La diversité des maladies des patients de réanimation fait que l’environnement technologique de soins intensifs est composé de nombreux systèmes de monitorage de constantes physiologiques, permettant à l’équipe soignante de déterminer un traitement adapté au patient. De plus en plus de systèmes ont une fonction d’assistance à la prescription ou aux soins afin de réduire la charge de travail et mentale des infirmières exigées par certains traitements ou protocoles. Ces systèmes informatisés facilitent l’intégration du protocole et de l’information disponible dans les signaux et peuvent aboutir à des systèmes de complexité élevée. La question de l’évaluation de la qualité de la réalisation et de la balance bénéfice/risque pour les patients liée à l’usage de nouveaux systèmes d’assistance se pose alors. Un problème consiste à mener cette évaluation a priori dès la conception du protocole ou de l’algorithme. Ce travail de thèse donne un exemple de méthode pour un système d’assistance au contrôle de la glycémie des patients de réanimation : l’évaluation est menée depuis la conception de l’algorithme de contrôle jusqu’à une étude clinique de grande ampleur. L’origine du dispositif étudié vient de ce que les patients présentent souvent une hyperglycémie liée au stress à leur arrivée en réanimation (l’augmentation de l’insulino-résistance, l’administration de certaines de drogues ou la déficience en insuline inhibent la réponse physiologique à l’augmentation de la glycémie). Un problème vient alors de ce que, d’une part, l’hyperglycémie prolongée étant associée à une morbidité voire une mortalité accrue, contrôler la glycémie est bénéfique, et d’autre part réduire la glycémie fait courir le risque d’épisodes hypoglycémiques pendant le séjour en réanimation. Dans ce cas, optimiser la balance bénéfice/risque est encore un problème ouvert. Bien qu’il existe de nombreux travaux sur la modélisation de la pharmacodynamique du système glucose-insuline, peu de travaux exploitent ces modèles pour fournir un système de contrôle fonctionnel, testé et industrialisable. La thèse présente un système de contrôle glycémique ainsi qu’une méthode d’évaluation généralisable à d’autres systèmes, qui teste numériquement les performances techniques et cliniques de ce type de systèmes sur des patients virtuels. Les résultats d’une étude clinique réelle sont aussi présentés. / The variety of ICU patients diseases implies that technological environment of critical care is composed of many vital signs monitoring systems, allowing the medical team to determine appropriate treatment to the patient. More and more systems have a decision-making support function to reduce the mental and physical workload of nurses required for certain treatments or protocols. These computerized systems facilitate the integration of the protocol and the information available in the signals and can lead to systems of high complexity. The issue of assessing the performances and the benefit/risk balance for the patient related to the use of new support systems arises. The problem is to conduct this evaluation a priori, during the design process of the protocol or algorithm. This work provides an example of a method to support the control of blood glucose in the ICU system evaluation is conducted for the design of the control algorithm to a large-scale clinical study.The origin of the studied device comes from the fact that patients often experience hyperglycemia due to stress upon their arrival in the ICU (increased insulin resistance, administration of interacting drugs or insulin deficiency inhibit the physiological response to the blood sugar increase). A problem then is that, on the one hand, as sustained hyperglycemia is associated with an increased morbidity or mortality, controlling glycaemia reduces risks, but, on the other hand, reducing blood sugar exposes to the risk of hypoglycemia during the ICU stay. In this case, optimizing benefit/risk ratio is still an open problem.Although there are many studies on modeling the pharmacodynamics of glucose-insulin system, few works use these models to provide a functional, tested and industrialized control system. The thesis presents a glycemic control system and a generalized method of evaluation with other systems, which tests digitally technical and clinical performances of such systems on virtual patients. The results of a real clinical trial are also presented.

Le microbiote digestif humain joue un rôle essentiel et bénéfique pour son hôte mais il est également impliqué dans un nombre croissant de pathologies. Les connaissances sur la composition de cet écosystème ont récemment été révolutionnées grâce à l’utilisation de techniques moléculaires. Cependant, ces techniques comportent des limites importantes. C’est ainsi que le concept de « culturomique » a été introduit ; il consiste en la multiplication de milieux et conditions de culture et l’identification rapide de colonies bactériennes par spectrométrie de masse (MALDITOF) ou par amplification et séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence une association entre la présence de Clostridium butyricum dans les selles et la survenue d’entérocolite ulcéro-nécrosante que ce soit par méthodes de pyroséquençage et culture ou par PCR quantitative en temps réel spécifique de C. butyricum; identifié après séquençage du génome complet de toutes nos souches de C. butyricum, la présence du gène de la β-hémolysine (toxine). Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré par cuturomique que les bactéries à Gram-négatif (BGN) étaient fréquemment disséminées au sein du microbiote cutané transitoire des patients hospitalisés en réanimation ; le réservoir serait essentiellement digestif. En conclusion, le microbiote digestif constitue un réservoir sousestimé de bactéries pathogènes. La microbiologie moderne incluant les nouvelles méthodes de culture permet d’étendre de manière considérable les connaissances sur la composition de cet écosystème et son implication en pathologie humaine. / He human gut microbiota plays an important and beneficial role in its host but it is also involved in a growing number of diseases. Knowledge of the composition of this ecosystem have recently been revolutionized by the use of molecular techniques. However, these techniques have significant limitations. Thus, the concept of "culturomics" has been introduced; it consists of the multiplication of culture conditions and the rapid identification of bacterial colonies by mass spectrometry (MALDI-TOF) or by PCR 16S RNA gene sequencing. In the first part of this work, we have demonstrated an association between the presence of Clostridium butyricum in the stool and the occurrence of necrotizing enterocolitis whether by pyrosequencing methods and Culture or by quantitative PCR specific real time C. butyricum; identified after sequencing the complete genome of all our strains of C. butyricum, the presence of the gene of β-hemolysin (toxin). In the second part of this work, we showed by cuturomics that Gram-negative bacteria (BGN) were frequently spread out over the transitional skin microbiota of patients hospitalized in intensive care; the reservoir would essentially digestive. In conclusion, the gut microbiota is an underestimated reservoir of pathogenic bacteria. Modern microbiology including new culture-based methods is currently extending exponentially our knowledge on gut microbiota giving rise to new insights into the pathogenesis or the transmission of infectious diseases.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par une obstruction des artères pulmonaires de petit calibre aboutissant, à terme, à une défaillance cardiaque droite. L'évolution de cette maladie est parfois émaillée d'épisodes de dégradation de l'état fonctionnel des patients, nécessitant une admission en unité de soins intensifs pour surveillance cardioscopique et administration de médicaments inotropes et/ou vasopresseurs. Peu d'éléments permettent à ce jour de guider les praticiens dans la prise en charge de ces patients et la physiopathologie de ces épisodes est assez peu connue.Dans un premier temps, nous avons retrouvé une mortalité de 41% en réanimation et testé certains facteurs pronostiques cliniques et biologiques simples issus de la pratique quotidienne dans une cohorte propective de patients avec une prise en charge standardisée. Nous avons identifié comme facteurs pronostiques la pression artérielle systémique, la natrémie, la créatininémie, la valeur de la C-reactive Proteine. Nous avons retrouvé une influence de ces épisodes sur l'évolution à moyen terme de ces épisodes. Dans un second temps nous avons testé la valeur pronostique des indices temporels de fonctionnement du ventricule gauche, suggérée par les études en imagerie par résonnance magnétique. Nous avons utilisé pour cela la tonométrie d'aplanation, outil original et non invasif. Nous avons retrouvé que la valeur de la durée d'éjection du ventricule gauche est associée au pronostic. Dans une troisième partie nous avons mesuré les conséquences et la valeur pronostique de l'épuration extra rénale en contexte d' insuffisance rénale menaçante chez ces patients. Dans une étude rétrospective, nous avons observé 68 séances d'épuration extra-rénale continue ou discontinue. Ces séances se sont compliquées d'hypotension artérielle dans environ 50% des cas. La très haute mortalité en réanimation et à 3 mois, respectivement de 47% et 73%, soulève la question de la place de l'assistance circulatoire et de la transplantation urgente chez ces patients. Ces données soulignent la sévérité à court terme des épisodes aigus d'aggravation chez les patients porteurs d'HTAP. De plus amples données sont nécessaires pour améliorer la prise en charge de ces patients et organiser dans le meilleur délai la mise en place de thérapeutiques exceptionnelles comme l'assistance circulatoire et la transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire.

La France se démarque par un ratio de mortalité maternelle par hémorragie du postpartum (HPP) élevé.Les objectifs de cette thèse étaient: 1/comparer les caractéristiques épidémiologiques de l'HPP entre la France et le Canada 2/décrire les pratiques d'anesthésie-réanimation dans l'HPP et évaluer leur adéquation par rapport aux recommandations chez les femmes décédées d'HPP et dans une population de femmes avec HPP.Les sources de données utilisées étaient: La base nationale canadienne de données hospitalières sur les séjours des patients, l'essai Pithagore6 et l'Enquête nationale confidentielle sur les morts maternelles.La comparaison du profil épidémiologique de l'HPP entre la France et le Canada montre que l'HPP n'est pas plus fréquente en France. Le recours plus fréquent à des traitements de seconde ligne suggère une incidence plus élevée de l'HPP sévère en France. Dans les décès maternels par HPP, certaines pratiques d'anesthésie-réanimation apparaissent comme inadéquates: le monitorage clinique et la mise en condition des patientes, la surveillance paraclinique, le protocole d'anesthésie générale et la stratégie transfusionnelle. La description en population des pratiques transfusionnelles dans l'HPP montre un recours insuffisant à la transfusion. Inversement des stratégies transfusionnelles dont l'efficacité n'est pas prouvée sont fréquemment appliquées.Ce travail suggère une sévérité importante de l'HPP en France, pouvant expliquer l'importance de la mortalité par HPP. Certaines pratiques d'anesthésie-réanimation apparaissant comme non-optimales pourraient être impliquées dans cette sévérité. L'association entre pratiques et sévérité de l'HPP reste à être étudiée.

Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d'origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l'âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l'adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l'enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d'identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l'effet souhaité et des caractéristiques de l'enfant. La pharmacocinétique de l'adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l'allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d'effet direct Emax. Elles étaient influencées par l'âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d'effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d'hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L'augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l'âge et de la gravité des patients. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant devraient tenir compte du poids, de l'âge et de la gravité du patient : plus jeune est l'enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques.

Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d’origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l’adrénaline et de la noradrénaline chez l’enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l’âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l’adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l’enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d’identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l’effet souhaité et des caractéristiques de l’enfant. La pharmacocinétique de l’adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l’allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d’effet direct Emax. Elles étaient influencées par l’âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d’effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d’hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L’augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l’âge et de la gravité des patients. Les posologies de l’adrénaline et de la noradrénaline chez l’enfant devraient tenir compte du poids, de l’âge et de la gravité du patient : plus jeune est l’enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques. / The effects of catecholamines are difficult to predict. The between-subject variability observed in clinical setting is multifactorial including constitutional and acquired characteristics of each individual. Epinephrine and norepinephrine dosages are usually extrapolated from adult data. Yet, age is a source of high variability due to development- related phenomena. A population model of epinephrine or norepinephrine was developed in haemodynamically critically ill children. This allowed to identify between-subject variability factors as well as to propose individualized dosage regimens of these two catecholamines according to the desired effect and child characteristics. Epinephrine pharmacokinetics in 39 children at high risk of postoperative low cardiac output syndrome followed a one-compartment model. Clearance increased with bodyweight according to the allometric rule. The resulting increases in heart rate and mean arterial pressure followed a direct Emax model. These were related to age and illness severity. A turn-over model described the increases in blood glucose and lactate. Norepinephrine pharmacokinetics in 38 hypotensive critically ill children followed a one compartment model. Clearance increased with bodyweight (allometry). The resulting increase in mean arterial pressure followed a direct Emax model. This was a function of age and illness severity. The dosage of epinephrine and norepinephrine in children should take into account the bodyweight, age and illness severity of the patient: the younger the child and the more serious the condition, the higher the dosage in order to meet the haemodynamic goals.

En réanimation, les facteurs de risque d’infection à bactéries résistantes sont nombreux et il est nécessaire d’instaurer une antibiothérapie rapide et adéquate. Cela conduit donc souvent au choix empirique d’antibiotiques à large spectre. Ce travail de thèse regroupant quatre études porte sur les éléments de ce choix. Dans la première étude, les critères de "pneumopathie associée aux soins" sont discutés. Dans la seconde, il est rapporté que le traitement antibiotique prescrit au début du séjour en réanimation est associé à l’acquisition de Pseudomonas aeruginosa. Dans le diagnostic d’une pneumopathie acquise sous ventilation, la troisième étude décrit une technique rapide d’antibiogramme permettant une désescalade antibiotique plus précoce. La néphrotoxicité des aminoglycosides dans le traitement empirique des patients en sepsis sévère est présentée dans la dernière étude. Ces travaux participent à la bonne gestion des antibiotiques à la phase empirique du traitement des infections sévères en réanimation. / Intensive care units (ICU) are a niche for risk factors of infection due to multidrug resistant bacteria. ICU patients are in a need for a rapid and adequate antibiotic therapy. This leads ICU physicians to use empirical broad spectrum antibiotics. This thesis comprises four studies which focus on the empirical step of the treatment. In the first study, the criteria for "health-care-associated pneumonia" are discussed. The second shows that the antibiotic selection pressure administered early during the ICU stay could lead to Pseudomonas aeruginosa acquisition. In the third study, a rapid direct specimen testing method was assessed for ventilator-associated pneumonia diagnosis in order to hasten antibiotic de-escalation. Finally, a review on aminoglycosides’ nephrotoxicity in the severe sepsis setting represents the fourth study. These studies bring a loop forward into the understanding of the antibiotic stewardship of patients with severe sepsis, with particular focus on the empirical antibiotic treatment.

Les infections néonatales tardives (INT, survenant après 3 jours de vie) sont fréquentes et sont associées à une mortalité et une morbidité importantes chez les nouveau-nés prématurés. Dans ce contexte, il a été récemment décrit un clone de Staphylococcus capitis, appelé NRCS-A, impliqué spécifiquement dans ces INT dans différents services de réanimation néonatale (RN) à travers la France, et présentant un profil multirésistant atypique chez cette espèce, incluant notamment une sensibilité diminuée à la vancomycine, qui est pourtant l'antibiotique de première ligne en cas de suspicion d'INT. Dans le cadre de ce travail, nous avons démontré la distribution endémique du clone NRCS-A dans au moins 17 pays à travers le monde, spécifiquement dans les services de RN. De plus des données épidémiologiques issues des services de RN français ont identifié une prévalence élevée du clone dans certains services, illustrant sa capacité à s'implanter puis à persister dans ces services. Une caractérisation génétique du clone NRCS-A a été réalisée afin de mettre en évidence d'éventuels facteurs génétiques pouvant favoriser son implantation dans les services de RN. Cette analyse a démontré le rôle des éléments génétiques mobiles dans l'émergence du phénotype multirésistant du clone NRCS-A. En revanche aucun gène de virulence spécifique du clone n'a pu être mis en évidence. L'analyse des gènes spécifiques du clone a toutefois permis d'identifier le gène nsr codant pour la résistance à la nisine, bactériocine active sur de nombreuses bactéries à Gram positif et sécrétée par les bactéries de la flore commensale digestive. Ce gène pourrait donc conférer un avantage sélectif au clone NRCS-A pour s'implanter dans le microbiote des nouveau-nés prématurés. La persistance du clone dans les services de RN évoque la présence de réservoirs inertes ou humains au sein de ces services. Grâce à la mise au point d'une technique d'identification de S. capitis par gélose chromogénique sélective, nous avons pu démontrer la diffusion et la persistance de S. capitis dans un service de RN, sans toutefois identifier un réservoir unique responsable de cette colonisation. Nous avons également observé une inefficacité partielle des mesures de décontamination. Il n'existe en revanche pas de portage chronique chez le personnel soignant, ni de colonisation vaginale chez les femmes enceintes. Par ailleurs, nous avons pu mettre en évidence par repiquages successifs in vitro une capacité particulière du clone NRCS-A à acquérir de façon rapide et stable une résistance à la vancomycine sous pression de sélection par cet antibiotique. Cette capacité constitue un avantage sélectif majeur pour ce clone et pourrait avoir favorisé son implantation et sa persistance dans les services de RN où la pression de sélection par la vancomycine est élevée. Pour compléter ces résultats, une étude de cohorte prospective menée en RN a permis de démontrer que l'administration de vancomycine constituait un facteur de risque indépendant de survenue d'INT à S. capitis. Au-delà de la problématique spécifique des INT à S. capitis en RN, nos travaux illustrent plus largement un des enjeux majeurs de santé publique qui est l'impact écologique potentiel de l'utilisation des antibiothérapies probabilistes à large spectre sur l'émergence et la sélection de bactéries multirésistantes impliquées secondairement dans des infections nosocomiales. Ces travaux ouvrent de nouveaux axes de recherche concernant d'une part la meilleure compréhension de la physiopathologie des INT à S. capitis, et d'autre part plus largement les modalités de prévention des INT en RN et d'amélioration du diagnostic précoce des INT / Pas de résumé en anglais

Les transfusions de plasma sont un traitement fréquent en réanimation, pour traiter ou prévenir un saignement. Or, des données observationnelles suggèrent que les transfusions de plasma sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité, sauf chez les patients qui souffrent d’hémorragie massive. Des données adultes suggèrent que les transfusions de plasma n’ont que peu d’effet sur les tests de coagulations.L’objectif de ce travail de thèse de sciences est d’effectuer quatre études préliminaires qui permettront ensuite de définir le protocole d’une étude randomisée contrôlée.La première étude présentée dans notre mémoire de thèse, une étude observationnelle dans 101 réanimations pédiatriques, a conclu que le plasma est souvent transfusé à des enfants qui ne saignent pas, et que, chez la grande majorité des patients, les transfusions de plasma n’ont que très peu d’effet sur les tests de coagulation. La deuxième étude a montré que les divers types de plasma actuellement sur le marché ont peut-être des effets différents, en terme de mortalité. La troisième étude a montré que les facteurs influençant la prescription de transfusions de plasma sont souvent des croyances non-fondées sur la capacité des transfusions de plasma à prévenir et arrêter le saignement. Et la quatrième étude a démontré que la mesure de la sévérité de la maladie, selon un score de défaillance multiviscérale, était adéquate dans une sous-population d’enfants recevant des transfusions de plasma. Ces quatre études nous ont donc permis d’esquisser le protocole de l’étude randomisée, qui permettra de comparer deux stratégies de transfusions de plasma. / Plasma transfusions are frequently used to treat or prevent bleeding in critically ill children. However, little is known about the proper indications. Observational data both in children and adults indicate that plasma transfusions are associated with increased morbidity and mortality, except in massively bleeding patients. Adult data suggest that plasma transfusions have little effect on coagulation tests and that a large proportion of plasma transfusions are not given according to the international recommendations.The objective of this thesis is to perform four preliminary studies that will allow designing the protocol of a randomized controlled trial. This trial will evaluate the cost-benefit relationship of plasma transfusion strategies in critically ill children.The first study in this thesis, an observational study in 101 centers, concluded that plasma was often transfused to non-bleeding children and that plasma transfusions had little effect on coagulation tests. The second study showed that the different types of plasma products had different clinical effects, in terms of morbidity and mortality. The third study showed that unfounded beliefs on plasma’s ability to prevent or stop bleeding influenced the prescription of plasma transfusions. The fourth study showed that measuring the severity of the disease with a multiple-organ dysfunction score was appropriate in a sub-population of critically ill children requiring plasma transfusion.These four studies allowed designing the protocol for the randomized controlled trial, comparing plasma transfusion strategies.

Malgré les avancées en matière de prévention, Pseudomonas aeruginosa reste un pathogène fréquent et délétère en réanimation. Des facteurs de risque d’acquisition de ce micro-organisme ont déjà pu être identifiés, mais jamais dans un contexte multicentrique et rarement en ajustant sur des caractéristiques du service. Si l’analyse de la littérature était jusqu’alors en faveur d’une forte origine individuelle, la part du contexte d’hospitalisation et des caractéristiques de la réanimation paraît de moins en moins négligeable. Notre travail a permis non seulement de faire un état des lieux concernant les connaissances actuelles sur Pseudomonas aeruginosa en réanimation mais également d’identifier des profils type de patients et services de réanimation plus à risque vis à vis de ce micro-organisme. L’intérêt majeur est non seulement de pouvoir ainsi orienter les cliniciens face à une conjonction d’éléments mais surtout, là où les facteurs patients restent souvent peu modifiables, d’identifier des éléments contextuels d’acquisition sur lesquels il serait possible d’agir afin de réduire le risque infectieux. / Despite major advance in techniques and reinforcement of infection control measures, Pseudomonas aeruginosa remains frequent in intensive care unit (ICU) and is responsible for severe hospital-acquired infections. Several patient and pathogen-specific risk factors have been associated with acquisition of P. aeruginosa in ICUs Nevertheless those risk factors were identified in monocentric studies which rarely took in account the context of cares. If individual risk factors for P. aeruginosa acquisition have appeared to be predominant since then, the role of contextual variables seems to have been underestimated. This thesis provides insight into the epidemiology of P. aeruginosa in ICU, identifies individual and contextual risk factors for P. aeruginosa infection and P. aeruginosa acquisition and emphasizes the interest of contextual variables which gives new perspectives to P. aeruginosa prevention.