Le nombre de cibles potentielles pour la conception de nouvelles molécules à activité thérapeutique ne cesse de croître. Pour chaque cible, il est nécessaire d’identifier des molécules actives et de les optimiser afin d’atteindre l’affinité et la sélectivité recherchées. Ces nouveaux défis accentuent la nécessité d’améliorer notre compréhension des facteurs qui mènent à la reconnaissance moléculaire entre une drogue potentielle et une macromolécule biologique, et particulièrement des facteurs énergétiques à la base de la stabilisation d’un complexe d’interaction. Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’effet que pouvaient avoir les équilibres de protonation/déprotonation des résidus ionisables d’une protéine sur les paramètres thermodynamiques caractérisant la complexation d’un ligand. Dasns ce but, nous avons étudié l’interaction entre l’α-chymotrypsine et un de ses inhibiteurs compétitifs, la proflavine. Cette protéine est représentative d’un nombre important d’enzymes présentant le même mécanisme catalytique. La compréhension des facteurs qui régissent les équilibres de protonation/déprotonation des résidus ionisables présents dans son site actif ainsi que de l’effet sur ceux-ci de l’interaction avec des ligands est d’une importance primordiale pour le développement d’inhibiteurs plus sélectifs de ces protéases.<p>Cette étude s’est essentiellement composée de trois volets. (i) La réalisation d’un modèle du complexe d’interaction afin de confronter des données structurales aux données expérimentales recueillies. (ii) L’étude de l’interaction entre l’α-chymotrypsine et la proflavine par spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) afin de mettre en évidence les résidus ionisables dont les équilibres de protonation/déprotonation sont influencés par la complexation du ligand. (iii) L’étude de la thermodynamique de l’interaction par Calorimétrie à Titrage Isotherme (ITC) et spectroscopie d’absorption en fonction de l’état d’ionisation des résidus identifiés par l’étude RMN.<p>Le modèle du complexe d’interaction entre l’α-chymotrypsine et la proflavine a été réalisé sur base de la structure cristallographique du complexe entre cet inhibiteur et une protéase apparentée à la chymotrypsine, la thrombine. Il ressort de l’analyse du modèle obtenu que la proflavine est profondément enfouie dans le subsite S1 de l’enzyme et présente une très grande complémentarité de surface avec cette poche hydrophobe. Nous avons également pu constater la présence de plusieurs molécules d’eau immobilisées au sein du complexe, et d’une molécule en particulier faisant office de relais de liens-H.<p>L’étude de l’interaction entre l’α-chymotrypsine et la proflavine par RMN du 1H a été précédée par une étude de l’effet du degré de maturité de l’enzyme sur les interactions liant les différents résidus composant la triade catalytique (Asp102, His57 et Ser195). Lors de l’activation du précurseur inactif de l’enzyme, le chymotrypsinogène, vers la forme mature, l’α-chymotrypsine, il semble en effet que le lien-H entre le NH&949;2 de l’His57 et le Oγ de la Ser195 soit affaibli, contrairement à celui qui relie le NHδ1 de cette même histidine au Oδ1 de l’Asp102. Nous rapportons pour la première fois l’observation de l’influence de la protonation de l’Asp102 sur les déplacements chimiques des protons NHδ1 et NH&949;2 de l’His57. L’étude de l’interaction entre l’α-chymotrypsine et la proflavine par RMN, nous a permis de mettre en évidence l’effet de la complexation du ligand sur l’état d’ionisation des résidus His57 et Asp102 de la triade catalytique, les pKa de ces résidus dans l’enzyme libre valant respectivement 7 et approximativement 4.<p>Les paramètres thermodynamiques de l’interaction α-chymotrypsine - proflavine et des différents équilibres de protonation/déprotonation qui y sont liés ont été obtenus par spectroscopie d’absorption et ITC. Cette dernière technique constitue un outil précieux pour l’étude d’interactions moléculaires car il s’agit de la seule technique expérimentale permettant la mesure directe de l’enthalpie d’interaction. Lorsque des équilibres de protonation/déprotonation sont thermodynamiquement liés à l’interaction, il s’agit également de la seule technique permettant la quantification de ces effets. En mesurant la constante d’affinité et l’enthalpie d’interaction observées à différents pH et dans différents tampons, nous avons pu, sur base du modèle obtenu par RMN, déterminer les paramètres thermodynamiques intrinsèques des différents équilibres.<p>La corrélation entre les données thermodynamiques obtenues par ITC et spectroscopie d’absorption et les données structurales obtenues par RMN et sur base de l’analyse du modèle du complexe d’interaction, nous a permis de rationaliser les facteurs à la base de l’interaction préférentielle de l’inhibiteur avec une des formes de l’enzyme. L’interaction entre l’α-chymotrypsine et la proflavine est la plus favorable lorsqu’à la fois l’His57 et l’Asp102 sont déprotonnés. Cette interaction est caractérisée par un terme enthalpique favorable et un terme entropique légèrement défavorable. Ce dernier terme s’expliquerait en partie par l’immobilisation dans le site d’interaction de plusieurs molécules d’eau. L’affinité entre l’α-chymotrypsine et la proflavine diminue lorsque l’His57 se protonne. La répulsion électrostatique entre les charges positives de la proflavine et de l’His57 est vraisemblablement un des facteurs permettant d’expliquer cette diminution de la constante d’affinité. Nous n’avons pu mettre en évidence d’interaction entre ces deux molécules dès lors que l’Asp102 est protonné, malgré que ce résidu soit situé relativement loin de la proflavine dans le complexe. Il s’agit donc d’un effet indirect, probablement relayé par l’His57. Tant que l’Asp102 est déprotonné, sa charge négative compenserait la charge positive de l’His57 et réduirait la répulsion électrostatique avec la proflavine, ce qui n’est plus le cas lorsque l’aspartate se protonne. / Doctorat en sciences appliquées / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le travail de thèse est préliminaire à une étude consacrée à l'élaboration et la validation d'une méthodologie permettant de prédire l'avancement des réactions de Maillard lors de la cuisson de la génoise. L'objectif du travail est de développer des outils expérimentaux pour suivre des marqueurs réactionnels et des variables de procédés de manière synchrone. Dans un premier temps, nous avons donc proposé un schéma réactionnel à la lumière de la connaissance expérimentale des composés volatils générés au cours de la cuisson de la génoise et des données de la littérature. Ensuite, un four pilote a été spécialement conçu et instrumenté. Deux dispositifs d'échantillonnage non perturbateur pour prélever les génoises et les vapeurs de cuisson en continu (au cours de la cuisson) ont été développés et validés. Le dispositif d'échantillonnage des vapeurs de cuisson est un système qui assure le piégeage des composés volatils libérés au cours de la cuisson de la génoise. Aprés avoir stabilisé l'environnement thermique de l'extraction et optimisé la méthode pour les marqueurs sélectionnés, nous avons examiné la répétabilité, la linéarité et la robustesse de la méthode et capacité d'une telle méthode à quantifier certains composés d'arôme libérés au cours de la cuisson de la génoise. À cet effet, les coefficients de proportionnalité entre les concentrations dans la phase gazeuse et dans la fibre SPME ont été déterminés. Nous nous sommes enfin intéressés à l'acquisition des données cinétiques des marqueurs avec les outils validés afin d'observer le schéma réactionnel sélectionné. Les essais de cuissons ont été menés selon un plan de cuisson à trois températures d'air, 140°C, 170°C et 200°C. La dégradation des réactifs et la génération des produits de réactions semblent être étroitement liés aux variables de procédés étudiées (température, teneur en eau, humidité de l'air). De plus le suivi de l'évolution des précurseurs au cours de la cuisson de la génoise montre que bien que la réaction de Maillard reste prépondérante, d'autres réactions sont impliquées dans leurs dégradations en fin de cuisson, probablement la réaction de caramélisation et l'isomérisation des sucres. / The thesis is a preliminary study on the development and validation of a methodology to predict the progress of Maillard reactions during the baking of sponge cake. The aim of this work is to develop experimental tools to track markers and reaction process variables synchronously. Initially, we proposed a reaction scheme based on experimental knowledge of the volatile compounds generated during sponge cake baking and literature data. Then, a pilot oven was designed and instrumented. Two non-invasive sampling devices to collect the sponge cakes and baking vapors continuously (during baking) have been developed and validated. The volatiles sampling device is a system that ensures the trapping of volatile compounds released during the cake baking. After we have stabilized the thermal environment of the extraction and optimized the method for the selected markers, we examined the repeatability, linearity and robustness of the method and capacity of such a method to quantify some aroma compounds released during the cake baking. Fot this reason, the proportionality coefficients between the concentrations in the gas phase and the SPME fiber were determined. Finally, we were interested in the acquisition of kinetic data markers with validated tools to observe the selected reaction scheme. The baking experiments were conducted using at three air temperatures, 140 ° C, 170 ° C and 200 ° C. The degradation of the reactants and the generation of reaction products appear to be closely related to studied process variables (temperature, moisture, humidity). Also tracking the evolution of precursors during the baking of the sponge cakes shows that although the Maillard reaction is still predominant, other reactions are involved in their degradation after baking, probably the caramelization and the isomerization of sugars reactions.

La première synthèse d'un carbène N-hétérocylique borane (NHC-borane) stable a été réalisée en 1993. Pourtant la découverte de leur vaste potentiel en chimie n'a réellement débuté qu'à partir de 2007. Les domaines d'application de ces composés du bore, stables et facile d'accès, s'étendent de la synthèse d'organique (réduction d'imine, hydroboration de liaisons multiples, médiateurs radicalaires) à la chimie organométallique (couplage de Suzuki-Miyaura) en passant par la chimie des polymères (amorceurs ou co-amorceurs de photopolymérisation). L'objectif de ce projet aura été d'étendre l'application des NHC-boranes dans deux différents systèmes de photopolymérisation. Le premier système étudié a permis l'obtention de matériaux acrylates contenant des nanoparticules métalliques à partir d'un seul composé dans un processus monotope. Le second système visait l'amorçage de réactions de polymérisation en émulsion sous irradiation visible. Nous avons utilisé le pouvoir réducteur des NHC-boranes pour former des nanoparticules d'or ou d'argent directement dans des monomères acrylates. Puis, la formation par le NHC-borane de la matrice polymère contenant les nanoparticules est déclenchée par une irradiation UV. L'analyse par HRTEM a mis en évidence des petites nanoparticules (ca. 10 nm) emprisonnées dans la matrice. Cette méthode présente une approche encore plus directe pour obtenir ce type de matériau plutôt que les procédés multi-étapes déjà existants. Le second système étudié utilise pour la première fois un NHC-borane comme co-amorceur de la polymérisation du styrène ou du méthacrylate de méthyle en émulsion sous irradiation visible. Il en résulte des latex stables, composés de particules de tailles moyennes contrôlées formés à partir de quantités de tensioactifs inférieures à celles utilisées dans des systèmes photoamorcés déjà décrits. Ces systèmes amorcés par une irradiation visibles pourraient être intéressants pour réduire les coûts énergétiques des synthèses et éviter la dégradation de composés thermo- ou UV- fragiles / Despite the first synthesis of stable N-heterocyclic carbene (NHC)-boranes occurring as early as 1993, the widespread exploration of their potential in chemistry truly began only in 2007. The versatility of these stable and easily accessible boron compounds has led to their application in organic reactions (imine reduction, multiple bond hydroboration, radical reductions), organometallic reactions (Suzuki- Miyaura cross coupling) and polymerization (initiation or co-initiation of polymerization). The aim of my project was to extend the applicability of NHC-boranes to two different photopolymerization systems. The first aimed to synthesize polymer matrices containing metal nanoparticles in a one pot, one reactant process. The second aimed to perform emulsion polymerizations initiated by visible light. In the first system, the reductive capacity of NHC-boranes was used to generate gold or silver nanoparticles directly in acrylate monomers. Then, the initiating ability of NHC-boranes was triggered by UV light to form the polymer matrix containing embedded nanoparticles. Characterization by HRTEM showed small nanoparticles (ca. 10 nm) successfully contained within the matrix. This method represents a more straightforward approach than obtaining such materials through the multistep processes already reported in literature. In the second system, NHC-boranes were employed for the first time as co-initiators in visible light initiated emulsion polymerization styrene and methyl methacrylate. Stable latexes were generated with controllable particle sizes at lower surfactant concentrations than those used in related light-initiated systems. Such visible light-triggered initiation systems are interesting for reducing energy consumption and avoiding degradation of heat- or UV-sensitive materials

L'étude de la dynamique des réseaux de réactions est un enjeu majeur de la biologie des systèmes. Cela peut-être réalisé de deux manières : soit de manière déterministe à l'aide d'équations différentielles, soit de manière probabiliste à l'aide de chaînes de Markov. Dans les deux cas, un problème majeur est celui de la détermination des lois cinétiques impliquées et l'inférence de paramètres cinétiques associés. Pour cette raison, l'étude directe de grands réseaux de réactions est impossible. Dans le cas de la modélisation déterministe, ce problème peut-être contourné à l'aide d'une analyse stationnaire du réseau. Une méthode connue est celle de l'analyse des flux à l'équilibre (FBA) qui permet d'obtenir des systèmes de contraintes à partir d'informations sur les pentes moyennes des trajectoires. Le but de cette thèse est d'introduire une méthode analogue dans le cas de la modélisation probabiliste. Les résultats de la thèse se divisent en trois parties. Tout d'abord on présente une analyse stationnaire de la modélisation probabiliste reposant sur une approximation de Bernoulli. Dans un deuxième temps, cette dynamique approximée nous permet d'établir des systèmes de contraintes à l'aide d'informations obtenues sur les moyennes, les variances et les co-variances des trajectoires du système. Enfin, on présente plusieurs applications à ces systèmes de contraintes telles que la possibilité de réfuter des réseaux de réactions à l'aide d'informations de variances ou de co-variances et la vérification formelle de propriétés logiques sur le régime stationnaire du système. / A major goal in systems biology is to inverstigate the dynamical behavior of reaction networks. There exists two main dynamical frameworks : the first one is the deterministic dynamics where the dynamics is described using odinary differential equations, the second one is probabilistic and relies on Markov chains. In both cases, one major issue is to determine the kinetic laws of the systems together with its kinetic parameters. As a consequence the direct study of large biological reaction networks is impossible. To deal with this issue, stationnary assumptions have been used. A widely used method is flux balance analysis, where systems of constraints are derived from information on the average slopes of the system trajectories. In this thesis, we construct a probabilistic analog of this stationnary analysis. The results are divided into three parts. First, we introduce a stationnary analysis of the probabilistic dynamics which relies on a Bernoulli approximation. Second, this approximated dynamics allows us to derive systems of constraints from information about the means, variances and co-variances of the system trajectories. Third, we present several applications of these systems of constraints such as the possibility to reject reaction networks using information from experimental variances and co-variances and the formal verification of logical properties concerning the stationnary regime of the system.

Le séchage est un procédé de transformation largement répandu dans le monde qui permet d'augmenter significativement la durée de conservation des denrées alimentaires et d'apporter une valeur ajoutée aux produits. Le traitement thermique appliqué lors de cette opération peut causer des modifications physiques, chimiques et biochimiques aboutissant à des altérations des qualités nutritionnelles et organoleptiques des produits séchés. La couleur est le premier attribut perçu par le consommateur et est généralement corrélé à une représentation de la qualité globale du produit. La maîtrise du brunissement est donc capitale pour préserver le potentiel commercial des produits alimentaires. La filière mangue séchée biologique du Burkina Faso constitue le cadre d'étude de ces travaux de thèse axés sur la compréhension des phénomènes impliqués dans le brunissement des mangues au cours de l'opération de séchage et pendant le stockage. L'objectif principal est d'identifier les paramètres majeurs influant sur le brunissement enzymatique et non-enzymatique afin de proposer des voies d'amélioration de la qualité du produit pertinentes. Une approche expérimentale permettant d'étudier les effets spécifiques de la température et de l'activité de l'eau indépendamment des autres paramètres nous a permis d'identifier les points critiques du procédé induisant des altérations de la couleur. / Drying is a world common transformation process which significantly increase the food shelf-life and the added value of the products. The heat treatment applied during this operation can provoke physical, chemical and biochemical modifications resulting to alterations in nutritional and organoleptic properties of dried products. Color is the first property perceived by the consumer and is generally correlated with a global representation of product quality. Browning knowledge is essential to conserve the commercial potential of food. Dried mango sector in Burkina Faso constitute a part of my course thesis based on the understanding of phenomena involved in the mango browning during drying process and then during the storage. The global objective is to identify the main parameters affecting the enzymatic and non-enzymatic browning in order to propose optimized technological ways improving the final quality of the dried mango products. Experimental approach offering possibility to study temperature and water activity specifics effects independently to other parameters allowed us to identify critical points of the process occurring color variations.

La maladie d'Alzheimer est la pathologie neurodégénérative la plus courante affectant les personnes âgées. Cette neuropathologie se caractérise par une étiologie complexe dont le déficit en acétylcholine, les plaques amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires ou le stress oxydant en sont les principaux acteurs.Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'application des réactions multicomposants de Ugi et de Passerini, pour la synthèse de nouveaux adduits multi-cibles basées sur différents motifs antioxydants et anticholinestérasiques. Ces réactions permettent d'accéder à une vaste diversité chimique en une étape, ce qui les rend adaptées pour la synthèse rapide de molécules ayant plusieurs pharmacophores d'intérêt et ciblant ainsi différentes cause étiologiques de la maladie d'Alzheimer.Au total, 56 composés finaux, répartis dans cinq séries, ont été synthétisés :les alpha-acylaminocarboxamides prototypes (série A)les hybrides tacrine-acide férulique (série B)les hétérotrimères tacrine-mélatonine-acides antioxydant (série C)> les hybrides donépézil-acide férulique (série D)^ les dérivés chromone (série E)Toutes les séries ont été évaluées pour leur capacité à inhiber les enzymes cholinestérases et leur pouvoir antioxydant. L'hépatotoxicité des séries B et C. portant un motif tacrine, a été évaluée sur les cellules HepG2. Par ailleurs, l'étude de la série B a été complétée par d'autres tests pharmacologiques, physico-chimiques et toxicologiques.Ces différents travaux démontrent et valident l'utilisation des réactions de Ugi et de Passerini dans le développement de molécules multi-cibles pour le traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer. / Alzheimer's disease (AD) is thé most common type of dementia affecting elderly people. This neuropathology is characterized by a highiy complex and intricated etiology including cholinergic déficit, amyloid deposits, neurofibrillary tangles and oxidative stress.During this thesis, we sought to apply Ugi and Passerini multicomponent reactions for thé synthesis of new multi-target adducts based on différent antioxidant and anticholinergic scaffolds.Thèse réactions provides access to a broad range of chemical diversity in a one-pot fashion, which makes them suitable for thé expeditious synthesis of molécules having several pharmacophores of interest and hitting différent targets related to thé multifaceted etiology of Alzheimer's disease.A total of 56 final compounds, spread over 5 séries, hâve been synthesized:alpha-acylaminocarboxamides prototypes (A séries)tacrine-ferulic acid hybrids (B séries)tacrine-melatonin-antioxydant acids heterotrimers (C séries)donepezil-ferulic acid hybrids (D séries)Chromone derivatives (E séries)Ail thé séries were tested for their ability to inhibit thé cholinesterases enzymes and for their antioxidant power. Hepatotoxicity of thé B and C séries, bearing a tacrine fragment, was evaluated on HepG2 cells. Moreover, thé study of thé B séries was supplemented by further pharmacological, physicochemical and toxicological tests (NMR conformational study, neuroprotection on SH-SY5Y cells. self-induced Abetai.42 peptide aggregation inhibition, docking ADMET).Such work demonstrated and validated thé use of Ugi and Passerini reactions for thé development of new multi-target directed molécules for thé potential treatment of AD.

Cette thèse s’intéresse à une nouvelle forme de marketing orientée vers des valeurs plus humaines et sociales. Le concept d’hospitalité permet de proposer une humanisation du commerce électronique pour répondre aux objectifs du marketing 3.0. Il s’agit alors de s’intéresser à comment ancrer les stratégies de web-commerçants pure players dans les valeurs du marketing 3.0. ? Le croissement des champs du marketing et des systèmes d’information permet une approche globale et précise du concept d’hospitalité afin de le transposer aux environnements digitalisés. Pour comprendre ces mécanismes, nous adoptons une approche quantitative qui mobilise un plan factoriel complet permettant de vérifier l’impact de l’hospitalité virtuelle sur les comportements des internautes. Ainsi, les résultats de cette recherche soulignent l’intérêt de créer des sites Internet marchand basé sur le concept d’hospitalité. Cela permet en effet d’accroître les réactions affectives à valence positive, l’absorption cognitive, les comportements d’approche et l’intention d’achat. À l’inverse, les réactions affectives à valence négative et les comportements d’évitement sont réduits. La thèse permet de conclure qu’il est possible d’humaniser une interface digitale mais que cette forme d’humanisation ne remplace pas une présence humaine réelle. Cependant, elle apporte des bénéfices pour les consommateurs qui en tirent une certaine expérience de navigation pour le consommateur au profit des organisations envers lesquelles les intentions d’achat sont plus importantes / This research focuses on a new form of marketing oriented toward human and social values. The concept of hospitality allows for the humanization of e-commerce so it can meet the objectives of this new form of marketing 3.0. We thus aim to answer the following research question: how can the pure players web-sellers strategies be settle within the values of the marketing 3.0.? Our literature review goes through different disciplinary fields and provides a global and precise approach of the concept of hospitality facilitating its transposition into a digitalized environment. We use a quantitative approach to complete factorial plan and make it possible to verify the impact of virtual hospitality on the Internet user’s behaviors. Concretely, creating merchant websites based on this concept can increase positive affective reactions, cognitive absorption, approach behaviors and purchase intention. Conversely, affective reactions with negative valence and avoidance behaviors are reduced. The dissertation concludes that it is possible to humanize a digital interface but this humanization form does not replace the real human presence. However, it brings benefits for consumers who derive some experience in shipping and for the company’s development since the approach behaviors and the purchase intention are more important.

La fonctionnalisation directe de liaisons C-H connaît un développement exponentiel depuis maintenant une dizaine d’années. Catalysées par les métaux de transition, ces transformations offrent un avantage en termes de « chimie verte » et de diversité puisqu’elles permettent de s’affranchir de la pré-fonctionnalisation de la liaison à modifier et donc de travailler à partir de précurseurs simples. Associées à des processus domino, ces réactions offrent un accès souvent efficace à de nombreux hétérocycles. C’est dans ce contexte que s’inscrivent mes travaux de thèse consistant en l’élaboration de réactions domino catalysées par des métaux de transitions pour concevoir des hétèrocycles azotés. Nous avons développés une méthode qui permet, en choisissant, judicieusement les précurseurs, une cyclisation, toujours catalysées au cuivre, donnant accès à des composés de type benzimidazole ou quinazoline par fonctionnalisation C-H. Enfin, en intégrant la présence d’une fonction nitrile dans la réaction multi-composante catalysée au cuivre, nous développons une post-cyclisation alternative permettant d’aboutir à la formation de quinazolin-2,4-diamine, de dihydroquinazolin-2-amine ou des benzimidazoquinazoline. Dans cette approche la méthodologie permet de former jusqu’à 4 liaisons chimiques grâce à l’utilisation d’un unique catalyseur. Nous avons donc développé une réaction multicomposantes nous permettant d’accéder à des motifs différents à partir d’une méthodologie simple, économique en coût et temps, utilisant pour la plupart des produits commerciaux. / The direct functionalization of C-H bonds experiencing exponential growth for the past decade. Catalyzed by transition metals, these changes offer an advantage in terms of "green chemistry" and since they allow diversity to overcome the pre-functionalization of the bond to be modified and thus work from simple precursors. Associated with domino process, these reactions often provide efficient access to many heterocycles. It is in this context that fit my thesis work consisting of the development of domino reactions catalyzed by transition metals to design nitrogen heterocycles. We have developed a method which, by choosing wisely precursors, allow a cyclization, catalyzed copper still, giving access to benzimidazole compounds or quinazoline by functionalization C-H. Finally, by integrating the presence of a nitrile function in the multi-component copper catalyzed reaction, we develop an alternative post-cyclization to lead to the formation of quinazolin-2,4-diamine, dihydro-2-amine or benzimidazoquinazoline. In this approach the methodology allows the formation up to 4 chemical bonds through the use of a single catalyst. We have therefore developed a multi-component reaction to access differents structures from a simple methodology, economic cost.

Ce manuscrit traite de la mise au point d’une méthode d’accès éco-compatible à des squelettes carbocycliques et hétérocycliques, présents dans de nombreux composés d’intérêt biologique. Cette méthode met en œuvre une réaction de cycloaddition [2+2+2] catalysée par un métal de transition. Dans un premier temps, une voie d’accès à des fluorénones hautement substituées, ainsi qu’à des analogues a été développée. Cette voie utilise une réaction de cycloaddition [2+2+2] de diynes-[alpha, omega] pontés par un groupe benzoyle, avec des alcynes, en présence de RuCl3·nH2O. Dans un deuxième temps, des dérivés 2-aminopyridines diversement fonctionnalisés ont été synthétisés via une catalyse au ruthénium neutre (RuCl3·nH2O) ou cationique (Cp*Ru(CH3CN)3PF6), et ce à partir de la cycloaddition [2+2+2] de diynes et de cyanamides. Dans le cas où Cp*Ru(CH3CN)3PF6 a été utilisé comme catalyseur, une excellente régiosélectivité a été observée, ce qui a permis d’isoler une grande variété de 2-aminopyridines, dont des halopyridines, des vinylpyridines, ou des amino-aza-fluorénones. Dans une dernière partie, la cycloaddition [2+2+2] énantiosélective de triynes prochiraux avec des mono alcynes a été examinée. Elle a été conduite en utilisant un catalyseur cationique au rhodium, le complexe [Rh(cod)2]BF4/(R)-BINAP, et a permis la préparation de dérivés de 1,3-dihydroisobenzofuranes énantiomériquement enrichis, contenant un carbone quaternaire stéréogène. / This manuscript focused on the development of eco-friendly and mild processes to access original carbocyclic and heterocyclic scaffolds of biological interest through transition-metal-catalyzed [2+2+2] cycloaddition reactions. Initially, an efficient and practical route for the preparation of highly substituted fluorenones and analogues via solventless RuCl3·nH2O-mediated [2+2+2] cycloaddition of benzoyl bridged [alpha, omega]-diynes and alkynes was developed. Secondly, various functionalized 2-aminopyridine derivatives were synthesized using both neutral RuCl3·nH2O and cationic Cp*Ru(CH3CN)3PF6 complexes to catalyze the [2+2+2] cycloaddition of diynes and cyanamides under solvent-free conditions. With Cp*Ru(CH3CN)3PF6 as catalyst, excellent regioselectivities were achieved to provide a wide range of 2-aminopyridines of high synthetic utility involving halopyridines, vinyl pyridines and amino-aza-fluorenones. Finally, the enantioselective rhodium-catalyzed [2+2+2] cycloaddition of prochiral triynes and monoalkynes was carried out in the presence of cationic [Rh(cod)2]BF4/(R)-BINAP complex to provide enantioenriched 1,3-dihydroisobenzofuran derivatives containing a quaternary carbon stereogenic center.

Les réactions multicomposants (MCR) constituent une réponse à deux grands défis rencontrés par la chimie pharmaceutique : la découverte de nouvelles molécules bioactives ainsi que leur production à moindre coût dans le respect de l’environnement. En effet, en combinant plusieurs réactifs de façon monotope, les MCR permettent de synthétiser une grande diversité de molécules complexes par des procédés simples et rapides, avec de bons rendements, et en limitant fortement les déchets de réaction. Dans le cadre de cette thèse, nous avons mis au point de nouvelles réactions multicomposants impliquant des isonitriles, composés à la réactivité exceptionnellement riche.Nous nous sommes d’abord intéressés à l’utilisation d’acides forts dans la réaction de Ugi. Les premiers essais ont été réalisés avec des acides sulfiniques, sulfoniques, phosphiniques et phosphoniques, sans succès. Mais grâce à l’introduction de l’acide nitrique comme composant acide dans la réaction de Ugi, nous avons décrit une synthèse monotope de nitramines hautement fonctionnalisées à partir d’un aldéhyde, un isonitrile et un nitrate d’ammonium. Nous avons ainsi développé la première réaction multicomposant conduisant à la formation d’une liaison N-N.Nous avons également proposé une nouvelle variante de la réaction de Passerini impliquant des dérivés thiocarbonylés. Ces derniers étant généralement peu stables, nous avons mis au point une stratégie pour générer un thiocarbénium in situ à partir d’un 3-sulfanyl phthalide, en présence de tétrachlorure de titane. Le couplage de ce thiocarbénium avec un isonitrile et un acide carboxylique a conduit à la synthèse divergente de deux types d’hétérocycles soufrés : les thiophthalides et les 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. Cette étude constitue la première approche formelle de la réaction de Thio-Passerini.Enfin, dans la continuité de notre intérêt pour les dérivés soufrés, nous avons décrit une nouvelle synthèse de thiovinyléthers. Ces composés, synthétiquement équivalents à des dérivés thiocarbonylés, ont été obtenus par l’ouverture palladocatalysée de thiocyclopropanes. Si le recours à des métaux de transition pour l’ouverture de cycles contraints est bien connue pour des dérivés oxygénés ou azotés, il s’agit de la première réaction de ce type pour des dérivés soufrés.Ainsi, trois méthodologies originales ont été développées. Elles donnent accès à différents types de composés fonctionnalisés, potentiellement utiles en pharmacie et en agrochimie. Ces travaux s’appuient fortement sur la réactivité unique des isonitriles et viennent compléter cette chimie particulièrement riche. / Multicomponent reactions (MCR) are a response to two big challenges faced by pharmaceutical chemistry : the discovery of new bioactive molecules and their production with reduced costs in a environmentally acceptable way. Indeed, by combining several reactants in one pot, MCR allow the synthesis of a wide diversity of complex molecules by simple and quick procedures, with good yields, and with limited amounts of reaction waste. In the framework of this thesis, we have developed new isocyanide-based multicomponent reactions, these compounds having an exceptionnaly rich reactivity.First, we were interested in the use of strong acids in the Ugi reaction. The first trials were made with sulfinic, sulfonic, phosphinic and phosphonic acids, and they failed. Nevertheless, thanks to the introduction of nitric acid as the acid component in the Ugi reaction, we described a one-pot synthesis of highly functionalized nitramines starting from an aldehyde, an isocyanide and an ammonium nitrate. This transformation is the first multicomponent reaction leading to a N-N bond formation.We also proposed a new variant for the Passerini reaction, involving thiocarbonyl derivatives. These compounds generally being quite unstable, we imagined a strategy in order to generate a thiocarbenium in situ from a 3-sulfanyl phthtalide, in the presence of titanium chloride. The coupling of this thiocarbenium with an isocyanide and a carboxylic acid leads to a divergent synthesis of two types of sulfur-containing heterocycles : thiophthalides and 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. This study represents the first formal approach of a Thio-Passerini reaction.Finally, as part of our continuing interest in in sulfur-containing derivatives, we described a new synthesis of thiovinylethers. These compounds, synthetically equivalent to thiocarbonyl derivatives, were obtained by the palladium-catalyzed ring opening of thiocyclopropanes.While the use of transition metals for constrained ring opening is well known for oxygen or nitrogen derivatives, this is the first reaction of this type for sulfur derivatives.Overall, we developed three original methodologies that give access to different types of functionalized compounds, potentially useful in pharmacy and agrochemistry. This work relies on the unique reactivity of isocyanides and adds on this especially rich chemistry.