Les objectifs de la thèse sont de comprendre : 1) les mécanismes de diffusion, d’adoption et d’institutionnalisation des accréditations internationales, 2) les comportements stratégiques mobilisés à l’égard notamment du processus initial d’accréditation institutionnelle AACSB, 3) les réponses stratégiques et organisationnelles pour gérer les demandes institutionnelles conflictuelles provoquées par les injonctions des 21 standards AACSB (2003) et 4) les changements opérés en vue de l’alignement aux injonctions du processus initial prescrit et des 21 standards AACSB (2003). Dans une perspective néo-institutionnaliste, nous mobilisons un cadre d’analyse alliant les comportements stratégiques et le changement institutionnel. Pour répondre aux objectifs de la recherche, une étude de cas longitudinale rétrospective et en temps réel sur 15 ans d’une business school universitaire française est menée. Les résultats de la recherche permettent d’enrichir notamment le cadre d’analyse d’Oliver (1991) d’une sixième réponse stratégique et de trois tactiques dans le cas d’un processus initial d’accréditation institutionnelle AACSB. / This research aims to understand: 1) the mechanisms of diffusion, adoption and institutionalization of international accreditations, 2) the strategic behaviors adopted to respond to the initial AACSB accreditation process, 3) the strategic and organizational responses to the conflictual demands originated by the 21 AACSB 2003 standards and 4) the changes occurred in order to ensure the organizations’ alignment to the 21 AACSB 2003 standards and to the required process.Based on a neo-institutional perspective, we used two conceptual frameworks about strategic responses and institutional change. In order to comply with our objectives, we have conducted a 15-year longitudinal case study both retrospectively and in real time within the only French business school operating inside a university. The principal result of the research is the identification of a 6th new strategic response for Oliver’s (1991) framework as well as three tactics to be adopted in the initial AACSB accreditation process.

Nous avons abordé dans l’ensemble de nos travaux deux paramètres importants pour l’immunomonitoring des patients atteints d’un cancer : les cellules tumorales circulantes (CTC) comme un indicateur de la « charge antigénique tumorale » et la réponse immune lymphocytaire T spécifique d’antigènes associés aux tumeurs (AAT). Nous avons évalué d’abord la valeur diagnostique et pronostique des CTC dans les cancers des voies aérodigestives supérieures (« HNSCC » en anglais) par une revue systématique et meta-analyse de la littérature. Les preuves actuelles identifient le test de détection de CTC comme un test extrêmement spécifique, mais de faible sensibilité dans les HNSCC. En outre, la présence de CTC indique une DFS (« disease free survival ») inférieure. Nous rapportons également pour la première fois un cas rare d’énumération extrêmement élevée de CTC détectées par le système CellSearch® chez un patient présentant un carcinome épidermoïde de la cavité buccale en utilisant. Le nombre absolu de CTC pourrait donc prédire une phase particulière de développement du cancer ainsi qu'une mauvaise survie, contribuant potentiellement à une prise en charge médicale personnalisée. De plus, nous décrivons une adaptation de la méthode CellSearch® qui nous avons développée pour détecter les cellules tumorales dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de méningites carcinomateuses. Cette nouvelle approche permet une sensibilité nettement améliorée en comparaison avec la cytologie conventionnelle. La technologie CellSearch®, appliquée à des volumes limités des échantillons et permettant une augmentation du temps pré-analytique, pourrait ainsi avoir un grand intérêt dans le diagnostic de métastases leptoméningées chez les patients atteints d’un cancer d’origine épithéliale. Par une évaluation concomitante des CTC et des réponses lymphocytaires spécifiques aux AAT chez 24 patients avec HNSCC, nous avons trouvé que les CTC pourraient être un indicateur indépendant de la charge tumorale immunogène. L'absence de CTC, la présence de lymphocytes T spécifiques aux AAT, ou la combinaison de ceux-ci, étaient tous des paramètres montrant une tendance pour une meilleure survie globale ou une survie sans maladie. L’amplitude et les signatures fonctionnelles des lymphocytes T spécifiques aux AAT chez les patients atteints de HNSCC étaient associées à la présence de CTC. Ces résultats suggèrent qu’une évaluation concomitante de ces deux paramètres pourrait être plus informative sur le pronostic et potentiellement sur l’impact des traitements (notamment dans la perspective d’un traitement par des « immune checkpoints ») / We have evaluated herein two important parameters in the immunomonitoring of cancer patients: circulating tumor cells (CTC) as an indicator of “tumoral antigenic load” and tumor-associated antigens (TAA) specific T-cells. We firstly evaluated the diagnostic and prognostic value of CTC in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) by a systematic review and meta-analysis. We came to the conclusion that current evidence identifies the CTC detection test as an extremely specific but low sensitive test in HNSCC. In addition, the presence of CTC indicates a worse disease-free disease (DFS). Also, we report for the first time a rare case of extremely high enumeration of circulating tumor cells detected in a patient with squamous cell carcinoma of the oral cavity using the CellSearch® system. The absolute number of CTC could therefore predict a particular phase of cancer development as well as a poor survival, potentially contributing to personalized health. In addition, we describe an adaptation of the CellSearch® method that we have developed for detecting tumor cells in the cerebrospinal fluid of patients with carcinomatous meningitis. This new approach reaches a significantly improved sensitivity compared to conventional cytology. CellSearch® technology, applied to limited sample volumes and allowing an increased pre-analytical time, may be of great interest in the diagnosis of leptomeningeal metastases in patients with epithelial cancer. By a concomitant evaluation of CTC and TAA-specific lymphocyte responses in 24 HNSCC patients, we describe that CTC could be an independent indicator of immunogenic tumor burden. The absence of CTC, the presence of TAA-specific T-cells, or the combination of these, were all parameters showing a trend for a better overall survival or DFS. The amplitude and functional signatures of TAA-specific T-lymphocytes in patients with HNSCC were associated with the presence of CTC. These results suggest that a concomitant evaluation of these two parameters may be more pertinent for prognosis assessment as well as for treatment impact, especially in “checkpoint-inhibitors” new immunotherapies

La présente thèse explore, à travers quatre papiers, la possibilité d’étendre le régime d’assurance maladie sociale (SHI) vers la couverture santé universelle (CSU) et ce en présence d’obstacles structurels économiques.Les effets moyens de deux traitements, les deux assurances MHI et MAS, sur l’utilisation des soins de santé (consultations externes et hospitalisations) sont estimés. L’actuel régime d’assurance sociale en Tunisie (SHI), malgré l’amélioration de l’utilisation des soins de santé procurée aux groupes couverts, reste incapable d’atteindre une couverture effective de tous les membres de la population vis-à-vis des services de soins dont ils ont besoin. L’atteinte de cet objectif requière une stratégie qui cible les ‘‘arbres’’ et non la ‘‘forêt’’.Le chapitre deux contourne les principaux obstacles à l’extension de la couverture par l’assurance maladie et propose une approche originale permettant de cibler les travailleurs informels et les individus en chômage. Une étude transversale d’évaluation contingente (CV) a été menée en Tunisie se proposant d’estimer les volontés d’adhésion et les consentements à payer (WTP) pour deux régimes obligatoires présentés hypothétiquement à l’adhésion. Les résultats confirment l’hypothèse selon laquelle la proposition d’une affiliation volontaire à un régime d’assurance obligatoire serait acceptée par la majorité des non couverts et que les WTP révélés pour cette affiliation seraient substantiels. Enfin, dans le chapitre trois, on insiste sur l'’importance de prendre en compte les attitudes protestataires en évaluant la progression vers la CSU. / This thesis explores, in a four paper format, the possibility of extending social health insurance (SHI) schemes towards Universal Health Coverage (UHC) in presence of structural economic obstacles.The average treatment effects of two insurance schemes, MHI and MAS, on the utilization of outpatient and inpatient healthcare are estimated. The current Tunisian SHI schemes, despite improving utilization of healthcare services, are nevertheless incapable of achieving effective coverage of the whole population for needed services. Attaining the latter goal requires a strategy that targets the “trees” not the “forest”.Chapter two gets around major challenges to extending health insurance coverage and proposes an original approach by targeting informal workers and unemployed. A cross-sectional Contingent valuation (CV) study was carried out in Tunisia dealing with willingness-to-join and pay for two mandatory health and pension insurance schemes.Results support the hypotheses that the proposition of a voluntary affiliation to mandatory insurance schemes can be accepted by the majority of non-covered and that the WTP stated are substantial.Finally in chapter three we focus on methodological aspects that influence the value of the WTP. Our empirical results show that the voluntary affiliation to the formal health insurance scheme could be a step towards achieving UHC in Tunisia. Overall, we highlight the importance of taking into account protest positions for the evaluation of progress towards UHC.

Dans ce mémoire, nous étudions l’exposition aux ondes électromagnétiques l’échelle d’une population. Cette étude est réalisée pour une exposition à une onde plane orientée frontalement sur des modèles anatomiques du corps humains (fantômes) avec une puissance incidente de 1W/m2 et une fréquence de 2.1 GHz. Pour ce faire, l’idée est de construire un modèle du WBSAR (Whole Body averaged Specific Absorption Rate) en fonction de lamorphologie. Les facteurs morphologiques influençant le WBSAR ont été identifiés à l’aide des fantômes existant dont le nombre se limite à 18 et des modèles de régressions. Cette analyse préliminaire montre que les facteurs morphologiques externes (taille, poids ...) seuls ne suffisent pas pour construire un tel modèle, mais l’introduction des facteurs morphologiques internes (muscles, graisse ...) est nécessaire. L’absence de données statistiques sur les facteurs morphologiques internes de populations nous a conduits à intégrer des connaissances apriori sur ces facteursafin d’étudier l’exposition d’une population donnée. Des lois paramétriques usuelles et des mélanges de gaussiennes sont utilisés pour modéliser ces facteurs internes afin d’étudier leur influence sur le quantile du WBSAR à 95 %.L’utilisation des fantômes homogènes où le fantôme homogène est obtenu en remplaçant tous les tissus internes par un unique tissu équivalent. Ces fantômes homogènes permettent de s’affranchir de l’influence de la morphologie interne dans un modèle du WBSAR et facilitent également leur déformation par une technique de morphing. Ainsi nous avons pu enrichir la base de fantômes existant. Pour donner une estimation du quantile du WBSAR à 95 %, nous avons mis en place un plan d’expériences séquentiel qui repose sur un modèle paramétrique du WBSAR et l’inférence bayésienne et qui permet de raffiner la région à 95 %. Cette approche nous a permis de trouver le quantile à 95 % pour une population et un exemple de fantôme correspondant. Cependant, cette approche ne permet pas d’obtenir une estimation de toute la distribution du WBSAR. Afin d’obtenir une estimation de toute cette distribution, nous avons construit une surface de réponse en utilisant les polynômes de chaos. Dans l’objectif d’obtenirdes résultats cohérents nous avons effectué un changement de variables permettant de traduire les connaissances physiques dans cette surface de réponse. / In this report, a study of the exposure to electromagnetic waves at the level of population is proposed. This study is conducted in the case of a plane wave oriented frontally on anatomical models (phantoms) with an incident power of 1W/m2 and at the frequency of 2.1 GHz. For this purpose, the idea is to build a surrogate model of the WBSAR (Whole Body averaged Specific Absorption Rate) as a function of morphology. An identificationof morphological factor is performed using the limited number of phantoms (18phantoms)and different regressions. This analysis shows that to use only external morphological factors (height, weight ...) is not sufficient to build such surrogate model and that internal morphological factors (muscles, fat ...) are also important. The absence of statistical data on internal morphology conducts us to introduce some prior knowledge on these internal factors to study the exposure for a given population. Some parametric laws and Gaussian mixture are used to study their influence on the quantile of the WBSAR at 95 The lack of data on internal morphology led us to consider homogeneous phantoms instead of the heterogeneous one. In homogeneous phantoms, all the internal tissues are substituted by an equivalent tissue. These homogeneous phantoms allow us to overcome the influence of internal morphology for a WBSAR model and to use a morphing technique to increase the database of phantoms. To give an estimation of the WBSAR quantile at 95 %, a sequential experiment design is used. This approach is based on a parametric model and Bayesian inference. This experiment design allows us to estimate the quantile at 95 for a given population and an example of one corresponding phantom. Nevertheless, this approach does not allow one to estimate the whole distribution of the WBSAR for a given population. To give an estimate of this distribution a surface of response is established using polynomial chaos. This approach gives incoherent results with the physical phenomenon. To obtain coherent results, physical knowledge is introduced by variables changing in this responsesurface.

L’usinage par électroérosion est un procédé d’enlèvement de matière par fusion, vaporisation et érosion, réservé aux matériaux conducteurs et semi-conducteurs.Il peut être utilisé pour usiner les métaux et alliages, les aciers trempés, les alliages céramiques, les carbures métalliques, certaines céramiques et même des matériaux plus durs tels que le diamant polycristallin. La pièce ainsi chauffée voit ses caractéristiques mécaniques chuter et modifier, ce qui augmente son usinabilité. Les travaux réalisés ont porté sur l'influence de l'usinage par électroérosion à fil sur; l'intégrité de surface, l'usinabilité, la productivité et la précision de procédé, de plusieurs matériaux, tels que, le titane pur, l'alliage de titane Ti-6Al-4V, le composite intermétallique à base Ti-Al, le composite Ti17 et le composite Ti6242.En usinage par électro-érosion à fil, et plus précisément en finition, le procédé est caractérisé par un débit de matière, une largeur de kerf, un durcissement superficiel, une zone affectée thermiquement et un état de surface variant en fonction de plusieurs paramètres tels que, le courant de décharge, le temps d’impulsion, la tension d’amorçage, la vitesse de coupe, la pression d'injection de lubrifiant et la tension de fil.Toutefois, il s’agit d’une étude d’optimisation et de modélisation empirique des conditions de coupe des matériaux composites à base métallique et des alliages de titane, afin de maitriser et d'améliorer l'intégrité de surface usinée, d'augmenter la productivité et de perfectionner la précision du procédé. Par la suite, atteindre les exigences de la qualité et de la sûreté de fonctionnement des pièces aéronautiques.Dans cette étude, on a utilisé des méthodes de type Plan d'expériences, méthode de Taguchi et la Méthodologie des surfaces de réponses pour le calage et le contrôle des paramètres de l’usinage par électroérosion à fil, et ses conditions opératoires. / EDM machining is a process for the removal of material by melting, spraying and erosion, which is reserved for conductive and semiconductor materials.It can be used for machining metals and alloys, hardened steels, ceramic alloys, metal carbides, some ceramics and even harder materials such as polycrystalline diamond. The heated part has its mechanical characteristics drop, which increases its machinability. The work carried out focused on the influence of WEDM machining on surface integrity, machinability, productivity and process precision, of several materials: pure titanium, Ti6Al4V alloy, composite intermetallicTi-Al based, Ti17 composite and Ti6242 composite.In ripping, and more precisely in finishing, the process is characterized by a flow of material,kerf width, surface hardening, heat affected zone and surface condition varying with discharge current, pulse time and voltage, cutting speed, lubricant injection pressure and wire tension.In fact, the machining conditions of metal-based composite materials and titanium alloys have been modeled and optimized to improve machined surface integrity, increase productivity, and improve process accuracy. Subsequently, meet the quality and safety requirements of aeronautical parts.Methods such as Experimental Design, Taguchi and Surface of Response were used for calibration and process control parameters and operating conditions.

Dans un contexte de destruction des zones humides à l’échelle mondiale, conséquence des activités d’origine anthropique, la restauration écologique de ces milieux et de leurs fonctions est devenue un enjeu écologique et sociétal. L’objectif de ce projet est de recréer des prairies humides à vocation agricole aux caractéristiques pédologiques et floristiques aussi proches que possible de celles des prairies totalement détruites par l’exploitation de matériaux alluvionnaires. L’étude présentée ici se focalise sur l’incidence des matériaux pédologiques utilisés pour la recréation de quatre sols sur les fonctions du sol et les cortèges floristiques associés. L’hypothèse principale est que la recréation d’un sol morphologiquement proche de celui détruit devrait permettre d’orienter la restauration écologique.L’hypothèse sous-jacente est qu’en utilisant différents matériaux pédologiques locaux, on hérite de leurs caractéristiques physico-chimiques et biologiques ce qui permettait de conserver les fonctions pédologiques qui leur sont associées et favorisait le retour d’un cortège floristique compatible avec un usage agricole. La première partie est consacrée à l’étude de deux fonctions remplies par les sols de zones humides à savoir le stockage du carbone organique et la dénitrification. Deux années et demi après la fin des travaux de comblement de ballastières, ces deux fonctions sont conservées au sein des quatre types de sols recréés. Les principaux résultats montrent un niveau d’efficience des matériaux pédologiques testés, fonction de leur sol origine et de leurs caractéristiques physico-chimiques. La deuxième partie est consacrée à l’étude des mécanismes de structuration des communautés végétales. Le suivi de la colonisation spontanée de la végétation a permis d’appréhender la forte contribution de la banque de graines issue des matériaux pédologiques locaux. Malgré la mise en évidence d’un début de trajectoires dynamiques au sein des quatre sols recréés, la similarité entre les communautés obtenues et les communautés cibles des prairies de référence n’excède pas 50 %. Les productions de biomasses aériennes associées à ces communautés sont comparables en quantité à celles des prairies de référence mais pas en qualité. La mise en place d’une gestion par semis associée à une fauche montre dès la première année une production de biomasses de qualité se rapprochant de celles des prairies locales.La dernière partie de ce manuscrit est consacrée à l’effet de trois niveaux d’engorgement des sols sur le processus de dénitrification et sur les traits de réponse d’une espèce prairiale, Holcus lanatus. Placer les quatre matériaux pédologiques dans des conditions identiques d’engorgement permet de souligner l’importance de l’héritage des communautés bactériennes dénitrifiantes sur le processus de dénitrification. Parallèlement, ces conditions expérimentales permettent de mettre en évidence les traits de réponses morphologiques et fonctionnels de l’espèce considérée. À l’issue de ces suivis, le meilleur compromis de restauration alliant sol, végétation et coûts économiques doit prendre en considération l’origine et l’histoire (i.e. gestion) des matériaux utilisés lors de la recréation écologique. / In a worldwide context of wetland destruction, a consequence of anthropic activities, ecological restoration of such habitats and their functions has become a societal and ecological issue. The objective of this project is to recreate agriculture-oriented wet grasslands with pedological and floristical properties as similar as possible to typical grasslands destroyed by alluvial materials extraction. The study presented here focuses on the impact of pedological materials, used in the re-creation of four soils, on soil functions and associated floristic processions. The main hypothesis is that re-creation of a soil morphologically similar to the previously destroyed one should drive ecological restoration. The underlying hypothesis is that different local pedological materials inherit their previous physicochemical and biological properties. This should conserve associated pedological functions and favor the return of a floristic procession compatible with agricultural exploitation. The first part is dedicated to the study of carbon storage and denitrification, two wetlands soils functions. These two functions are retained within the four re-created soils two and a half year after gravel-pit filling. Main results highlight functional efficiency levels of tested pedological material inherited from their respective initial topsoil physico-chemical properties. The second part is devoted to the study of mechanisms structuring plant communities. The high contribution of local pedological materials seed bank during the colonization process and its impact on aforementioned mechanisms was highlighted from our monitoring. Despite demonstration of the start of a dynamic trajectory in the four created soils similarity between obtained and target communities never exceeds 50%. Aerial biomass production associated to these communities is comparable to the production in reference wet grasslands in terms of quantity, but not quality. Implementation of management (sowing and mowing) shows biomass production of comparable quality to reference grassland from the first year onwards. The last part focuses on the effect of three soil waterlogging levels on the denitrification process and the response traits of Holcus lanatus, a meadow species. Pedological materials placement in identical waterlogging conditions highlights the importance of denitrifying bacteria communities inheritance on the denitrification process. These experimental conditions also enabled us to highlight the considered species morphological and functional response traits. To conclude and following our monitoring the best compromise for concurrent restoration of soil and vegetation while considering cost-effectiveness needs to account for topsoils origin and history (i.e. management).

Les vecteurs viraux dérivés du virus adéno-associé (AAV) apparaissent depuis deux décennies, comme des outils efficaces pour le transfert de gène in vivo. Cependant, malgré une faible immunogénicité et une absence de toxicité in vivo, leur optimisation requiert encore un effort important vers une meilleure compréhension de leur biologie et, en particulier, de leur interaction avec le système immunitaire. Au cours de ce travail de thèse, nous avons utilisé une méthode de sélection dirigée in vitro dans le but d’obtenir un variant de capside capable de transduire efficacement un type cellulaire non-permissif aux vecteurs AAV : les cellules dendritiques (DC). En effet, ces cellules jouent un rôle primordial dans l’établissement de la réponse immunitaire et, par conséquent, dans la persistance de l’expression du transgène in vivo. Cette technologie, très répandue dans la communauté AAV, a permis de sélectionner un variant de capside aux propriétés très intéressantes. La mutation sélectionnée, caractérisée in vitro comme induisant une instabilité de la capside, a permis d’identifier et de surmonter un point de blocage majeur dans le processus de transduction des DC par les vecteurs AAV consistant dans l’étape de décapsidation du génome du vecteur dans le noyau cellulaire. De manière intéressante, le variant obtenu exhibe un avantage en terme de transduction non seulement dans les DC mais aussi dans différents modèles de cellules primaires humaines (e.g. HUVEC) ou animales (OBC), peu ou pas permissive à l’AAV. De plus, des expériences de transfert de gène in vivo réalisées dans un modèle murin, indiquent que le variant sélectionné conduit à une meilleure expression du transgène, possiblement due à la mise en place d’un processus de tolérisation. Les propriétés remarquables de ce variant de capside, font de lui un candidat intéressant pour des applications médicales. / Vectors derived from the Adeno-associated virus (AAV) have emerged as an efficient system for in vivo gene transfer. However, despite their low immunogenicity and good tolerance in vivo, a better characterization of the host-AAV interaction is required to be able to fully exploit AAV’s potential fora gene therapy or gene vaccination. In this PhD project, we have used an in vitro directed evolution strategy to select an AAV capsid variant able to transduce human dendritic cell (DC), a non-permissive cell type which plays a critical role in the initiation of immune responses and, consequently, on the persistence of the expression of transgene in vivo. This procedure allowed us to identify an AAV variant characterized by a decreased stability of the capsid in vitro. The use of this mutant as a vector to transduce human DC resulted in an improved uncoating of the vector genome in the cell nucleus, thus identifying this step as major barrier toward DC transduction. Interestingly, the selected variant also displayed an increased transduction efficiency not only in DC but also in different primary human and animal cell types, poorly or non-permissive to AAV. Finally, when injected in mice, this AAV variant resulted in a higher expression of the transgene, associated to a low level of immune responses, suggesting the induction of tolerant state. The remarkable features suggest that our selected variant capsid is a promising candidate for medical applications.

Dans l'imagerie moléculaire par ultrasons, des microbulles sont fonctionnalisées avec des ligands. Après injection intraveineuse, ces microbulles ciblées s'accrochent aux marqueurs présents sur l'endothélium tumoral et permettent une détection non-invasive. Dans cette thèse, l'imagerie moléculaire par ultrasons a été développée pour la détection de la nétrine-1, qui est surexprimée dans 70% des cancers du sein et promeut la survie cellulaire. Une nouvelle thérapie moléculaire interférant avec la nétrine-1 a été développée et nécessite l'identification des patientes qui pourront bénéficier de ce traitement. Avec l'imagerie moléculaire de la nétrine-1, il a été possible de discriminer les tumeurs positives pour la nétrine-1 des tumeurs négatives. Par sa capacité à détecter de manière spécifique la nétrine-1 présentée sur l'endothélium des tumeurs, cette technique d'imagerie pourrait donc devenir un test d'accompagnement pour la thérapie d'interférence de la nétrine-1 chez les patientes atteintes de cancer du sein.La destruction ciblée des microbulles par ultrasons induit la cavitation et la sonoporation qui perméabilisent le tissu et facilite la délivrance locale de médicaments. De plus, cette destruction ciblée peut induire l'infiltration de cellules immunitaires et la libération d'antigènes tumoraux, déclenchant une réponse immunitaire anti-tumorale. Dans cette thèse, nous avons quantifié l'activation de la réponse immunitaire dans le carcinome hépatocellulaire, suivant la délivrance de nanoparticules chargés en microARN-122 et anti-microARN-21. Dans les nœuds lymphocytaires tumoraux, une baisse d'expression des cytokines pro-tumorales et une augmentation d'expression des cytokines anti-tumorales ont été observées, suggérant une réponse thérapeutique positive. L'approche thérapeutique de destruction ciblée des microbulles par ultrasons pour la délivrance de micro-ARN s'avère donc être un outil immuno-modulatoire puissant / Ultrasound molecular imaging uses microbubbles as ultrasound contrast agents which are functionalized with targeting ligands. Upon intravenous injection, targeted microbubbles bind to molecular markers presented on the tumor endothelium and enable the non-invasive assessment cancer-related biomarkers. In the present thesis, ultrasound molecular imaging was developed for detection of netrin-1, which is upregulated in 70% of metastatic breast cancer and promotes cell survival. A newly developed netrin-1 interference therapy requires the identification of patients who overexpress the target protein and, could benefit from anti-netrin-1 therapy. In vivo imaging of netrin-1 showed a significantly increased imaging signal in netrin-1-positive breast tumors compared to netrin-1-negative breast tumors and normal mammary glands. The results suggest that ultrasound molecular imaging allows accurate detection of netrin-1 on the endothelium of netrin-1-positive tumors and has the potential to become a companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer patients.Ultrasound-targeted microbubble destruction triggers cavitation and sonoporation thereby permeabilizing the tissue and facilitating local drug delivery. Further, immune cell infiltration and tumor antigen release are induced and trigger anti-tumor immune responses. In the present thesis, ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated delivery of anti-cancer microRNA-122 and anti-microRNA-21 is studied for immune response activation in hepatocellular carcinoma, in which the immune microenvironment is deregulated. Tumor lymph nodes showed pro-tumor cytokine downregulation and anti-tumor cytokine upregulation, suggesting an overall positive therapy response with regard to the tumor immunology. The results identified ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated miRNA delivery as a potent immuno-modulatory therapeutic approach

Dans le cas des sols et plus généralement des milieux granulaires, qui sont des matériaux<br />non-associés, des ruptures diffuses existent pour des états de contrainte strictement inclus à<br />l'intérieur de la condition limite de plasticité. Nous proposons d'analyser ces ruptures comme<br />un phénomène de bifurcation : la rupture diffuse est un mode de déformation qui correspond<br />à une branche bifurquée avec perte d'unicité constitutive au point de bifurcation. Les points<br />de bifurcation sont détectés à l'aide du signe du travail du second ordre, soit la forme locale<br />du critère de stabilité de Hill. Les analyses présentées portent principalement sur des<br />simulations directes par la Méthode des Eléments Discrets. Pour des assemblages<br />granulaires numériques de différentes densités, un domaine de bifurcation est mis en<br />évidence à l'intérieur du critère de Mohr-Coulomb. Des conditions de sollicitation<br />conduisant à la rupture du matériau à partir d'un point de bifurcation sont données et des cas<br />de rupture diffuse sont modélisés. On parvient ainsi à reproduire et prévoir des ruptures non<br />décrites dans le cadre de l'élasto-plasticité classique. Finalement les origines microscopiques<br />(à l'échelle des contacts) du travail du second ordre sont analysées.

L’objectif de ce mémoire est de faire un état des lieux des connaissances produites sur les risques environnementaux et la vulnérabilité et appliquer ces connaissances à la ville de Kigali (Rwanda). Après avoir présenté différentes approches, nous avons retenu le cadre d’analyse qui s’inscrit dans l’approche de J.C. Thouret et R.D’Ercole (1996). Cette approche est articulée autour de trois dimensions : enjeux, facteurs de la vulnérabilité et réponses sociales. A travers l’application des éléments pertinents de ces trois dimensions dans le cas de la ville de Kigali, réalisée grâce à une analyse qualitative, centrée sur l’analyse des documents et des entrevues semi-dirigées, voici les principaux résultats que nous avons obtenus: l’analyse des enjeux a révélé que la ville de Kigali est confrontée à plusieurs dommages, parmi lesquels, on peut mentionner les pertes des vies humaines, la démolition des maisons, la contamination des rivières, la prolifération des maladies et la perturbation des besoins de base ( eau potable, électricité, transport) dues aux risques. Cette situation s’explique par la combinaison de plusieurs facteurs dont le relief collinaire, le sol granitique, les pluies violentes, le caractère centrifuge du réseau hydrographique, le sous-dimensionnement des ouvrages d’évacuation et le réseau d’assainissement insuffisant. D’autres facteurs amplifient la vulnérabilité dont l’explosion démographique consécutive à une urbanisation spontanée et inconsciente en zones inondables, l’ensablement des lits des rivières, le vide juridique, les politiques fragmentaires et le dysfonctionnement des acteurs impliqués dans la gestion des risques. Cette situation aurait probablement été améliorée si les réponses sociales étaient efficaces. Or, d’un côté, la faible perception de risque chez les résidants affectés par les risques accélère davantage la vulnérabilité et de l’autre côté, l’intervention significative des CIB n’est pas accompagnée d’actions complémentaires des institutions publiques et des agences internationales. / The purpose of this research is to make an inventory of knowledge produced on environmental risks and vulnerability and apply this knowledge to the Kigali city (Rwanda). After presenting different approaches, we used the analytical framework that is part of the approach of J. C. Thouret and R. D’Ercole (1996). This approach is articulated around three dimensions: issues, factors of vulnerability and social responses. Through the implementation of relevant elements of these three dimensions in the case of Kigali city, conducted through a qualitative analysis focusing on the analysis of documents and the interpretation of semi-directed interviews, here are the main results we have obtained: the analysis of the issues has revealed that the Kigali city is facing damages, including the loss of human lives, demolition of houses, contamination of rivers, proliferation of diseases, and disruption of basic needs (drinking water, power and transportation) due to riks. This situation is explained by the combination of several factors including the hilly terrain, the granite soil, heavy rains, the centrifugal character of the river system, under-sizing of spillways and the inadequate sewerage system. Others factors exacerbate the vulnerability, including the demographic explosion due to an unconscious and spontaneous urbanization in flood areas, the silting of river beds, the legal vacuum, fragmentary policies and dysfunctional stakeholders involved in risks management. This situation would probably have been improved if social responses were effective. However, on one side, low risk perception among residents affected by the risks, accelerates the vulnerability and on the other side, the significant intervention of CIB is not accompanied by complementary actions of public institutions and international agencies as well.