A vasoconstrição presente na doença ocorre principalmente devido à disfunção endotelial, induzindo a um estado pró-trombótico onde a participação das plaquetas é inequívoca. A trombina, principal agonista da ativação plaquetária, exerce seus efeitos nas células por meio de receptores ativados por proteases. Através da citometria de fluxo, este trabalho teve por objetivo analisar (1) a expressão do receptor ativado por protease do tipo 1 (PAR-1) na membrana de plaquetas, em seu estado íntegro ou clivado, (2) a atividade, mediante a formação de agregados entre plaquetas e leucócitos e, plaquetas e monócitos após estímulo de receptores ativados por proteases, além (3) da expressão de selectina-P na membrana plaquetária após estimulação. Foram estudados 30 pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar sob tratamento ambulatorial no Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A idade destes pacientes variou de 11 a 78 anos, e a média da pressão sistólica da artéria pulmonar foi de 89+29 mmHg. Em 30% dos pacientes, o número de plaquetas esteve abaixo de 150x103/l, e em 40%, o nível do hematócrito apresentou-se acima de 50%. No presente estudo, não foi observada diferença significante na expressão do PAR-1 íntegro em plaquetas de pacientes comparativamente aos controles (p = 0,2). Em contrapartida, as plaquetas dos pacientes apresentaram menor quantidade de receptor clivado (p = 0,01), sugerindo internalização destes receptores. Com relação à avaliação da atividade de PAR-1 através da formação de agregados entre plaquetas e leucócitos e, plaquetas e monócitos após estimulação por agentes capazes de atuar sobre o receptor de trombina, não foram observadas diferenças entre pacientes e controles, ou seja, em ambos os casos houve a formação de agregados (p = 0,2 e p = 0,4, respectivamente). Em relação aos leucócitos, o SFLLRN, estimulou o receptor independentemente do seu estado, íntegro ou clivado, nos pacientes (p < 0,05), enquanto que nos indivíduos normais, a resposta só foi observada quando o receptor íntegro foi estimulado por trombina (p < 0,05). Tanto nos pacientes estudados, como nos controles, a estimulação do PAR-1 plaquetário, promoveu aumento da expressão de selectina-P na superfície plaquetária (p < 0,0001), embora não houvesse diferença entre os grupos (p = 0,9). Estes resultados demonstram que as plaquetas dos pacientes não são refratárias à liberação de seu conteúdo granular, e encontram-se aptas a responder aos estímulos tanto quanto as plaquetas dos controles. Este estudo reforça a importância da terapia antiplaquetária em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. / Pulmonary hypertension is a clinical and hemodynamic syndrome, characterized by the increase of vascular resistance in lungs, generally through various mechanisms, involving vasoconstriction and remodeling of the arterial wall. Endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension leads to a prothrombotic status, in which platelet participation seems to be unequivocal. Thrombin is the most potent platelet activator and exerts its effects on cells, through protease-activated receptors. Flow cytometry procedure was employed to assess (1) platelet protease-activated receptor 1 (PAR-1) expression, in both uncleaved and cleaved forms, (2) PAR-1 activity, through platelet-leukocyte and platelet-monocyte aggregates formation in response to the thrombin receptor stimulus, and finally (3) platelet P-selectin expression after stimulus. Thirty patients with pulmonary arterial hypertension (age 11 to 78 years) under treatment at the Heart Institute, University of São Paulo were enrolled. The systolic pulmonary arterial pressure was 89+29 mmHg. The platelet count was < 150x103/l in 30% of the patients, and the hematocrit level was > 50% in 40% of the patients. In the present study, there was no relevant difference in the level of intact platelet protease-activated receptor 1 expression in patients and controls (p = 0.2). On the other hand, the expression of cleaved receptors was decreased in patients (p = 0.01) platelets, what suggests internalization. There was no difference on platelet-leukocyte, and platelet-monocyte aggregates in response to the thrombin receptor stimulus between patients and controls, in other words, in both cases there was the aggregates formation (p = 0.2). However, aggregates formation in patients appeared to occur predominately in response to an agent (SFLLRN) capable to stimulate the receptor, independent of its state, intact or cleaved (p < 0.05). Otherwise, in healthy individuals, the response occurred especially when the intact receptor was stimulated by thrombin (p < 0.05). In these patients, similarly to the controls, platelet protease-activated receptor 1 stimulation induced membrane P-selectin expression (p < 0.001), although there was no difference between the groups (p = 0.9). These findings suggest that platelets from patients are not refractory to its granular content secretion and are capable to respond to stimulus as the controls platelets. This study re-enforce the importance of anti platelet therapy in pulmonary arterial hypertension patients.

Introdução: as mucopolissacaridoses (MPSs) são doenças lisossômicas de depósito, caracterizadas pela degradação enzimática deficiente dos glicosaminoglicanos (GAGs): ácido hialurônico, condroitin sulfato, dermatan sulfato, heparan sulfato e queratan sulfato. A classificação baseia-se na enzima comprometida, tendo sido descritos sete tipos com manifestações clínicas heterogêneas: MPS tipo I, II, III, IV, VI, VII e IX. O comprometimento cardiovascular é variável, porém a falência cardiopulmonar contribui significativamente para a morbidade e mortalidade. Lesões valvares esquerdas e a hipertrofia do ventrículo esquerdo são os achados mais citados, ainda que não haja concordância quanto à relação entre o comprometimento cardíaco e o tipo de MPS. Especula-se que o acometimento é mais grave em pacientes cujo defeito enzimático traz acúmulo do dermatan sulfato (MPS tipos I, II, VI e VII), visto que esse GAG predomina naturalmente em válvulas e vasos sanguíneos. Frente à perspectiva de tratamento específico dessas patologias através de reposição enzimática, torna-se fundamental conhecer o comprometimento cardiovascular inicial, para determinar com segurança o impacto destas terapêuticas sobre as crianças a elas submetidas. O propósito deste estudo foi caracterizar as alterações ecocardiográficas de pacientes pediátricos com MPSs, além de testar a associação entre o acúmulo de dermatan sulfato e a gravidade das lesões cardiovasculares. Métodos: foram analisados retrospectivamente os prontuários e os ecocardiogramas de 28 pacientes (15M: 13F) entre 2 e 14 anos (9 ± 3 anos), acompanhados no Ambulatório de Genética do Instituto da Criança de setembro de 2003 a novembro de 2005: 6 com MPS tipo I, 2 com tipo II, 7 com tipo III, 6 com tipo IV, 5 com tipo VI e 2 com tipo VII. No período estudado nenhum paciente realizava terapia de reposição enzimática. Um único ecocardiografista executou 53 avaliações, visto que 17 indivíduos submeteram-se a múltiplos exames, com intervalo de 10,3 ± 5,6 meses. Todos os ecocardiogramas foram realizados segundo as normas da Sociedade Americana de Ecocardiografia. Os pacientes foram analisados quanto aos aspectos clínicos e parâmetros xvi ecocardiográficos, sendo realizada em seguida a comparação entre o grupo que acumula (D+) e o que não acumula dermatan sulfato (D-). O grupo D+ incluiu os tipos I, II, VI e VII e o grupo D-, os tipos III e IV. O programa estatístico utilizado foi o Statistical Package for Social Sciency e os testes aplicados foram o Exato de Fisher e o de Correlação de Spearman, com um valor de p significativo 0,05. Resultados: 26 (93%) pacientes exibiram alterações ecocardiográficas ao exame final. No entanto, em apenas 16 (57%) havia registro de ausculta anormal e em 6 (21%) alguma queixa cardiovascular. Hipertrofia de septo e de parede posterior foram detectadas em 12 pacientes (43%) e em 5 (18%) ocorreu hipertrofia septal isolada. Somente 2 (7%) apresentaram dilatação ventricular. Em 22 casos foi possível avaliar a função diastólica de ventrículo esquerdo. Destes, 6 (27%) apresentaram disfunção de grau leve. Todos apresentaram função sistólica preservada. Detectou-se hipertensão pulmonar em 10 pacientes (36%). Quatro foram admitidos à Unidade de Terapia Intensiva e dois evoluíram a óbito, todos por agravamento de hipertensão pulmonar. Valva mitral normal foi o achado em 5 (17,8%) e espessamento sem disfunção em 6 (21,4%). Espessamento valvar com disfunção ocorreu em 17 pacientes (60,8%): 12 (42,8%) com insuficiência, 2 (7,2%) com estenose e 3 (10,8%) com dupla lesão. A valva aórtica foi normal em 5 (17,8%) e espessada sem disfunção em 13 (46,4%). Espessamento com disfunção ocorreu em 10 pacientes (35,8%): todos com insuficiência de grau leve ou moderado. Verificou-se forte associação entre o acúmulo de dermatan sulfato e a presença de: disfunção valvar mitral (p = 0,0003), disfunção valvar aórtica (p = 0,006) e hipertensão pulmonar (p = 0,006). Entre os 17 indivíduos com múltiplos exames, 14 (82%) mostraram piora ecocardiográfica justificada por: surgimento (4/14) ou agravamento (6/14) de lesões valvares, surgimento (5/14) ou progressão (6/14) da hipertrofia ventricular, desenvolvimento de disfunção diastólica (1/14) e de hipertensão pulmonar (4/14). Conclusões: as alterações ecocardiográficas em pacientes pediátricos com mucopolissacaridoses são freqüentes e têm caráter progressivo, enquanto os sinais e sintomas são escassos. Lesões valvares esquerdas, hipertrofia ventricular e hipertensão pulmonar foram os achados mais comuns, havendo associação significativa entre o acúmulo de dermatan sulfato e o comprometimento cardiovascular. Diferentemente do que é descrito em adultos, a hipertensão pulmonar foi a causa mais importante de óbito e não a disfunção sistólica de ventrículo esquerdo. / Introduction: mucopolysaccharidosis (MPSs) are lysosomal storage diseases, characterized by deficient enzymatic degradation of glycosaminoglycanes (GAGs): hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate and keratan sulfate. The classification is based on the defective enzyme and seven types with heterogeneous clinical manifestations have been described: MPS type I, II, III, IV, VI, VII and IX. The cardiovascular involvement is variable, but the cardiopulmonary failure contributes significantly towards the morbidity and mortality. Left valve lesions and left ventricle hypertrophy are the most commented findings, although there is still no agreement about the relationship between the heart involvement and the type of MPS. It is speculated that the lesions are more severe in patients whose enzymatic defect lead to the accumulation of dermatan sulfate (MPS types I, II, VI and VII), because this GAG prevails naturally in valves and blood vessels. Due to the perspective of specific treatment for the pathology through enzymatic replacement, it is essential to know the initial cardiovascular abnormalities to determine the impact of this therapeutics on pediatric patient. The purpose of this study was to characterize the echocardiographic alterations of the pediatric patients with MPSs, besides testing the association between the accumulation of dermatan sulfate and the severity of the cardiovascular lesions. Methods: the medical records and echocardiograms of 28 patients (15M: 13F) aged 2 to 14 (9 ± 3 years), seen at the Genetic Clinic between September 2003 and November 2005, were retrospectively analyzed: 6 with MPS type I, 2 with type II, 6 with type III, 7 with type IV, 5 with type VI and 2 with type VII. During the period of study no patient had enzymatic replacement. A single pediatric cardiologist executed 53 echocardiograms, since 17 individuals underwent multiple exams, with an interval of 10.3 ± 5.6 months. All the echocardiograms were performed according to the recommendations of the American Society of Echocardiography. Patients were analyzed according to both clinical and echocardiographic parameters, and then a comparison was made among the group that accumulates (D+) and the one that does not xviii accumulate dermatan sulfate (D-). The group D+ included the types I, II, VI and VII and the group D included types III and IV. The statistical program used was the Statistical Package for Social Science and the applied tests were the Fisher\'s exact test and the Spearman correlation, where a p-value < 0.05 was considered significant. Results: echocardiographic alterations were detected in 26 patients (93%), whereas 16 (57%) had abnormal auscultation, and only 6 (21%) presented cardiovascular complaint. Septum and posterior wall hypertrophy were diagnosed in 12 patients (43%) and five (18%) showed signs of isolated septal hypertrophy. Only 2 (7%) presented ventricular dilation. In 22 patients it was possible to evaluate the diastolic function of the left ventricle. Of these, 6 presented mild dysfunction. However, all patients had preserved systolic function. Pulmonary hypertension was detected in 10 patients (36%). 4 patients were admitted in the Intensive Care Unit and 2 died, due to aggravation of pulmonary hypertension. Normal mitral valve was found in 5 (17.8%) and thickening without dysfunction in 6 cases (21.4%). Valve thickening with dysfunction occurred in 17 (60.8%): 12 (42.8%) with regurgitation, 2 (7.2%) with stenosis and 3 (10.8%) with double lesion. The aortic valve was normal in 5 (17.8%) and thickened without dysfunction in 13 cases (46.4%). Thickening with dysfunction happened in 10 patients (35.8%): all with mild or moderate aortic regurgitation. A strong association was observed between accumulation of dermatan sulfate and presence of mitral valve dysfunction (p = 0.0003), aortic valve dysfunction (p = 0.006) and pulmonary hypertension (p = 0.006). Among 17 individuals with multiple exams, 14 (82%) had a worsening evolution justified by the appearance (4/14) or aggravation (6/14) of valve lesions, appearance (5/14) or progression (6/14) of ventricular hypertrophy, development of left ventricle diastolic dysfunction (1/14) and of pulmonary hypertension (4/14). Conclusions: echocardiographic alterations in pediatric patients with Mucopolysaccharidosis are frequent and have a progressive character. Left valve lesions, ventricular hypertrophy and pulmonary hypertension were the most common findings and there was association between accumulation of dermatan sulfate and cardiovascular involvement. Unlike in adults, pulmonary hypertension was the main cause of death, not left ventricle systolic dysfunction.

O entendimento adequado da resposta cardiovascular ao exercício é fundamental para o manejo e tratamento dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP). Entretanto, dados a respeito da adaptação da mecânica vascular pulmonar e da adaptação do ventrículo direito ao esforço são escassos na literatura. O objetivo desse estudo é caracterizar a resposta cardiovascular ao exercício nos pacientes nesse grupo de pacientes. Foram selecionados 30 pacientes com HAP (Grupo 1 de Dana Point) e 7 controles com hemodinâmica invasiva normal, entre dezembro de 2009 e novembro de 2010, que realizaram protocolo incremental de esforço em cicloergômetro limitado por sintomas. Foram avaliados o comportamento das variáveis hemodinâmicas, da mecânica vascular pulmonar e o comportamento do peptídeo natriurético tipo B durante o esforço nos pacientes e comparado sua resposta com os controles. O grupo HAP apresentou elevação da PAPm superior ao grupo controle, com elevação da Poap e FC semelhantes. A elevação do débito cardíaco no pico do esforço foi inferior nesse grupo, sem variação do volume sistólico. A complacência e resistência vascular pulmonar apresentam queda no grupo HAP, permanecendo com complacência inferior e resistência superior no pico do esforço em relação aos controles. Estas variáveis permanecem inversamente acopladas sob a função C = t / R em repouso e durante todos os passos do esforço, reforçando o poder desse acoplamento e o papel na CVP na avaliação desses pacientes. No entanto, o comportamento da resistência não é uniforme em todos os pacientes com HAP, podendo ser separada em 3 grupos distintos: elevação, manutenção e queda durante o esforço. O BNP apresenta elevação durante o esforço no grupo HAP, mas os valores de BNP basal apresentam correlação inversa superior com o DC de pico do que os valores de BNP no pico do esforço. Na avaliação por curva ROC, o BNP de pico e a variação de BNP pico basal não se mostraram superiores ao BNP basal na discriminação da resposta do DC no esforço, reforçando o papel do BNP basal na avaliação dos pacientes com HAP / The proper understanding of the cardiovascular response to exercise has a central role in the management and treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). However, data concerning the evolution of pulmonary vascular mechanics and right ventricular adaptation to effort are scarce. The aim of this study is characterize the cardiovascular response to exercise in these patients. We selected 30 patients with PAH (Group 1 Dana Point) and 7 controls with normal invasive hemodynamics between December 2009 and November 2010 who underwent a symptom-limited exercise protocol on cycle ergometer. Were evaluated the behavior of hemodynamic parameters, pulmonary vascular mechanics and B-type natriuretic peptide during stress in patients and compared their response with controls. The PAH group showed elevation of mPAP greater than the controls, with the same elevated PCWP and HR response between the groups. Cardiac output at peak exercise was lower in the PAH patients with no change of stroke volume during effort. Compliance and pulmonary vascular resistance have decrease in PAH group, remaining with lower compliance and higher resistance at peak exercise compared to controls. These variables are inversely related at rest and during every step of the effort, strengthening the power of this relation and the role of CVP in evaluation of these patients. However, the behavior of resistance is not uniform in all PAH patients and may be separated into three distinct groups: rise, fall and maintenance during exercise. The BNP raises during exercise in PAH group, but the values of baseline BNP already has an stronger inverse correlation with peak CO, better than the correlation of peak exercise BNP with the same variable. BNP at peak exercise and the variation of BNP peak - baseline were not superior to baseline BNP in discriminating the response of the CO during exercise, when evaluated by ROC curves. These findings reinforce the role of baseline BNP in evaluating patients with PAH

Angiogenesis is a complex process coordinating cell migration, proliferation, and lumen formation. Changes to the microenvironment regulate angiogenesis through mechanotransduction and cytokine signals. In pulmonary hypertension, something in the process becomes abnormal, resulting in changes to the microenvironment and the formation of a glomerulus of dysfunctional capillaries, called a plexiform lesion. Endothelial cells, expressing CD117 (CD117+ EC clones) increase in the plexiform lesions of pulmonary hypertension, independent of pro-angiogenic VEGF signaling. We hypothesize that the mechanical environment and the macromolecular composition of the extracellular matrix, both, contribute to the aberrant angiogenesis. When we changed the mechanical environment, we changed the angiogenic potential and cellular phenotype of CD117+ Endothelial cell clones. Turbulent flow, pathologic substrate stiffness, and pathologic stretch increased Endothelial-to-mesenchymal markers, such as acta2, cnn1, snail, and slug in CD117+ EC clones while CD117- ECs showed minimal change. We perturbed the mechanical environment of CD117+ EC clones and identified changes in Bone Morphogenic Protein-2, an often overlooked pro-angiogenic cytokine. We coupled changes in the mechanical environment to Rho GTPase intracellular signaling, to predict how changes to the mechanotransduction would affect angiogenesis through a computational model. In our model of angiogenesis, we found vessel synchronicity to depend on both which cell undergoes mitosis, and also at which phase of GTPase cycling the cell undergoes mitosis. We believe changes to the GTPase cycling may be the mechanism linking mechanotransduction to the abnormal vessels found in pulmonary hypertension. We are the first group to look at the role of the ECM composition, independent of stiffness. Our results show diseased ECM composition alone leads to phenotypic changes indicative of PH progression. In conclusion, these results provide a possible cytokine implicated in the mechanotransduction of PH, established a computational model of angiogenesis which provides a mechanotransduction mechanism of disease progression, and established that the ECM composition alone is capable of phenotypic changes leading to disease progression.

<b>Background: </b>Exhaled nitric oxide (NO) is a marker of eosinophilic steroid-sensitive inflammation in the airways of patients with respiratory disease. Moreover, information about the localization of inflammation in the respiratory tree is obtained by estimates of bronchial and alveolar contributions to exhaled NO. <b>Aims: </b>The main aim of this thesis was to identify the determinants of exhaled NO, as well as determinants of bronchial and alveolar contributions to exhaled NO in health and disease. Smoking history, degree of IgE sensitization and effects of modulating the pharyngo-oral tract production of NO were specifically studied in this context. Other specific aims were to determine the association of exhaled NO with the presence of asthma and pulmonary hypertension (PH). <b>Methods: </b>Both population-based studies and experimental studies have been performed within the frame of the thesis. The population-based studies are based on data from the European Community Respiratory Health Survey II. NO measurements at several exhalation flow rates were performed in order to estimate alveolar and bronchial contributions to exhaled NO. <b>Results: </b>Both current and previous smoking were associated with decreased exhaled NO and bronchial NO flux levels. Alveolar NO concentrations were decreased in current smokers. The degree of IgE sensitization was positively related to the levels of exhaled NO and its bronchial contribution. Exhaled NO appeared to be a more specific marker of allergic inflammation than of rhinitis or asthma. Both allergic and non-allergic asthma were associated with increased exhaled NO levels, but only in never-smoking persons. The estimated alveolar NO increased after ingestion of nitrate in individuals with high nitrate turnover in the pharyngo-oral tract. Pulmonary arterial hypertension, but not other forms of PH, was associated with decreased bronchial NO flux, whereas PH of all etiologies was related to increased alveolar NO concentrations. <b>Conclusion: </b>Smoking history and IgE sensitization, that are known determinants of exhaled NO, affected the bronchial and alveolar contributions to exhaled NO differently. The limitations of the simple NO pulmonary exchange models were highlighted by the paradoxical effects on estimated alveolar NO when modulating the NO production proximally, in the pharyngo-oral tract. Predominance of non-eosinophilic inflammation in ever-smoking patients with asthma could explain the poor association between the presence of asthma and exhaled NO in these patients. Different pathophysiological changes in terms of bronchial NO production and exchange were related to the etiology of pulmonary hypertension.

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