A l’Université Libre de Bruxelles, les complexes polyazaaromatiques du Ru(II) sont synthétisés et étudiés dans le cadre du développement d’outils de diagnostic de l’ADN, de drogues photo-activables, de nouveaux matériaux opto-électroniques … Certains de ces complexes possèdent une importante photoréactivité vis à vis de l’ADN ;elle résulte d’un transfert d’électron photo-induit entre une guanine, jouant le rôle de donneur, et le complexe dans un état excité 3MLCT. La photo-oxydation des acides aminés tryptophane et tyrosine a également été observée. La photo-oxydation de cibles biologiques peut conduire à la formation de photo-adduits covalents avec la guanine et avec le Trp. Ceci est à la base des travaux visant à développer des drogues photo-activables.\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le noyau est généralement décrit comme un ensemble de protons et de neutrons liés dans un potentiel de champ moyen. Cependant afin d'obtenir une meilleure description, il convient de tenir compte des interactions locales dont principalement l'appariement. Les appariements neutron-neutron et proton-proton sont assez bien étudiés alors que ce n'est pas le cas de l'appariement neutron-proton. Celui-ci peut être soit isovectoriel similaire à l'appariement nn/pp, soit isoscalaire et donc dans ce cas vraiment méconnu. La surliaison des noyaux N=Z pourrait être une manifestation de l'appariement np.Nous avons effectué l'étude de l'appariement np par réactions de transfert de paires np. Dans ce cas il est attendu que la section efficace de transfert de paires np soit augmentée en présence d'un appariement np important. L'appariement np devrait être important dans les noyaux N=Z avec des orbitales de J élevé. Or, des faisceaux de ces noyaux ne sont accessibles que depuis le développement des installations de faisceaux radioactifs.Nous avons effectué notre expérience au GANIL (Caen) avec un montage permettant une détection des produits issus de la réaction de transfert (p, ³ He). Cette réaction met en jeu à la fois des paires np isovectorielles et isoscalaires. Nous avons utilisé des faisceaux de ⁵⁶ Ni et de ⁵²Fe permettant d'observer l'évolution de l'appariement np avec l'occupation de la couche 0f7/2.Tout d'abord, nous avons analysé les données issues de la réaction ⁵⁶Ni(p,d)⁵⁵Ni et extrait des résultats que nous avons comparé à ceux existants. Cette démarche a permis de valider la procédure d'analyse des données.Après analyse des données issues de la réaction ⁵⁶Ni(p,3He)⁵⁴Co, nous avons extrait les populations des états du ⁵⁴Co qui donnent des informations sur l'intensité relative des deux types d'appariement np pour le noyau ⁵⁶Ni et montrent que l'appariement np isovectoriel est dominant dans ce noyau.De plus, dans le cadre d'un développement d'un futur détecteur de particules chargées, un travail de R&D sur la discrimination des particules légères par la forme des signaux a été réalisé et est présenté. / A nucleus is described as a set of independent neutrons and protons linked by a mean-field potential. However, in order to have a better description one needs to take in account some residual interactions such as pairing. Neutron-neutron and proton-proton pairings are well-studied but neutron-proton pairing is not well-known. np pairing can be isovector pairing such as nn and pp pairing or isoscalar which is yet unknown. Overbinding of N=Z nuclei could be a manifestation of np pairing.We have studied np pairing through transfer reactions. In this case, the cross-section of np pair transfer is expected to be enhanced in the presence of important np pairing. np pairing is expected to be important in N=Z nuclei with high J orbitals. Since the development of radioactive beam facilities, such beams are only available.The experiment was performed at GANIL with an efficient set-up so as to detect products from the (p,³He) transfer reaction. This reaction is affected by isovector and isoscalar np pairing. We used ⁵⁶Ni and ⁵²Fe beams so as to see the effect of the occupancy of 0f7/2 shell on the np pairing.First, we analysed the data from the ⁵⁶Ni(p,d)⁵⁵Ni reaction and we compared the results with the literature to validate analysis procedure.After analysing data from the ⁵⁶Ni(p,3He)⁵⁴Co reaction and extracting the population of the various states of ⁵⁴Co, we obtained information about the relative intensity between isoscalar and isovector np pairing in ⁵⁶Ni showing the predominance of isovector np pairing in this nucleus .Moreover, in the framework of developing a new charged particle detector, R&D on the discrimination of light nuclei using pulse shape analysis was performed and is presented.

Une bonne compréhension et une bonne capacité de prédiction de la section efficace de diffusion de neutron est essentielle à un grand nombre de technologies nucléaires, parmi lesquelles les réacteurs à fission. Pour les noyaux déformés, le calcul des observables de diffusion de nucléon pour la voie élastique et les premiers états excités de basse énergie requiert l'utilisation de calcul en voies couplées. Des potentiels optique et de transition phénoménologiques locaux sont le plus couramment utilisés dans les analyses par voies couplées, mais leur précision en dehors de leur domaine d'ajustement est imprévisible. Des approches microscopiques sont en cours de développement pour augmenter les capacités prédictives et résoudre les problèmes d'extrapolation. Un potentiel obtenu microscopiquement est non local, et de récentes études ont souligné l'importance de traiter explicitement cette non localité sans passer par une procédure de localisation. Notre but dans ce travail est d'étudier dans une approche microscopique, sans paramètre ajustable, l'impact de la non localité des potentiels sur les observables de diffusion de nucléon sur noyau cible. Pour ce faire, nous étudions la diffusion de neutron avec la matrice G de Melbourne qui représente l'interaction entre le projectile et un nucléon de la cible, et nous utilisons la RPA pour décrire la structure de la cible dans le cadre de nos premières applications sur le ⁹⁰Zr. Pour pouvoir étudier aussi des noyaux déformés, nous menons notre étude dans le cadre des voies couplées. La première partie de ce document contient la dérivation, faite dans un cadre unique et cohérent, des équations couplées pour la diffusion de nucléons et des potentiels microscopiques obtenues avec la matrice G de Melbourne et une description de la cible via la RPA. La deuxième partie est dédiée à la présentation des codes que nous avons développés durant ce projet de thèse : MINOLOP pour le calcul de potentiels microscopiques à partir de la matrice G de Melbourne et d'informations de structure données sous la forme d'une densité à 1 corps, et ECANOL pour la résolution des équations en voies couplées avec des potentiels non locaux en entrée. Enfin, nous présentons nos premières applications basées sur ces deux codes : l'étude d'émission de pré-équilibre due à des excitations à 2 phonons dans le ⁹⁰Zr. / A good understanding and prediction capacity of neutron scattering cross sections is crucial to many nuclear technologies, among which all kinds of reactors based on fission process. For deformed nuclei, the computation of scattering observables for the elastic channel and the first, low-lying excited states requires coupled channel calculations. Local, phenomenological optical and macroscopic transition potentials are the most commonly used in coupled channel analyses, but their accuracy outside of their fitting range remains unpredictable. Microscopic approaches are being developed in order to improve prediction power and solve the extrapolation issue. Potentials obtained microscopically are nonlocal, and recent studies have emphasized the importance of treating explicitly this nonlocality, without using a localization procedure. Our goal in the present work is to study in a quantum framework with no adjustable parameter, the impact of the nonlocality of potentials on scattering observables of nucleon-nucleus reactions. To achieve this we study neutron scattering with the Melbourne G matrix, which represents the interaction between the projectile and one nucleon of the target, and we describe the target’s structure using the RPA for our first applications to ⁹⁰Zr. In order to be able to study also deformed nuclei, we do our study in the coupled channel framework. The first part of this paper is dedicated to the derivation in a unique, consistent scope of coupled equations for nucleon-nucleus scattering and of the potentials obtained with the Melbourne G matrix and RPA structure input. Secondly, we describe the codes which we wrote during this Ph.D. project: MINOLOP for the computation of microscopic potentials using the Melbourne G matrix and structure inputs given in terms of a 1-body density, and ECANOL for the resolution of coupled channel equations using nonlocal potentials as input. Eventually, we present our first applications using these two codes to study pre-equilibrium emissions due to 2-phonon excitations in ⁹⁰Zr.

Cette thèse est consacrée à l’étude de phénomènes de propagation et de concentration dans des modèles d’équations intégro-différentielles venant de la écologie. On étudie certaines équations de réaction-diffusion non locales apparaissant en dynamique de populations, ainsi que des modèles représentant l’évolution Darwinienne avec un mode de reproduction sexué.Dans une première partie, nous étudions la propagation spatiale pour une équation de réaction-diffusion ou la dispersion opère via un noyau de convolution à queue lourde. Nous mesurons de manière précise l’accélération du front de propagation de la solution. Nous proposons également une échelle adaptée pour mesurer les «petites» mutations. Dans les deux cas nous utilisons le formalisme des équations de Hamilton-Jacobi.Dans un second temps nous étudions un modèle de génétique quantitative, avec un mode de reproduction sexuée. Un petit paramètre mesure la déviation entre le trait des descendants est la moyenne des traits des parents. Dans le régime où ce paramètre est petit nous étudions l’existence de solutions stationnaires, puis le problème de Cauchy lié à ce modèle. Les solutions se concentrent autour des optima de sélection, sous la forme de perturbations de distributions Gaussiennes avec petite variance fixée par le paramètre. Notre analyse généralise le cas linéaire de la reproduction asexuée en utilisant des outils d’analyse perturbative. Enfin dans une dernière partie nous fournissons des simulations numériques et des méthodes mathématiques pour étudier la dynamique interne des équilibres dans le régime de petite variance, pour les deux modes de reproduction : asexué et sexué. / This manuscript tackles propagation and concentration phenomena in different integro-differential equations with a background in ecology. We study non local reaction-diffusion equations from population dynamics, and models for Darwinian evolution with a sexual or asexual mode of reproduction, with a preference for the former.In a first part, we study spatial propagation for a reaction diffusion equation where dispersion acts through a fat tailed kernel. We measure accurately the acceleration of the propagation front of the population. We propose as well a scaling well adapted to “small mutations” when we consider the model in the context of adaptative dynamics. This scaling is very natural following the previous spatial investigation. In both cases we look at the long time behavior and we use the Hamilton-Jacobi framework. Then we turn our attention towards a quantitative genetics model, with a sexual mode of reproduction, imposed by the “infinitesimal operator”. In this non-linear setting, a small parameter tunes the deviation between the phenotypic trait of the offspring and the mean of the traits of the parents. In the regime where this parameter is small, we prove existence of stationary solutions, and their local uniqueness. We also provide an example of non-uniqueness in the case where the selection function admits several extrema. We prove that the solution concentrates around the points of minimum of the selection function. The analysis is carried by the small perturbations of special profiles : Gaussian distributions with small variance fixed by the parameter.We then study the stability of the Cauchy problem associated to the previous model. This time we prove that at all times, for a well prepared initial data, the solutions is arbitrary close to a Gaussian distribution with small variance. The proof follows the framework of the previous : we use perturbative analysis tools, but this time an even more precise description of the correctors is needed and we linearize the equation to obtain it. In a final part we show numerical simulations and different mathematical approaches to study inside dynamics of phenotypic lineages in the regime of small variance, with a moving environement.

Des méthodes électrochimiques à potentiel et à courant imposé appliquées à l'étude des réactions avec dépôt métallique sur un métal de même nature ou sur un substrat étranger sont examinées. Des précisions inédites concernant la voltamétrie à escalier de potentiel et la voltamétrie à signaux carrés de potentiel pour les réactions rapides et lentes avec et sans nucléation tridimensionnelle sont apportées. Les conclusions théoriques sont validées par l'étude du couple Ag(I)/Ag sur les électrodes d'or et d'argent dans HNO3 1 M, KNO3 1 M et dans le liquide ionique [EMIM][NTf2] anhydre ou humide. Le dépôt d'argent s'effectue sans aucune surtension de nucléation tridimensionnelle seulement dans HNO3 et dans [EMIM][NTf2] anhydre. La réaction électrochimique est rapide dans les solutions aqueuses et dans [EMIM][NTf2] humide tandis qu'elle est lente dans [EMIM][NTf2] anhydre. Les paramètres cinétiques sont déterminés par simulation numérique. / Electrochemical methods with potential or current imposing for the study of reactions with metal deposition on the same metal and on foreign substrate are reviewed. New information is provided on staircase voltammetry and square wave voltammetry for fast and slow electrode reactions with and without three-dimensional nucleation. Theory is validated through the study of Ag(I)/Ag couple on gold and silver electrodes in 1 M HNO3, 1 M KNO3 and in dry or wet [EMIM][NTf2] ionic liquid. Silver deposition takes place without any three-dimensional nucleation overvoltage only in HNO3 and in dry [EMIM][NTf2]. The electrochemical reaction is fast in aqueous solutions and in wet [EMIM][NTf2] while it is slow in dry [EMIM][NTf2]. Kinetic parameters are determined by numerical simulation.

L’Héparane Sulfate (HS) est un polysaccharide linéaire hautement sulfaté largement présent à la surface des cellules ou dans la matrice extracellulaire des tissus animaux. L’HS est l'un des polymères les plus hétérogènes et présente une alternance de domaines fortement sulfatés (S) et faiblement sulfatés (A). L'exposition à la surface cellulaire de ces domaines SAS permet d'établir des interactions spécifiques avec des protéines basiques présentant des topologies de charges complémentaires, permettant la régulation de leurs activités biologiques. CXCL12, une protéine de la famille des chimiokines se liant aux chaînes d’HS, est l'unique ligand naturel du récepteur CXCR4. La signalisation CXCL12/CXCR4 est impliquée dans divers processus biologiques dont l'hématopoïèse, la réponse immunitaire et la migration des cellules cancéreuses et leur prolifération. La conception de glycoligands pouvant se lier spécifiquement à CXCL12 pourrait permettre de moduler son interaction avec son récepteur et donner accès à une substance thérapeutique innovante pour le traitement de plusieurs types de cancer. Nous avons ainsi imaginé la construction d’un ligand tridentate symétrique comportant une partie centrale de type fragment d’HS synthétique (dp4) dont les extrémités réductrice (ER) et non réductrice (ENR) seraient reliées à des ligands capables d'occuper une partie du site de liaison à CXCR4.Grâce à de précédents travaux sur l'IFN-γ, une cytokine se liant aux chaînes HS, notre laboratoire a déjà démontré que la préparation de mimes de SAS pouvait être obtenue en reliant deux fragments d’HS synthétiques (domaines S) par leur ER via des bras espaceurs de type PEG et de longueur différente pour mimer les domaines A. Afin d’adapter cette stratégie à la préparation de neutraligands de CXCL12 et d’une nouvelle génération de mimes de SAS, ce programme doctoral visait (i) à établir une stratégie générale de modification de l’ER et l’ENR de fragments d’HS, (ii) à établir des conditions efficaces de réactions de couplage pour (iii) synthétiser des ligands de CXCL12 ainsi que de nouveaux mimes de SAS. Nous avons sélectionné deux réactions orthogonales de couplage dans le panel de Chimie Click, à savoir la formation de triazole «CuAAC» et la «ligation oxime». Afin de déterminer la faisabilité de transformation des deux extrémités de fragments d’HS pour réaliser ces réactions de couplage, nous avons optimisé les conditions de ces modifications sur un disaccharide modèle dérivé du cellobiose. Tout d’abord, en utilisant la procédure de couplage thiol-ène décrite par notre équipe, nous avons introduit une amine sur l'ER de ce disaccharide et optimisé les conditions d’une séquence monotope transfert de diazo/CuAAC permettant la conversion sélective de cette amine en azoture puis son couplage avec des alcynes vrais. Cette séquence a également pu être appliquée à des acides aminés libres pour la préparation de dérivés organofluorés. Ensuite, l'installation d'un motif aldéhyde sur l’ENR du composé modèle a été obtenue par une séquence en trois étapes comportant une allylation décarboxylante de type Tsuji-Trost de la position O-4 de l'unité NR, une dihydroxylation de l’éther d’allyle obtenu et enfin une coupure oxydante du diol formé. En plus d'explorer la sélectivité de la coupure oxydante en faveur de diols vicinaux acycliques en présence de diols cycliques portés par le squelette saccharidique, nous avons également optimisé les conditions de la réaction de formation d’oximes pour obtenir une seconde procédure monotpe de coupure oxydante/formation d’oxime pour la modification rapide de l’ENR de fragments d’HS. Cette stratégie de fonctionnalisation sélective de l’ER et l’ENR d’oligosaccharides a été implémentée dans notre voie actuelle de synthèse de fragments d’HS : elle a été appliquée de manière représentative à un fragment tétrasaccharidique d’HS qui permettra la préparation de neutraligands de CXCL12 et de mimes de SAS. / Heparan sulfate (HS) is a class of linear and highly sulfated polysaccharides widely present in animal tissues, onto the cell surface or into the extracellular matrix. HS is one of the most heterogeneous polymers and presents an alternation of highly sulfated domains (S domains) and weakly sulfated one (A domains). Exposition of those SAS domains at the cell surface permits the establishment of specific interactions with proteins displaying complementary charge topologies, leading to the regulation of their biological activities.CXCL12, a HS-binding protein, member of the chemokine family of pro-inflammatory mediators, is the unique natural ligand of CXCR4 receptor. CXCL12/CXCR4 signaling is involved in several biological processes, including hematopoiesis, immune response and cancer metastasis. The design of HS type ligands that could bind specifically to CXCL12 to block or modulate its interaction with its receptor should give access to therapeutic substance being able to modulate its activity and allow treatment of several cancer types. To this aim, we planed to construct a symmetric tridentate ligand of CXCL12 in which the reducing end (RE) and non-reducing end (NRE) of a short synthetic HS fragment (dp4) would be connected to ligands able to occupy part of the CXCR4 binding site. Thanks to previous investigation onto IFN-γ, a cytokine that binds tightly to HS chains, our lab already demonstrated that the preparation of SAS mimics should be reached by connecting two synthetic HS fragments (S domains) by their RE through a PEG-type spacer differing in length to mimic internal A domain. To adapt this strategy to the preparation of CXCL12 neutraligands and new type of SAS mimics, this PhD program aimed (i) to establish a general strategy of modification of the HS fragments RE and NRE, (ii) to setup efficient conditions of ligation reactions for (iii) the preparation of CXCL12 neutraligands as well as a second generation of SAS mimics. We selected our two orthogonal ligation reactions into the Click Chemistry panel: “the CuAAC” triazole formation and the “oxime ligation”. In order to setup the practicability of this strategy of transformation of the two HS fragments ends, we optimized reaction conditions onto model disaccharide derived from cellobiose. On one hand, by using thiol-ene coupling procedure reported by our lab, we introduced an amino group to the RE of this disaccharide and optimized reactions conditions of a one-pot diazotransfer reaction/CuAAC sequence, allowing the selective conversion of this amino group into azide and its coupling with alkyne derivatives. To demonstrate the robustness of this sequence, we applied it to the direct modification of free amino acids for the preparation of organofluorine derivatives. On the other hand, the installation of an aldehyde motif onto the NRE of the model compound was obtained via a three steps sequence involving a Tsuji-Trost decarboxylative allylation of the position O-4 of the NRE unit, dihydroxylation of the resulting allyl ether and finally oxidative cleavage of the formed diol. Besides exploring the possibility of the selectivity of the oxidative cleavage in favor of vicinal acyclic diols without affecting cyclic diols of the disaccharide backbone, we also optimized the reaction conditions of oxime ligation to obtain a second one-pot procedure of oxidative cleavage/oxime ligation for the rapid modification of the NRE of HS fragments. This strategy of functionalization of the RE and NRE of oligosaccharides was implemented into our current synthetic pathway of preparation of HS fragments: a tetrasaccharidic HS fragment was representatively modified using this strategy for the synthesis of CXCL12 neutraligands and SAS mimics.

Les réactions multicomposant à base d'isonitrile (I-MCR) combinées à des transformations de post-condensation constituent des outils de synthèse extrêmement puissants pour la préparation de structures moléculaires complexes et diverses avec de nouvelles propriétés pharmacologiques.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'extension du couplage de Ugi-Smiles aux dérivés de purines, en utilisant la 6-mercaptopurine comme partenaire de couplage. Cette méthodologie permet un accès direct et rapide aux dérivés d'adénine avec des rendements modérés à bons à partir de précurseurs simples et facilement accessibles.Par la suite, nous avons démontré que les produits d'addition Ugi dérivés d'aldéhydes aromatiques peuvent être convertis en 2-pyrrolines par addition d'accepteurs de Michael, sous irradiation par micro-ondes. La réaction peut se dérouler via la formation inhabituelle d’ylures azométhines suivie d'une cycloaddition [3 + 2] avec des accepteurs de Michael.Enfin, nous avons montré que les adduits Passerini issus de cinnamaldéhyde peuvent être efficacement convertis en α-cétoamides lorsqu'ils sont traités en milieu basique et dans des conditions de chauffage sous irradiations micro-ondes. / The isocyanide based multicomponent reactions (I-MCRs) with subsequent post-condensation transformations constitute extremely powerful synthetic tools for the preparation of structurally diverse complex molecules with novel properties.In this context, we first investigated the extension of Ugi-Smiles coupling to purines, by using 6-mercaptopurine as coupling partner. This methodology allows direct access to adenine derivatives in moderate to good yields starting from readily available precursors.Then, we demonstrated that Ugi adducts derived from aromatic aldehydes may be converted to pyrrolines via addition of Michael acceptors under microwave irradiation. The reaction may proceed via unusual formation of azomethine ylides followed by a [3+2] cycloaddition using Michael acceptors.Finally, we described that the Passerini adducts of cinnamaldehyde and analogues may be efficiently converted into α-ketoamides when heated with a base under microwave conditions.

Les réactions multicomposants représentent un axe de recherche important en chimie organique. La capacité de regrouper en une même réaction plus de trois produits départs est la base de synthèse de molécules complexes proches de composés bioactifs. Par ailleurs, de part leur diversité, ces réactions sont des outils précieux pour la réalisation de librairies dans la recherche pharmaceutique. Les réactions multicomposants à base d'isonitrile, particulièrement la réaction Ugi, sont largement utilisées. Malgré les nombreuses applications de cette réaction, elle souffre encore de nombreuses limitations notamment lorsque des fonctionnalisations des adduits de Ugi sont recherchées sur la nouvelle position peptidyle crée. Du fait de fort encombrement stérique autour de cette position, seules des réactions intramoléculaires étaient décrites dans la littérature. Ainsi nous avons développé des stratégies efficaces pour la réalisation d'addition intermoléculaires sur des adduits d’Ugi. Nous avons exploré la formation de dianions 1,3-amide permettant d'augmenter la nucléophilie de nos composés et de réaliser des alkylations avec différents agents électrophiles à température ambiante et avec d'excellents rendements. Une application très simple de cette approche a été réalisée en couplant l'allylation de la position peptidyle à une réaction de metathèse cyclisante. Ceci pourrait être réalisé en introduisant un fragment allylique dans les produits de départ d’Ugi, nécessaire pour la métathèse. Les piperidines et pipéridones formées appartiennent à des classes de produits très exploitées dans le domaine pharmaceutique. Par ailleurs, poursuivant sur le potentiel de ces dianions 1,3-amides, nous avons voulu piéger ces intermédiaires par des électrophiles plus complexes nous permettant de former des dérivés cycliques. L'utilisation du diiodométhane en particulier, nous a permis d'ouvrir une voie très prometteuse dans la synthèse de β-lactames. Non limitée aux produits d’Ugi, des amides beaucoup plus simples issus d'esters maloniques ont pu être aussi transformés en β-lactames. En plus, les activités biologiques de ces β-lactames nouvellement synthétisées ont été examinées. Enfin, nous avons étendu cette approche à la formation de pyrrolidinones en une séquence monotope d'alkylation/cyclisation en travaillant sur la propargylation de ces adduits d’Ugi. La fonction énamine des 5-méthylène-pyrrolidin-2-ones synthétisées a pu être exploitée dans la reaction de Pictet-Spengler permettant la synthèse de dérivés de benzoindolizidine proches de différents alcaloïdes naturels. Néanmoins, la cascade propargylation/Pictet-Spengler a pu être réalisée avec succès dans une seule étape avec de bons rendements. / Multicomponent reactions represent an important line of research in organic chemistry. It permits the reaction between three or more starting materials, providing adducts which are considered as synthons for the syntheses of complex molecules close to bioactive compounds. As a result of their diversity, these reactions are considered as valuable tools for the preparation of libraries of organic structures in the pharmaceutical research field. The isonitrile-based multicomponent reactions, particularly the Ugi reaction, are the most frequently employed. Despite the wide applications of this reaction, it still suffers from numerous limitations, particularly when the newly formed peptidyl position is involved in the post-condensation reactions. Due to the steric hindrance around this position, only intramolecular reactions were described in the literature. Thus we have developed effective strategies for the intermolecular reactions involving Ugi adducts through the formation of 1,3-amide dianions to increase their nucleophilicity. Accordingly, such intermediates undergo alkylation reactions with different electrophilic agents at room temperature and with excellent yields. A very simple application of this approach has been attained by coupling the allylation at the peptidyl position to a ring closure metathesis reaction. This could be achieved by introducing an allylic fragment into the starting Ugi materials, necessary for metathesis. Such protocol allowed the synthesis of various piperidines and piperidones derivatives. Moreover, examining the potential of these 1,3-amide dianion intermediates by employing more complex electrophiles, allowed us to prepare cyclic derivatives. The use of diiodomethane in particular, has opened an access to a very promising way in the synthesis of β-lactams. Simpler malonic ester amides and their derivatives could also be converted to β-lactams following the same strategy, hence, it is not only limited to Ugi adducts. Additionally, the biological activities of such newly synthesized β-lactams were examined. Finally, we extended this approach to the preparation of pyrrolidinones through an alkylation/cyclization sequence via the propargylation of these Ugi adducts. The enamine functional group in the synthesized 5-methylene-pyrrolidin-2-ones could be exploited in a Pictet-Spengler reaction allowing the synthesis of benzoindolizidine derivatives, which are close in structure to natural alkaloids. Nevertheless, the propargylation/Pictet-Spengler cascade could be successfully performed in a one-pot reaction with good yields.

Cette thèse fait partie des programmes de recherche sur le vieillissement des ouvrages de génie civil nucléaire lancés par l’IRSN (Institut de Radioprotection et de Sûreté nucléaire) dans le cadre du projet de prolongement de la durée d’exploitation des centrales nucléaires françaises. Le but étant de contribuer à la connaissance des mécanismes de vieillissement des matériaux constitutifs des ouvrages non-remplaçables d’une centrale nucléaire, tels que les enceintes de confinement. En effet, leur comportement représente un point important pour l’évaluation de la sûreté des installations nucléaires, car elles représentent la troisième et la dernière barrière de confinement contre le relâchement éventuel des produits radioactifs dans l'environnement.Parmi les phénomènes intervenants lors du vieillissement des ouvrages, le développement éventuel des pathologies, notamment les réactions de gonflements internes (RGI) qui sont susceptibles de dégrader le béton et conduire à l’apparition des fissurations dans les structures touchées. Ces réactions de gonflement internes (RGI) englobent la réaction sulfatique interne (RSI), la réaction alcali-granulat (RAG) et la concomitance de ces deux. Il s’agit de réactions endogènes, se produisant suite à l’interaction des composants initiaux du matériau. Ces interactions peuvent avoir lieu suite à l’utilisation de granulats réactifs en cas de RAG et/ou suite à un échauffement important au jeune âge en cas de RSI. Dans les ouvrages nucléaires, l’éventualité de ces phénomènes ne peut pas être écartée. En effet, ils comportent des éléments structuraux massifs en béton armé pour lesquels un échauffement important a pu se produire lors de la prise du béton et des granulats réactifs ont pu être utilisés pendant la confection. Ce risque doit donc être étudié d’autant plus que le prolongement de la durée d’exploitation des installations est envisagé.Cependant, la cinétique d’apparition des désordres suite au développement de ces réactions dans les ouvrages est en général lente allant jusqu’à quelques dizaines d’années, d’où le recourt à des essais accélérés. Cependant les solutions pratiquées dans les laboratoires de recherche, consiste à utiliser des protocoles d’essais accélérés mis au point sur des éprouvettes de faibles dimensions.Le travail de recherche réalisé dans le cadre de cette thèse comporte trois grandes axes : la mise au point d’un protocole expérimental visant à accélérer les réactions de gonflement interne du béton à l’échelle de structures massives, l’analyse multi-échelle des phénomènes et la mise au point d’une instrumentation innovante adaptée à cette problèmatique. Trois maquettes (de dimensions 2,4 x 1,4 x 1 m3) représentatives d’un ouvrage massif ont été réalisées dans des conditions maitrisées et optimisées afin de favoriser respectivement le développement de la réaction sulfatique interne (RSI), de la réaction alcali-granulat (RAG) et de la concomitance des deux pathologies, RAG et RSI. Ceci a permis d’étudier ces pathologies et de les caractériser à une telle échelle.L’effet d’échelle sur la cinétique de gonflement est mis en évidence grâce à une étude expérimentale multi-échelle permettant de comparer l’évolution des réactions dans les maquettes avec leur évolution dans des éprouvettes en béton reconstitué et des carottages.Une méthode d’instrumentation innovante par fibres optiques a été spécifiquement développée pour ces maquettes, permettant de suivre l’évolution des pathologies dans la masse et d’en déduire les champs de déformation dans plusieurs plans d’intérêt. Les mesures sont utilisées pour décrire finement les mécanismes évolutifs du gonflement et la dégradation des structures. Ces mesures sont aussi utilisées comme référence pour des simulations numériques ultérieures. / This thesis is part of a research program on the aging of nuclear infrastructures launched by the IRSN (Institute for Radiological Protection and Nuclear Safety) within the project aiming to extend the lifespan of the French nuclear power plants. The goal is to contribute to the knowledge of aging mechanisms touching the constituents of non-replaceable structures of a nuclear power plant, such as the containment building. Matter of fact, the behavior of such structures is an important point for the safety assessment of nuclear installations because they represent the third and last barrier against the dispersion of radioactive particles in the environment. Among the phenomena involved in aging mechanisms, internal swellings reactions (ISR) are pathologies that can degrade concrete by causing swelling, cracking and major disorders in the affected structures. Internal swelling reactions (ISW) include the delayed ettringite formation (DEF), the alkali-aggregate reaction (AAR) and the concomitance of the two. These pathologies are endogenous reactions, occurring as a result of the interaction between the initial components of the material. These interactions take place following the use of reactive aggregates in case of AAR and/or following a significant warm-up at the concrete’s early age in case of DEF. In nuclear facilities, the possibility of these phenomena cannot be ruled out. Matter of fact, they include massive reinforced concrete elements for which a significant heating could have occurred at the early age. Moreover, reactive aggregates may have been used during the construction phase. Therefore those risks ought to be studied especially if the extension of the lifespan of these installations is envisaged.However, the kinetics of these reactions are generally slow and it can take for up to a few decades for disorders to appear in the structure. Among the solutions used in research laboratories, one is to use accelerated test methods developed on small specimens.The research work carried out in this context includes three major axis: the development of an experimental protocol to accelerate internal swelling reactions of concrete on a massive structure scale, multi-scale analysis of the phenomena involved and the development of innovative instrumentation adapted to this problem. The purpose is to allow better observation and understanding of swelling reactions at such scale. Hence, three representative massive concrete mock-ups whose dimensions are 2,4 x 1,4 x 1 m3 were realized under controlled and optimized conditions for the development of delayed ettringite formation (DEF), alkali silica reaction (ASR) and the concomitant ASR-DEF case respectively.The scale effect on swelling kinetics is demonstrated by an experimental study comparing the evolution of swelling reaction in the massive samples with the evolution in reconstituted concrete laboratory specimens as well as coring specimens.An innovative instrumentation method using optical fibers is also developed thus allowing the monitoring of the pathologies in the massive structures and the tracking of the respective deformation fields in several two-dimensional plans of interest. The measurements are to finely describe and help in understanding the evolutionary mechanisms of structural degradation and can be used subsequently as a reference for numerical simulations.

Cette thèse porte sur les réactions abiotiques catalysées par un acide dans les systèmes biologiques. Elles sont définis comme des systèmes réactionnels composés d'un substrat xénobiotique - un acétal cyclique dans ce travail - stable dans des conditions biologiques et clivable à un pH bas et d'un catalyseur acide hétérogène correspondant biocompatible. Le défi de cette approche est de maintenir le catalyseur actif dans un milieu biologique tamponné et toujours capable d'hydrolyser le substrat xénobiotique d'acétal et de maintenir le pH tamponné du système vivant dans son état d'origine. Dans la première partie de ce travail, nous nous concentrons sur le réglage précis des acétals cycliques. Nous identifions 4 structures acétales et montrons que les changements structurels conduisent à une réactivité différente dans différentes gammes de pH, chacune correspondant à des applications possibles in vivo, notamment des lieurs stables pour les conjugués anticorps-médicaments et des lieurs clivables dans des conditions physiologiques pour la bioconjugaison.La deuxième partie est axée sur le catalyseur biocompatible. Ici, nous identifions deux catalyseurs biocompatibles solides, ayant différents degrés d'hydrophobie et de propriétés d’adsorption : le copolymère Nafion NR-50 et le copolymère PEG-AASA. Nous démontrons qu’avec un traitement approprié, ils peuvent maintenir un pH interne inférieur à 4, hydrolyser le substrat et ne pas affecter le biofluide hautement tamponné utilisé comme solvant. / This thesis object is acid-catalysed abiotic reactions in biological systems. They are defined as reaction systems composed by a xenobiotic substrate – a cyclic acetal in this work - stable in biological conditions and cleavable at low pH and a corresponding biocompatible heterogeneous acid catalyst. The challenge of this approach is to keep the catalyst active in a buffered biological media and still capable of hydrolysing the xenobiotic acetal substrate and to maintain the buffered pH of the living system in its original state. In the first part of this work we focus on the fine-tuning of cyclic acetals. We identify 4 acetal structures and we show that structural changes lead to a different reactivity in different pH ranges, each corresponding to possible applications in vivo, including stable linkers for antibody drug conjugates and linkers cleavable in physiological conditions for bioconjugation.The second part is focused on the biocompatible catalyst. Herein we identify two solid biocompatible catalysts, with different degree of hydrophobicity and adsorbance properties: Nafion NR-50 and PEG-AASA co-polymer. We demonstrate that, upon proper treatment, they can maintain an inner pH < 4, hydrolyse the substrate and do not affect the highly buffered biofluid used as solvent.