Le but de cette thèse était d’apporter un certain nombre d’améliorations techniques et méthodologiques à l’élastographie par résonance magnétique afin d’assurer le confort du patient, mais aussi de mieux comprendre les phénomènes impliqués dans le changement des propriétés mécaniques du foie. Ainsi, cette thèse a été construite de manière à améliorer les méthodes et les valider sur modèles animaux. La faisabilité clinique était étudiée en parallèle. Cette thèse repose principalement sur deux études expérimentales. En effet, différents modèles animaux ont été utilisés afin de mettre en relief le rôle de l’élastographie par résonance magnétique dans le diagnostic des maladies chroniques du foie. Ce doctorat a débouché sur deux publications en premier auteur. La première valide la méthode sur foie entier chez des rats avec fibrose hépatique induite au tétrachlorure de carbone et montre que les paramètres visco-élastiques sont corrélés à la quantité de fibrose. La deuxième étude, plus complexe, intègre différents modèles animaux afin d’apporter un début de réponse au rôle de l’élastographie par IRM dans le diagnostic des maladies à foie stéatosique. Il s’agissait de rats nourris avec une diète standard, une diète déficiente en choline jusqu’à 8 semaines pour induire une stéatohépatite, une diète enrichie en acide orotique pendant 2 semaines pour induire une stéatose simple, ou de rats ayant reçu une injection unique de CCl4 pour provoquer une lésion hépatique aigue. Les résultats principaux montraient une augmentation de la viscosité chez les rats à stéatose simple et une augmentation à la fois de l’élasticité et de la viscosité chez les rats avec lésion hépatique aigue. De plus, il a été montré chez les rats avec stéatohépatite une augmentation de l’élasticité et de la viscosité en l’absence de fibrose établie, alors que l’activation de la fibrogenèse était enclenchée, accompagnée d’une légère inflammation. L’analyse multivariée de tous les rats a montré que les changements d’élasticité sont principalement expliqués par l’activation des cellules stellaires (et donc de la fibrogenèse), alors que les changements de viscosité pourraient être expliqués par la présence de graisse. Ainsi, cette thèse a permis d’améliorer le confort du patient (matelas d’IRM et séquence rapide) pour faciliter l’intégration de cet examen en routine clinique, mais également de valider l’élastographie comme marqueur de la fibrose et des propriétés mécaniques des tissus. Pour finir, cette thèse a mis en avant le rôle potentiel de l’élastographie par IRM pour la détection précoce des patients à risque dans le cadre des stéatohépatites.

Les complexes de platine ont été abondamment étudiés depuis la description de l'effet trans par le chercheur russe Chernayev. Cependant, les complexes de platine contenant la pyrazine ou la pyrimidine non substituées sont rares. De nouveaux types de complexes cis et trans de platine(II) contenant des ligands mixtes, Pt(Ypy)(pz/pm)CI₂, (où Ypy =dérivé de la pyridine, pz=pyrazine et pm=pyrimidine) ont été synthétisés par la réaction de K[Pt(Ypy)Cl₃] avec (pz/pm) en milieu aqueux dans des proportions 1:1. La même synthèse dans des proportions 2:1 a conduit à des dimères où le ligand pyrazine/pyrimidine forme un pont mettant en jeu ses deux atomes d'azote dans des liaisons de coordination. Seuls les isomères trans,trans-CI₂(Ypy)Pt(µ-pz/pm)Pt(Ypy)Cl₂ ont pu être isolés. Tous les complexes ont été caractérisés par spectroscopies IR et de résonance magnétique multinucléaire (¹⁹⁵Pt, ¹H et ¹³C). La spectroscopie infrarouge (v(Pt-Cl)) ainsi que ks constantes de couplage J(¹⁹⁵Pt-¹H) et J(¹⁹⁵Pt-¹³C) donnent des informations sur la géométrie des complexes. En effet, un signal unique est observé dans la région des élongations v(Pt-CI) pour les complexes trans et deux pour ceux de configuration cis. D'autre part, les constantes de couplage ³J(¹⁹⁵Pt-¹H) sont un peu plus grandes pour les complexes de géométries cis que pour ceux de configuration trans. Les valeurs des déplacements chimiques en RMN du ¹⁹⁵Pt donnent des informations sur la densité électronique autour du platine, celles en RMN ¹H et ¹³C sur celles des ligands. L'influence de la position des groupements méthyle sur le noyau pyridine a été étudiée grâce à ces méthodes spectroscopiques. Les complexes comportant des dérivés de la pyridine substitués en 2 et en 6 montrent des résonances à plus faibles champs en RMN ¹⁹⁵Pt ce qui a été attribué à l'effet de solvant. Les signaux en RMN ¹⁹⁵Pt des monomères cis ont été observés à des champs plus élevés que ceux des analogues trans. Les dimères trans ont été observés à des champs semblables (complexes de la pyrimidine) ou un peu plus faibles (complexes de la pyrazine) que les monomères trans. Ces résultats ne plaident pas en faveur d'une rétrodonation importante Pt→N. Toutefois, les résultats en spectroscopie RMN ¹⁹⁵Pt résultent d'un ensemble de plusieurs effets électroniques, qui sont difficiles à séparer. Si donc une rétrodonation existe, elle serait faible comparativement à celle observée avec des ligands sulfoxyde ou phosphine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Platine, Pyridine, Pyrazine, Pyrimidine, RMN, Infrarouge, Effet de solvant.

Les complexes disubstitués du Pt(II) avec des ligands azotés sont connus depuis assez longtemps, mais la chimie de coordination du platine est encore peu développée. Il y a plusieurs publications sur la chimie des dérivés de la pyrimidine, à cause de l'importance biologique de ces molécules. Cependant, il y a peu de travaux dans la littérature sur la chimie de coordination de la pyrimidine non substituée. Quelques nouvelles méthodes ont été développées dans ce projet pour la préparation de complexes contenant des ligands mixtes, amine et pyrimidine. Plusieurs amines aliphatiques et cycliques possédant un encombrement stérique différent ont été choisies pour l'étude. Les nouveaux complexes de types cis- et trans- Pt(amine)(pyrimidine)X₂ (X = Cl et I) et des dimères à pont pyrimidine de type trans, trans- X₂(amine)Pt(µ-pm)Pt(amine)X₂ ont été synthétisés et caractérisés par différentes techniques spectroscopiques. Les composés diiodo ont été synthétisés via l'intermédiaire du dimère à ponts iodo, I(amine)Pt(µ-I)₂Pt(amine)I et peut être utilisée pour la plupart des amines. La formation du dimère est très longue, car le produit initial Pt(amine)₂I₂ est insoluble dans l'eau, tout comme le dimère. La réaction entre le dimère à ponts iodo et la pyrimidine en milieux aqueux dans les proportions 1 : 2 donne des composés de type Pt(amine)(pm)I₂ d'isomérie cis. Si les ligands sont encombrés, il y aura une isomérisation cis-trans. La deuxième méthode (X = Cl) implique la formation de l'intermédiaire K[Pt(amine)CI₃], qui a été préparé par 2 méthodes différentes, dont une est limitée à des amines encombrées. Le composé ionique réagit avec la pyrimidine dans les proportions 1 : 2 pour produire Pt(amine)(pm)CI₂. Le premier produit formé est l'isomère cis, mais il peut y avoir isomérisation si l'amine est encombrée. La même réaction dans des proportions 2 : 1 a conduit à des dimères à pont pyrimidine Cl₂(amine)Pt(µpm)Pt(amine)Cl₂ de géométrie trans,trans. Les complexes ont été caractérisés à l'état solide par spectroscopie infrarouge et en solution dans l'acétone par résonance magnétique multinucléaire (¹H, ¹³C et ¹⁹⁵Pt). Ces deux techniques ont confirmé la géométrie des complexes. Les couplages J(¹⁹⁵Pt-¹H) et J(¹⁹⁵Pt-¹³C) sont plus grands pour les géométries cis que pour les isomères trans. Les constantes de couplage avec les protons pyrimidiniques ³J(¹⁹⁵Pt-H₂,₆) ont des valeurs moyennes de 25 (H₂) et 39 Hz (H₆) pour les isomères cis et 22 et 34 Hz pour les analogues trans. Ces derniers apparaissent plus blindés par rapport aux isomères cis en RMN du ¹H. Une relation linéaire a été observée entre le déplacement chimique du groupement NH₂ et l'affinité protonique des amines pour les complexes trans-Pt(RNH₂)(pm)I₂. L'augmentation de l'affinité protonique conduit à un déblindage des δ(NH₂) en RMN du ¹H et conduit aussi à un déblindage des signaux C1 en RMN du ¹³C. Les signaux en RMN du ¹⁹⁵Pt sont très semblables pour les deux isomères Pt(amine)(pm)I₂. Les signaux des dimères dichloro d'isomérie trans-trans ont été observés à des champs proches de ceux des monomères trans analogues. La spectroscopie IR a confirmé la géométrie des composés dichloro. Deux bandes v(Pt-Cl) ont été observées pour les complexes cis et une seule bande pour les composés trans. Dans la série iodo, le dimère à pont pyrimidine a été obtenu seulement avec la n-butylamine. Le dimère possède aussi une isomérie trans-trans. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Complexes de platine, Pyrimidine, Amine, RMN, Infrarouge.

Le syndrome du QT long (SQTL) est une anomalie du coeur caractérisée par une prolongation de l'intervalle de repolarisation entre les ondes Q et T sur l'électrocardiogramme. Ce syndrome pouvant provoquer de l'arythmie et même la mort peut être causé par des mutations génétiques, ou par la prise de certains médicaments. Plusieurs médicaments vendus sous ordonnance qui induisaient le syndrome du QT long ont été retirés du marché au cours de la dernière décennie et plusieurs autres ont échoué les tests de contrôle avant même leur sortie en pharmacie. La plupart de ces médicaments provoquent le SQTL à des doses thérapeutiques et dans pratiquement tous les cas, le syndrome est causé par une interaction du médicament avec le canal potassique transmembranaire du human ether-à-go-go-related-gene (hERG). Selon plusieurs études, la majorité des molécules qui bloquent le canal hERG se lieraient à des sites localisés dans la partie intracellulaire de la région du pore (hélice transmembranaire S5 et/ou S6) ou dans la région extracellulaire qui connecte S5 et S6. Dans la présente recherche, le rôle du segment extracellulaire (lIe583 -Tyr597 ) dans le fonctionnement du canal hERG et dans le mécanisme du SQTL fut étudié. Pour ce faire, l'interaction de ce segment avec quatre médicaments cardiotoxiques (bépridil, cétirizine, diphenhydramine, pentamidine) fut analysée en plus de vérifier l'interaction de ce segment et des médicaments avec des membranes modèles. Une approche combinant la RMN de l'état liquide et de l'état solide jumelée avec des analyses de dichroïsme circulaire a permis d'obtenir les conclusions suivantes. Tout d'abord, les résultats des interactions peptide-médicaments étudiées par RMN de l'état liquide du ¹H par des mesures de diffusion à l'aide de gradients de champ pulsés suggèrent une faible interaction du peptide avec chacun des médicaments dans un environnement aqueux. Cependant, une très forte interaction des médicaments et du peptide avec la membrane a été observée, suggérant un rôle potentiel de cette dernière dans la cardiotoxicité des médicaments provoquant le SQTL. Ensuite, les résultats des interactions médicaments-membranes et peptide-membrane étudiées par RMN de l'état solide du ²H et du ³¹P suggèrent une importante perturbation de la membrane (tant au niveau des têtes polaires que des chaînes acyle) par le segment extracellulaire lIe583 -Tyr597 . Finalement, les analyses de dichroïsme circulaire ont permis de démontrer que ce segment n'adopte pas une structure secondaire bien définie malgré sa forte interaction avec la membrane. Cependant, la conformation de ce segment varie en fonction de la nature et de la charge de la membrane modèle, ce qui prouve sa grande flexibilité structurale. Ces résultats suggèrent que la membrane joue un rôle important dans le fonctionnement du canal hERG, probablement en stabilisant des conformations transitoires durant les processus d'ouverture et de fermeture contrôlés par voltage. En terminant, les expériences biochimiques réalisées ont permis d'exprimer avec succès le segment S5. Des expériences sont toujours en cours pour purifier ce segment. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Syndrome du QT long, hERG, Médicaments cardiotoxiques, Membrane modèle, RMN de l'état liquide, RMN de l'état solide, Interaction médicaments-membranes, Interaction peptide-membranes.

Le phénomène de résistance aux antibiotiques stimule le développement de nouveaux médicaments. Ceux ayant un mécanisme d'action basé sur la perturbation des membranes bactériennes sont de bons candidats puisque les pathogènes y développent plus lentement une résistance. La RMN-ÉS in vivo de membranes naturelles marquées au deutérium (2H) devraient permettre des études plus représentatives des interactions entre les membranes et des agents antimicrobiens ce qui poussera le développement de nouveaux antibiotiques moins susceptibles aux phénomènes de résistance. Le but de ce projet est donc de préparer des bactéries Escherichia coli ayant les lipides membranaires deutérés par incorporation d'acides gras exogènes deutérés pour permettre des études in vivo par 2H RMN-ÉS. Le projet a également pour but d'extraire et purifier des pigments de type marennine pour évaluer leur activité biologique et leurs effets sur les membranes d'E. coli. Nos résultats démontrent qu'une souche sauvage d'E. coli incorpore l'acide palmitique deutéré dans les phospholipides membranaires à un taux de 76% (m/m d'acide gras totaux) permettant un bon rapport signal sur bruit sur les spectres 2H RMN-ÉS. Trois agents antimicrobiens avec des mécanismes d'action différents ont été testés afin de vérifier la réponse des membranes deutérée d'E. coli. Les effets de l'antibiotique polymyxine B étaient cohérents avec la rigidification des membranes, tandis que l'exposition aux nanoparticules de fullerénol a restreint légèrement la dynamique des phospholipides. Le spectre du chlorure de cétyltriméthylammonium révèle la formation d'une phase gel de la membrane. Les interactions entre le modèle développé et les agents antimicrobiens sont en accord avec les mécanismes d'action connus ce qui souligne la justesse de l'analyse in vivo 2H RMN-ÉS d'une souche sauvage d'E. coli pour étudier les mécanismes d'action des agents antimicrobiens et les biomembranes. Le modèle développé a été exposé à l'agent antimicrobien marennine pour vérifier si ce pigment algal extrait de diatomées perturbait les membranes d'E. coli. Les travaux ont permis d'optimiser la croissance des diatomées H. provincialis et d'H. karadagensis en réduisant l'intensité lumineuse, ce qui a assuré la qualité et la quantité du pigment marennine. L'analyse 2H RMN-ÉS indique que la forme externe du pigment extrait d'H. provincialis rigidifie les membranes d'E. coli tandis que la forme interne les fluidifie légèrement ce qui est en accord avec leur propriétés antimicrobiennes respectives connues. Les interactions entre les pigments et les membranes bactériennes sont possiblement la cause de leur action antibiotique. Les formes externes d'H. ostrearia et d'H. karadagensis ont été testées sur les cellules Vero pour déterminer leur cytotoxicité et leur effet antiviral sur le virus HSV-1. Le pigment d'H. karadagensis est moins toxique et a un effet antiviral plus important que le pigment d'H ostrearia ce qui oriente la recherche de nouveaux agents antiviraux sur les pigments d'H karadagensis. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Bactérie Gram négatif, interactions membranaires, polymyxine B, fullerène polyhydroxylé, chlorure de cétyltriméthylammonium, pigment de type marennine.

La mémoire prospective (MP) réfère à la capacité de formuler des intentions, de les maintenir dans le temps, puis d'exécuter les actions planifiées après un délai. Cette thèse s'est intéressée à deux aspects distincts de ce type de mémoire, soit l'exploration d'un aspect méthodologique controversé et la caractérisation des régions cérébrales qui sont impliquées dans ce type de mémoire. Le but de la première étude était de valider l'utilisation d'un protocole intra-sujets dans l'étude la mémoire prospective (MP). En effet, certains auteurs questionnent la validité d'un tel protocole en comparaison avec l'utilisation d'un groupe contrôle (inter-sujets). Des études ont montré que si une intention prospective était donnée avant un bloc de tâche concurrente, la performance à cette dernière pouvait être affectée même si les sujets étaient informés de ne pas exécuter la tâche de MP. Nous avons donc administré trois tâches concurrentes : décision sémantique et perceptive (DSP), récupération contextuelle (RC) et reconnaissance (RN), seules ou avec une tâche prospective. Afin d'examiner plus précisément l'effet du contrebalancement, nous avons administré à un groupe de participants les tâches concurrentes + la tâche de MP avant les séries de tâches concurrentes contrôles (sans MP) et nous avons administré les tâches dans l'ordre inverse pour l'autre groupe de sujets. Les résultats obtenus montrent tout d'abord que l'ajout d'une tâche de mémoire prospective entraînait un ralentissement des temps de réponses aux items de la tâche concurrente, ce qu'on appelle un effet d'interférence prospective (EIP). Cet effet était équivalent entre les deux groupes de contrebalancement : les sujets ayant reçu la tâche prospective avant les tâches concurrentes contrôles (à qui on avait dit que l'intention était complétée) et les sujets ayant reçu les tâches concurrentes contrôles en premier. Ces résultats semblent suggérer que les sujets ont été suffisamment en mesure d'oublier l'intention prospective une fois cette dernière complétée. Par ailleurs, nous avons constaté au moyen d'un questionnaire post-expérimentation qu'un sous-groupe de sujets affirmait avoir maintenu l'intention prospective alors qu'un autre groupe de sujets rapportait que la récupération de l'intention était survenue automatiquement. Ces deux groupes montraient un EIP statistiquement similaire, mais nous avons observé que le groupe ayant mis en place des processus stratégiques avait une performance significativement supérieure aux items de MP durant la dernière tâche concurrente. Ce groupe pourrait donc avoir bénéficié de la surveillance stratégique en maintenant et même, en améliorant leur performance à la tâche de MP, particulièrement à la fin de la série de tâches, où la fatigue pourrait avoir été présente. Par ailleurs, ce même groupe pourrait avoir montré un coût plus élevé lié à l'établissement de ces processus, comme nous avons observé qu'il avait tendance à obtenir des résultats plus faibles à la tâche concurrente la plus exigeante de la série. La divergence entre l'EIP mesuré et les stratégies rapportées par les sujets soulèvent des doutes quant au lien entre l'EIP et les processus cognitifs sous-jacents. Ainsi, nous avons discuté des résultats en référence aux diverses positions théoriques concernant le fonctionnement de la MP. L'objectif de la deuxième étude était d'examiner les activations cérébrales générées par deux types de récupération épisodique rétrospective (reconnaissance et récupération contextuelle) et par la récupération en mémoire prospective (détection de l'indice et récupération de l'intention) en utilisant l'IRMf. Ainsi, en dépit des nombreux liens théoriques et expérimentaux établis entre la mémoire rétrospective (MR) et la mémoire prospective, peu d'études en neuro-imagerie se sont intéressés à les comparer dans une même étude. Nous avons donc administré à seize sujets une tâche DSP, une tâche de RC et une tâche de RN, isolément et en combinaison à une tâche de MP. Nous avons observé des activations communes entre les blocs de tâches de MP et de MR au niveau du précunéus gauche (portion latérale), du lobule pariétal inférieur gauche et du thalamus gauche (pulvinar). Ces régions pourraient être impliquées dans des processus similaires en MR et MP. Ainsi, l'activation du précunéus pourrait être liée à la récupération d'informations associatives riches, alors que le lobule pariétal inférieur pourrait refléter les processus attentionnels descendants en jeu durant la récupération en mémoire. Des activations spécifiquement associées à la récupération en MP ont été trouvées au précunéus gauche (portion médiane), au gyrus cingulaire gauche, au thalamus droit (dorsomédian) et au gyrus frontal supérieur droit. Nous supposons que ces régions pourraient être associées aux processus attentionnels et exécutifs qui sont recrutés en plus par la tâche de MP et qui permettent une coordination adéquate de la tâche concurrente et de la tâche MP, particulièrement la préparation de l'action orientée vers un but, l'alternance attentionnelle et l'inhibition de la réponse à la tâche concurrente. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : mémoire prospective, mémoire rétrospective, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, lobe préfrontal, précunéus

Faire appel à la micro imagerie par résonance magnétique (IRM), pour étudier des pathologies chez l'homme (peau et articulations périphériques) ou sur le petit animal, à un intérêt considérable en recherche biomédicale. Mais cette technique est confrontée à un réel manque de sensibilité. L'amélioration du détecteur radiofréquence (RF), en développant des petites antennes de surface, est un moyen efficace de faire reculer les limites de résolution spatiale en conservant un rapport signal sur bruit (RSB) élevé. <br />Dans ce contexte, des antennes miniatures en cuivre micromoulé ou en céramique supraconductrice ont été conçues sur le principe des lignes de transmission et fabriquées par micro technologie. Nous les avons caractérisées électriquement et en imagerie afin d'évaluer leur performance. <br />Nous avons poursuivi l'exploration de plusieurs applications biomédicales ouvertes par l'utilisation d'une antenne supraconductrice à 1,5T, qui est l'intensité de champ la plus courante en IRM. Cette approche a permis d'accéder à des résolutions spatiales de (60 µm)3 <br />isotrope sur des régions explorées telles que les zone périphériques du corps humain ou sur différents sites de la souris, avec des RSB 4 à 15 fois supérieurs à ceux obtenus avec une structure analogue en cuivre à température ambiante. D'après la théorie de Hoult-Lauterbur, un gain en RSB comparable serait obtenu avec un détecteur RF conventionnel au prix d'une <br />augmentation considérable de l'intensité du champ, entre 4 et 14 T. <br />Les résolutions ainsi accessibles sont comparables à celles couramment obtenues avec des équipements d'IRM haut champ, plus coûteux et de mise en œuvre complexe. Dans certains domaines de la recherche biomédicale, l'utilisation des antennes supraconductrices pourrait être envisagée comme une alternative aux hauts champs.

Les amidures de lithium dérivé de 3-aminopyrrolidines chirales (3APLi) forment des<br />agrégats mixtes avec les alkyllithiens (3APLi : AlkLi) parfaitement caractérisés en<br />solution. L'étude de ces agrégats, d'une part par Résonance Magnétique Nucléaire<br />multinoyaux (RMN 1H/6Li/13C/15N), d'autre part par modélisation moléculaire, a permis,<br />au cours de cette thèse, de :<br />- confirmer le pliage (type azanorbornyle) de l'amidure grâce au double<br />marquage à l'azote 15N de l'azote intracyclique et du lithium 6Li ;<br />- observer et quantifier l'affinité relative des 3-APLi's pour les halogénures de<br />lithium LiX (X = Br, Cl). Les résultats suggèrent que la formation des<br />agrégats mixtes 3-APLi : LiX est favorisée, aux dépends des complexes 3-<br />APLi : AlkLi. ;<br />- évaluer le degré et la capacité d'agrégation des 3-APLi's en présence d'un<br />mélange d'alkylithiens (MeLi + nBuLi).<br />Les analyses et observations effectuées sont pour l'essentiel en accord avec les résultats<br />expérimentaux de synthèse asymétrique et permettent de justifier des variations d'excès<br />énantiomériques observées.

Ce travail est consacré a l'intercalation de deux typesC d'éspèces dans des structures lamellaires : d'une part de lithium dans FeWO4C1, d'autre part des ions complexes vanadate dans des hydroxydes doubles lamellaires. La réaction du lithium dans FeWO4C1 est réversible dans le domaine de composition FeWO4C1. L'analyse structurale sur monocrstal de FeWO4C1 et de l'affinement par la methoe de rietveld une foorte modification de l'environnement du fer lors de l'intercalation.<br />Des hydroxydes doubles lamellaires dérivés de Ni(OH)2 contenant des chaînes métavanadate intercalées ont été préparés par la chimie douce. Ces matériaux ont été caractérisés par diffraction des rayons X, spectroscopie infrarouge, analyser thermogravimétrique, analyse chimique et RMN du vanadium. L'étude du processus d'intercalation montre que des ions diperoxovanadate sont insérés de prime abord pouis polycondensent spontanément pour donner des chaînes métavanadate. La RMN du vanadium met en évidence le couplage de ce comportement à un phénomène de greffage, également spontané, des entités insérées aux feuillets.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) représente un obstacle physiologique à l'acheminement de molécules thérapeutiques dans le traitement des tumeurs cérébrales. Une approche afin de faciliter le transport au-delà de la BHE implique l'activation des récepteurs des kinines. Notre objectif était de caractériser la perméabilisation pharmacologique de la BHE avec des analogues synthétiques stables des récepteurs B1 et B2 des kinines (rB1 et rB2) chez le rat Fischer implanté d'un gliome F98. Pour ce faire, une série de peptides agonistes a été développée et synthétisée dans nos laboratoires. Les meilleurs candidats ont ensuite été sélectionnés pour leur affinité et activité envers leur récepteur spécifique, ainsi que leur durée d'action et leur résistance au métabolisme enzymatique. Nous avons ensuite caractérisé l’expression du rB1 et du rB2 dans notre modèle animal. Les deux sous-types de récepteurs ont été détectés sur les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la vascularisation tumorale (RT-PCR et immunohistochimie). Nous avons évalué la perméabilité de la BHE avant et après l'infusion (i.a. ou i.v.) des différents agonistes choisis à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique avec des agents de contraste de différents poids moléculaire (Magnevist™ 0,5 kDa et Gadomer™ 17 kDa). Les images pondérées T[indice inférieur 1] ont été analysées pour la présence ou l'absence d'augmentation du contraste à l'intérieur et aux environs de la tumeur et traitées mathématiquement pour obtenir le volume de distribution de l'agent de contraste (CADV). Ces CADV ont ensuite été comparés pour mettre en évidence une perméabilisation vasculaire induite par les agonistes. Nos résultats montrent que les agonistes du rB1 (NG29) et du rB2 (R523) augmentent, de façon dose-dépendante, les CADV du Gd-DTPA et du Gadomer. L'augmentation du CADV induite par le NG29 a été annulée par l'antagoniste sélectif du rB1 R892 et l'inhibiteur des cyclooxygénases méclofénamate, alors que celle induite par le R523 a été annulée par l'antagoniste sélectif du rB2 HOE140 et l'inhibiteur des NO synthases L-NA. Enfin, nous avons évalué l'impact d'une co-stimulation des deux récepteurs sur la perméabilité de la BHE. Cette double activation a été faite soit par co-injection des agonistes rB1 et rB2, ou à l’aide d'un nouvel agoniste rB1/rB2 hétérodimérique, développé dans nos laboratoires. Ces différentes approches ont un effet additif sur la perméabilité de la BHE. L’ensemble de nos résultats soutiennent l’utilisation des agonistes synthétiques des rB1 et rB2 (administrés seuls ou en combinaison) afin d'améliorer l'acheminement de macromolécules thérapeutiques aux tumeurs cérébrales.