La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d'interrompre sélectivement des IPP, le développement d'inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d'interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l'utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d'Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d'introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d'abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l'utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d'inhibiteurs d’IPP. / A great number of cellular and biological processes depend, at some level, on protein-protein interactions (PPI). Their manipulation with chemical compounds has provided a great potential for the discovery of new drugs. Despite the increasing demand for molecules able to interrupt specific PPI, the development of small PPI inhibitors is beset by a number of challenges such as the large size of the interaction interface. Based on the interface’s nature, the ability to mimic protein secondary structures is very important to bind a protein and inhibit PPI. With their interesting peptidomimetic abilities and pharmacological properties, cyclic peptides are very promising templates to discover protein ligands and development new PPI inhibitors. To fully exploit the great diversity accessible with cyclic peptides, the one-bead-one-compound (OBOC) combinatorial method is certainly the most accessible and powerful approach. Unfortunately, the use of cyclic peptides in OBOC libraries is limited by difficulties in sequencing hit compounds after the screening. Lacking a free N-terminal amine, Edman degradation cannot be used on cyclic peptides and complicated fragmentation patterns are obtained by tandem mass spectrometry (MS/MS). In this regard we have designed and developed new convenient ring-opening approaches to prepare and decode OBOC cyclic peptide libraries. Our strategy was to introduce a cleavable residue in the macrocycle and as a linker to allow linearization of peptides and their release from the beads for sequencing by MS/MS. First, amino acid residues sensible to nucleophiles, ultraviolet irradiation or cyanogens bromide were introduced in a model cyclic peptide. Afterward, the most promising residues were used to design and develop tandem ring-opening/cleavage approaches to decode OBOC cyclic peptide libraries. In the first approach a methionine residue was introduced in the macrocycle and as a linker to allow a simultaneous ring-opening and cleavage from the beads upon treatment with cyanogens bromide. In the second approach, a photosensitive residue was used in the macrocycle and as a linker for a dual ring-opening/cleavage upon UV irradiation. The linear peptide generated by these approaches can be efficiently sequenced by tandem mass spectrometry. Finally, an OBOC library has been prepared and screened against the HIV-1 Nef protein to identify selective ligands. The development of these methodologies will prompt the use of macrocyclic compounds in OBOC libraries and be an important contribution in medicinal chemistry for the discovery of protein ligands and the development of PPI inhibitors.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) résultent d’une insuffisance d’apport sanguin au cerveau et constituent la troisième cause de décès mondial. Expérimentalement et cliniquement, un AVC est suivi de réactions inflammatoires aiguës et prolongées et environ un tiers des survivants souffrent de démence post-AVC. Bien que plusieurs mécanismes aient été expliqués comme étant impliqués dans la pathologie de l’AVC, une thérapie efficace visant à minimiser les conséquences post-AVC n’a toujours pas été établie. Dans cette thèse, nous avons exploré la pathologie de la protéine TDP-43 et l’association de la neuroinflammation dans le modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne dans le vieillissement (chapitre 2), un modèle d’hypoperfusion cérébrale chronique (HCC): modèle pour la démence vasculaires et les effets thérapeutiques d’IMS-088 dans le modèle d’hypoperfusion cérébrale chronique (chapitre 3). Dans le premier chapitre, nous observons qu’une accumulation cytoplasmique de TDP-43 ubiquitinée dépendante de l’âge peut moduler les réponses inflammatoires post-ischémiques comme l’activation microgliale et de grands infarctus chez les souris âgées post-accidentvasculaire cérébral (AVC). Nous avons également observé qu’une augmentation/surexpression de TDP-43 potentialise les réponses NF-κB et les lésions ischémiques post-AVC. Finalement, nous observons la présence dans le cytoplasme de structures immunoréactives de TDP-43 dans des tissus humains post-mortem-AVC. Dans le chapitre 2, nous montrons que HCC induit une accumulation cytoplasmique en plus de la formation d’agrégats insolubles de phospho-TDP-43 dans les neurones corticaux. La présence de TDP-43 cytoplasmique a également été détectée dans les maladies humaines (démencevasculaire). La dérégulation de TDP-43 a été associée avec une activation microgliale et de la voie NF-κB en plus du développement de déficits moteurs et cognitifs après 2 mois de HCC. Finalement, dans le chapitre 3, nous avons étudié l’efficacité du nouveau médicament IMS-088 (analogue semi-synthétique de withaferin A) qui vise à moduler l’inflammation post-ischémique en ciblant la voie NF-κB chez les souris HCC. Après 2 mois de traitement oral de IMS-088, les souris HCC ont montré une amélioration importante des résultats cognitifs et moteurs en plus d’une restauration de la balance nucléaire et cytoplasmique de TDP-43 ainsi qu’une diminution de l’activation microgliale, de la mort cellulaire et une amélioration de l’autophagie. Selon ces résultats, IMS-088 devrait être considéré comme un candidat potentiel pour des interventions thérapeutiques futures pour HCC et pour d’autres protéinopathies avec TDP-43. / Stroke results from insufficient blood supply to the brain and is the third leading cause of death in the world. Experimentally and clinically, stroke is followed by acute and prolonged inflammatory responses, and about a third of stroke survivors suffer from post-stroke dementia. Although numerous mechanisms have been explained to be involved in stroke pathology, an effective therapy to minimize post stroke consequences is still to be established. In this thesis, we have explored TDP-43 protein pathology and associated neuroinflammation in middle cerebral artery occlusion model (MCAO) in aging (chapter 2) and in chronic cerebral hypo-perfusion model(CCH): model for vascular dementia and therapeutic effects of IMS-088 in the chronic cerebral hypo-perfusion (CCH) model (chapter 3). In the chapter 2, we observed age-dependant cytoplasmic accumulation of ubiquitinated TDP-43 can modulate the post-ischemic inflammatory responses like microglial activation and large infarctionsafter acute stroke. We also observedthat an increase / over expression of TDP-43, potentiates NF-κB response and ischemic injury after stroke. Finally, we observed the presence of cytoplasmic TDP-43 immunoreactive structures in post-mortem-stroke human brain tissues.In the chapter 3, we reported that CCH induces cytoplasmic accumulation and formation of insoluble phospho-TDP-43 aggregates in cortical neurons. Presence of cytoplasmic TDP-43 was also detected in human disease (vasculardementia). Further, mislocalizationof TDP-43 was associated with microglial and NF-κB activation as well as development of cognitive and motor impairments after 2 months of CCH. Finally, in chapter 3 we studied the efficacy of a novel drug IMS-088 (semi-synthetic analog of withaferin A) which is aimed to modulate post ischemic inflammation by targeting NF-κB pathway in the CCH mice. After 2 months of oral IMS-088 treatment, CCH mice showed marked improvement in cognitive and motor outcome along with restoration of nuclear vs cytoplasmic TDP-43 balance and decreased microglial activation, cell death and improved autophagy. Basing on these evidences, IMS-088 should be considered as potential candidate for therapeutic interventions in CCH and other TDP-43 proteinopathies.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau. / Alzheimer’s disease (AD) is the neurodegenerative disorder underlying most dementia cases. About 15% of canadians over 65 years suffer from AD. With the aging of the population, AD cases are expected to increase in years to come. Unfortunately, no treatment is able to slow down the progression of the disease. For more than 99% of the cases, the cause of the disease remain undetermined. However, several risks factors have been identified, including Type 2 Diabetes (T2D) which doubles the risk of developing AD at a later age. Interestingly, metabolic changes such as impaired peripheral and central insulin signaling were also identified in AD patients. To study the interelation between AD and diabetes, we first studied the impact of the induction of AD on peripheral metabolism in an animal model, the 3xTg-AD mouse. We found that the generation of AD neuropathology was associated to glucose intolerance, which progressed with age and was more important in females than in males. Furthermore, glucose intolerance was linked to the accumulation to human beta-amyloid peptide (Aβ) in the pancreas of 3xTg-AD mice. Next, we fed the 3xTg-AD mice a high-fat diet to see the impact of exacerbating metabolic deficits on AD-like neuropathology. The high-fat diet aggravated glucose intolerance and was linked to a reduce pancreatic islets size and impaired insulin production in response to glucose injection. Futhermore, high-fat diet was associated to an increased soluble Aβ accumulation in mice cortex as well as a deteriorated memory function. Interestingly, Aβ accumulation and memory funciton were restored with a single insulin injection. We also observed an increased plasma Aβ 30 min following insulin injection, suggesting that the peptide might be cleared from the brain following insulin administration. Those results strengthen the evidences suggesting that insulin might be an interesting therapeutical tool in AD. However, results in human patients using intranasal insulin suggest that APOE4 carrier do not benefit from insulin. To study the effect of APOE genotype on central insulin response, we injected APOE3 and APOE4 mice with a single insulin injection, five min before sacrifice. We found that APOE4 genotype was linked to a more important cerebral insulin signaling following insulin administration. Also, more increased phosphorylation of tau protein was observe in APOE4 mice injected with insulin. In summary, those results highlight the presence of a vicious circle between AD and T2D. Insulin administration might be an interesting therapeutical tool in AD, although it’s effects are limited in APOE4 patients.

Le criblage des interactions protéine-protéine représente une approche thérapeutique prometteuse et novatrice qui est encore sous-exploitées par l’industrie pharmaceutique et la recherche biomédicale. Par contre, la nature étendue de la surface d’interaction complique le développement d’inhibiteurs par les méthodes classiques de criblage avec des chimiothèques de petites molécules. En effet, l’espace chimique couvert par les structures moléculaires retrouvées au sein des chimiothèques disponibles est peu adapté à la réalité des interactions protéine-protéine. Dans le but de développer des structures privilégiées et mieux adaptées, le chimiste médicinal doit comprendre la nature de ces interactions et s’éloigner du dogme traditionnel des molécules dites « drug-like ». Les peptides sont d’excellents candidats pour inhiber et étudier ces interactions, mais leur faible perméabilité membranaire et leur sensibilité aux protéases limitent leur utilisation in vivo. Le peptidomimétisme devient alors un concept plus que pertinent pour combiner la sélectivité et l’efficacité d’interaction des peptides avec la biodisponibilité et la stabilité métabolique des molécules organiques. De nombreuses plateformes peptidomimétiques sont disponibles ou en émergence mais plusieurs défis de taille se présentent à l’horizon. En effet, l’incorporation d’une grande diversité moléculaire et l’adaptation de ces plateformes avec les méthodes de criblage biologique à haut débit ne sont que quelques exemples des défis auxquels les chimistes et biochimistes devront répondre. Cet ouvrage présente des travaux qui ont portés sur le développement et l’exploitation de diversités moléculaires peptidomimétiques de nature diverse, tant macrocyclique qu’hétérocyclique. Dans un premier temps, diverses méthodologies de synthèse novatrices ont été développées pour étendre la diversité moléculaire accessible des peptoïdes et pour permettre le criblage à haut débit de peptoïdes cycliques selon l’approche combinatoire «one-bead-one-compound». Dans un deuxième temps, la méthodologie de synthèse Ugi-deFmoc-SNAr a été développée pour permettre la synthèse rapide et efficace de benzo-1,4-diazépin-3-ones hautement diversifiées. C’est grâce à cette méthodologie qu’une chimiothèque de première génération a pu être produite et criblée sur des lignées cellulaires du cancer de l’ovaire, de la prostate et du pancréas. Un composé a d’ailleurs été identifié pour son activité antiproliférative in vitro et son activité antitumorale in vivo. Ces différents travaux répondent au même but : exploiter des structures privilégiées pour découvrir de nouveaux modulateurs d’interaction protéine-protéine ou simplement des agents bioactifs novateurs avec des propriétés pharmacologiques prometteuses. / Targeting protein-protein interactions represents an innovative and under-exploited therapeutic approach by the pharmaceutical industry and biomedical research. Because of their physicochemical nature, protein-protein interactions represent a major challenge for conventional screening methods with small molecule libraries. Indeed, the chemical space covered by the molecular structures found in the available libraries is poorly adapted to the reality of protein-protein interactions. In order to develop privileged and better adapted structures, the medicinal chemist must understand the nature of these interactions and move away from the traditional dogma of the so-called drug-like molecules. Peptides are excellent candidates for studying these interactions, nevertheless their pharmacological properties are generally disappointing in vivo. Peptidomimetism is then a more than relevant concept to combine the selectivity and efficiency of interaction against proteins with the concepts of bioavailability and metabolic stability. Many peptidomimetic platforms are available or emerging, and several major challenges are on the horizon. Indeed, the incorporation of a large molecular diversity and the adaptation of these platforms with the high throughput biological screening methods are only a few examples of the challenges that chemists and biochemists will have to meet. This work deals with the development and exploitation of different peptidomimetic molecular diversities, either macrocyclic or heterocyclic, but which serve the same purpose: to exploit privileged structures to discover new modulators of protein-protein interactions or simply innovative bioactive agents with advantageous pharmacological properties.

The main research question of this dissertation is whether factors other than labor productivity can help to explain short-run fluctuations and medium-run trends in unemployment in Austria respectively Western Continental Europe. In the part on analyzing short-term-fluctuations I will set up a New Keynesian DSGE model with a richly specified labor market. This model will be used to compare how different labor market specifications fit to Austrian quarterly data. Most importantly, the Bayesian model comparison indicates an important role for nominal wage rigidities and for a timely response of employment to changes in vacancies. Furthermore, models with consensual determination of working hours ('efficient bargaining') tend to perform relatively well. The best model can reproduce the relative volatility of labor market tightness compared to labor productivity comparatively well. Moreover, shock decompositions show that fluctuations in Austrian labor market tightness are mainly driven by demand shocks and to a much smaller extent by productivity shocks. In the part on explaining medium-term-trends in unemployment I will set up a theoretical model and demonstrate that certain stylized facts can also be generated by an increase in international trade (and not only by skill-biased technological change). Furthermore I will show that a differential response of different industrial economies ('US' versus 'Continental Europe') might be due to characteristics of sectors which are not directly exposed to globalization.

Die vorliegende Arbeit behandelt die Beziehungen zwischen Japan und Vietnam unter dem Gesichtspunkt eines spezifischen Kooperationsprogramms: des "Japanese Grant Aid for Human Development Scholarship" (JDS); ein Stipendienprogramm, das in den zahlreichen japanischen Entwicklungshilfe-Initiativen in Entwicklungsländern Asiens enthalten ist. Das JDS-Programm, das im Jahr 2000 gestartet wurde, bietet jungen Staatsbeamten und zukünftigen Führungskräften aus Entwicklungsländern in Zentral-, Süd- und Südostasien sowie Afrika Weiterbildungsmöglichkeiten in Bereichen wie Recht, Wirtschaft und Staatsverwaltung an öffentlichen und privaten Universitäten in Japan. Es wird argumentiert, dass Japan auch durch die JDS seine regionalen Beziehungen, insbesondere mit einigen Nationen Südostasiens, neugestaltet hat. Aus diesem Grund werden in der vorliegenden Studie die Hilfsbeziehungen zwischen dem südostasiatischen Land und Japan von 2000 bis 2015 dargestellt. Die ausgewählte Fallstudie zeigt eine diskursive Ambiguität der heutigen japanischen Außenpolitik auf. Es wird argumentiert, dass Hilfsinitiativen Japans für die Humanressourcenentwicklung von den verschiedenen Akteuren der öffentlichen Entwicklungshilfe diskursiv konzipiert wurden. Anstatt das Konzept der Entwicklung als einen einzigen diskursiven Apparat zu analysieren, untersucht diese Forschungsarbeit, wie unterschiedliche Diskurse und "Denkstile" zwischen Geber- und Empfängerland, Geber und anderen Gebern und sogar zwischen verschiedenen Geberorganisationen interagieren. Diese Denkstile wurden durch qualitative Interviews und dokumentarische Analysen ausgewertet. Zusammenfassend wird argumentiert, dass ein Zusammenspiel von Überlegungen, wie Japans "nationalem Interesse", Japans Zugehörigkeit zur internationalen Gesellschaft und Humanität die japanische wissensbasierte Hilfe seit 2000 geprägt habe. Das nationale Interesse scheint jedoch immer noch der stärkste Antrieb bei der Auszahlung von Beihilfen zu sein. / The study sheds light on contemporary Japan-Vietnam relations from the point of view of a specific cooperation program : the “Japanese Grant A id for Human Development Scholarship” (JDS), a scholars hip program included in the vast range of Japanese foreign aid initiatives in developing Asia. The JDS programme, started in 2000, offers training in areas like law, economics and public administration to young state officials and future leaders from developing countries in Central, South and Southeast Asia and Africa, in public and private universities in Japan. It is argued that also through the JDS, Japan has reshaped its regional relations, in particular with a number of Southeast Asian nations. The present study aid relations between the Southeast Asian country and Japan from 2000 to 2015 are presented. The study aims to shed light on an apparent discursive ambiguity of today’s Japanese foreign policy. It is assumed that aid initiatives in human resource development, have been discursively conceptualised by the different actors participating in Japanese official development assistance (ODA). Instead of looking at the concept of development as a single discursive apparatus, this research looks at how different discourses and “styles of thought” interact between donor/recipient country, donor/other donors and even among different donor’s agencies. These styles of thought have been assessed through qualitative interviews and documentary analysis. It is argued, in sum, that an interplay of considerations such as Japan’s “national interest”, Japan's affiliation to the international society and humanitarianism have shaped Japanese knowledge-based aid since 2000. National interest, however, still appears to be the strongest drive in aid disbursement.

(kein Abstract vorhanden) / Series: Forschungsberichte / Institut für Sozialpolitik

Top researchers and outstanding scientists are an essential source of science-based innovation and regional development. The location pattern and international movements of the scientific elite, are, thus, of fundamental importance. However, despite a growing interest, there is only little empirical evidence about these core issues. Drawing on the results of a world-wide survey of 720 ―star scientists‖ (identified by the number of citations they generated in journals in the ISI databases in the period 1981-2002) this paper seeks to explore the role of islands of innovation in providing employment opportunities for stars. It is shown that US and European islands of innovation and their regional labor markets are at the forefront when it comes to produce (i.e. to educate) and to employ star scientists and to exchange them with other places. Furthermore, the paper provides evidence for the formation of a network among innovative regional labor markets based on international movements of the best and brightest scientific minds. (author´s abstract) / Series: SRE - Discussion Papers

Les cellules cancéreuses sont confrontées à un microenvironnement capable de réguler le processus de progression tumorale. Le collagène de type I, un des facteurs d’adhésion de ce microenvironnement, joue un rôle important dans la régulation de la prolifération cellulaire en particulier. Au cours du vieillissement, cette protéine subit des modifications qui vont avoir un effet délétère sur son état fibrillaire, propriété indispensable pour activer les récepteurs DDR1 et DDR2. Le but de ce travail est d’étudier les effets du vieillissement du collagène de type I sur la prolifération et l’apoptose des cellules tumorales. Dans la première partie, nous montrons que le collagène adulte inhibe la prolifération des cellules de fibrosarcome humain HT-1080, comparé au collagène âgé. Ce processus est observé uniquement en matrice 3D. Le collagène adulte induit une activation plus importante de DDR2 et SHP-2. Cette dernière inhibe par la suite l’axe JAK2 / ERK1/2, et induit une augmentation de l’expression de p21CIP1. Dans la deuxième partie, nous montrons que le collagène de type I adulte induit l’apoptose dans les cellules de carcinome mammaire luminal non invasif, contrairement au collagène âgé. Nous mettons en évidence une activation plus importante de DDR1 par le collagène adulte, et cela uniquement en matrice 3D de collagène. Ceci conduit à une augmentation de l’expression de la protéine pro-apoptotique BIK, qui conduit à son tour à l’apoptose des cellules. Ces données suggèrent que le vieillissement du collagène de type I contribue à la perte de ses propriétés de suppresseur de tumeur, en diminuant l’activation des voies de signalisation relayées par DDR1 et DDR2. / Cancer cells are confronted to a microenvironment that regulates tumor progression. Type I collagen is one of the adhesion factors which control cell proliferation. During aging, this protein undergoes modifications which have a detrimental effect on its fibrillar organization. This property is crucial for the activation of DDR1 and DDR2. Here we address the effect of collagen aging on cell growth and apoptosis. In the first study, we provide evidence for an inhibitory effect of adult collagen, but not the old one, on proliferation of human fibrosarcoma HT-1080 cells. This process is observed only in 3D matrix culture model. At the opposite of the old collagen, adult collagen highly activates DDR2 and its downstream target, the phosphatase SHP-2. Then SHP-2 represses the JAK2/ERK1/2 signaling axis, leading to an increase in p21CIP1 expression, thus conferring to adult collagen a growth suppressor property, which is lost with aging. In the second study, we analyzed the effects of collagen aging on its apoptotic effect in luminal and non-invasive breast carcinoma. Adult collagen is able to induce apoptosis in MCF-7 and ZR-75-1, when compared to old collagen. This process is observed only in 3D matrix culture model. A significant increase in DDR1 activation is observed in the presence of adult collagen. This leads in turn to an increase in the pro-apoptotic protein BIK expression and consequently in collagen-induced apoptosis. Altogether, our data support the concept that aging contributes to the loss of type I collagen-induced cell growth suppression and apoptosis by downregulating DDR1 and DDR2 signaling pathways, but only in 3D cell confinement model.

Chez l'humain, les cytochromes P450 possèdent un rôle d'importance dans l'élimination des médicaments. Il existe plusieurs facteurs physiopathologiques qui sont en mesure d'affecter leur expression et leur activité. La présente étude a pour but de mieux comprendre le rôle de l'obésité à risque et du diabète de type II sur l'activité et l'expression des enzymes de biotransformation de la sous-famille CYP3A chez notre modèle, le cobaye. Les résultats de la présente étude suggèrent que l'activité enzymatique des CYP3A hépatiques et intestinaux serait diminuée en présence de l'état physiopathologique du diabète du type II et en présence d'une obésité à risque. Par conséquent, une biotransformation des substrats de la sous-famille CYP3A abaissée pounait par ailleurs entraîner au niveau clinique une augmentation des effets pharmacologiques, l'apparition d'effets indésirables, voire de la toxicité.