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1	Análise de polimorfismos nos genes dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A em pacientes deprimidos que tentaram suicídio Silva, Rafael Rebelo e January 2010 (has links) A presente pesquisa pretende mostrar que a participação de polimorfismos específicos podem favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos que, quando submetidos a condições específicas de estresse, podem tentar o suicídio. Nos últimos anos, vem crescendo na literatura científica o número de estudos que demonstram que o cérebro de vítimas de suicídio apresenta uma alteração nos receptores de serotonina. Este estudo teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e em um grupo controle sem doença psiquiátrica. O trabalho foi desenvolvido utilizando-se um banco de DNA de pacientes deprimidos internados no Hospital de Pronto Socorro por tentativa de suicídio. Para o grupo controle, foram utilizados indivíduos sem diagnostico psiquiátrico, selecionados entre funcionários do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A análise molecular do receptor 5-HT1A foi realizada através da técnica de PCR-ARMS, e para o receptor 5-HT2A foi utilizada a técnica de PCR-RFLP. Os pacientes com pelo menos uma cópia do alelo G do receptor de serotonina 5-HT1A, apresentaram maior suscetibilidade à tentativa de suicídio do que os pacientes que não apresentaram o alelo G (P=0.029). Além disso, esse efeito foi associado com a amostra masculina (P=0.007). Os resultados dos testes para o receptor 5-HT2A indicaram uma associação do genótipo CC com o grupo controle (P= 0,046). Os testes para verificar a influencia desse polimorfismo em relação ao gênero também não foram significativos (P=0,224 e P=0,183). Baseado nos resultados pode-se corroborar a hipótese de que, para os receptores 5-HT1A, a presença do alelo G pode influenciar a atividade serotoninérgica nos homens. Assim, o alelo G torna-se um possível fator de suscetibilidade para o sexo masculino, somando as condições biológicas, ambientais e comportamentais, podendo resultar em uma maior vulnerabilidade ao comportamento suicida. Para os receptores 5-HT2A, os resultados não foram significativos, indicando que a presença do alelo polimórfico C não oferece suscetibilidade para essa amostra de pacientes depressivos com tentativa de suicídio. / This research aims to show that the involvement of specific polymorphisms may promote or provide an increased vulnerability to certain individuals who, when subjected to specific conditions of stress, may have suicide attempts. In recent years, the number of scientific papers showing that the brain of suicide victims present a change in serotonin receptors is growing. This research aimed to check the polymorphisms frequency of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2A in depressive patients with suicide attempts and in a control group without psychiatric disease. The study was conducted using a DNA bank of depressive patients hospitalized in Hospital de Pronto Socorro for attempted suicide. The control group, consisted of individuals without psychiatric diagnosis, selected from employees of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The molecular analysis of 5-HT1A receptor was performed using the PCR-ARMS technique, and the 5-HT2A receptor was performed using the PCR-RFLP technique. Patients with at least one copy of G allele of serotonin receptor 5-HT1A, showed increased susceptibility to suicide attempts compared to patients who did not have the G allele (P=0.029). Moreover, this effect was associated with men (P=0.007). The results for the 5-HT2A receptor indicates an association of CC genotype with the control group (P= 0,046). The tests to check the influence of this polymorphism in relation to gender were not significant (P=0,224 and P=0,183). Based on these results we can corroborate the hypothesis that, for the 5-HT1A receptors the G allele may influence serotoninergic activity in men, by decreasing the transcription of 5-HT1A receptors. Therefore, the G allele becomes a possible susceptibility factor for males that, with the addition of biological, environmental and behavioral conditions, may result in an increased vulnerability to suicidal behavior. For the 5-HT2A receptors, the results were not significant, indicating that the presence of the polymorphic C allele does not provide susceptibility for this sample of depressive patients with suicide attempt. Depressão Tentativa de suicídio Polimorfismo genético Receptor 5-HT1A de serotonina Receptor 5-HT2A de serotonina
2	Análise de polimorfismos nos genes dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A em pacientes deprimidos que tentaram suicídio Silva, Rafael Rebelo e January 2010 (has links) A presente pesquisa pretende mostrar que a participação de polimorfismos específicos podem favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos que, quando submetidos a condições específicas de estresse, podem tentar o suicídio. Nos últimos anos, vem crescendo na literatura científica o número de estudos que demonstram que o cérebro de vítimas de suicídio apresenta uma alteração nos receptores de serotonina. Este estudo teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e em um grupo controle sem doença psiquiátrica. O trabalho foi desenvolvido utilizando-se um banco de DNA de pacientes deprimidos internados no Hospital de Pronto Socorro por tentativa de suicídio. Para o grupo controle, foram utilizados indivíduos sem diagnostico psiquiátrico, selecionados entre funcionários do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A análise molecular do receptor 5-HT1A foi realizada através da técnica de PCR-ARMS, e para o receptor 5-HT2A foi utilizada a técnica de PCR-RFLP. Os pacientes com pelo menos uma cópia do alelo G do receptor de serotonina 5-HT1A, apresentaram maior suscetibilidade à tentativa de suicídio do que os pacientes que não apresentaram o alelo G (P=0.029). Além disso, esse efeito foi associado com a amostra masculina (P=0.007). Os resultados dos testes para o receptor 5-HT2A indicaram uma associação do genótipo CC com o grupo controle (P= 0,046). Os testes para verificar a influencia desse polimorfismo em relação ao gênero também não foram significativos (P=0,224 e P=0,183). Baseado nos resultados pode-se corroborar a hipótese de que, para os receptores 5-HT1A, a presença do alelo G pode influenciar a atividade serotoninérgica nos homens. Assim, o alelo G torna-se um possível fator de suscetibilidade para o sexo masculino, somando as condições biológicas, ambientais e comportamentais, podendo resultar em uma maior vulnerabilidade ao comportamento suicida. Para os receptores 5-HT2A, os resultados não foram significativos, indicando que a presença do alelo polimórfico C não oferece suscetibilidade para essa amostra de pacientes depressivos com tentativa de suicídio. / This research aims to show that the involvement of specific polymorphisms may promote or provide an increased vulnerability to certain individuals who, when subjected to specific conditions of stress, may have suicide attempts. In recent years, the number of scientific papers showing that the brain of suicide victims present a change in serotonin receptors is growing. This research aimed to check the polymorphisms frequency of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2A in depressive patients with suicide attempts and in a control group without psychiatric disease. The study was conducted using a DNA bank of depressive patients hospitalized in Hospital de Pronto Socorro for attempted suicide. The control group, consisted of individuals without psychiatric diagnosis, selected from employees of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The molecular analysis of 5-HT1A receptor was performed using the PCR-ARMS technique, and the 5-HT2A receptor was performed using the PCR-RFLP technique. Patients with at least one copy of G allele of serotonin receptor 5-HT1A, showed increased susceptibility to suicide attempts compared to patients who did not have the G allele (P=0.029). Moreover, this effect was associated with men (P=0.007). The results for the 5-HT2A receptor indicates an association of CC genotype with the control group (P= 0,046). The tests to check the influence of this polymorphism in relation to gender were not significant (P=0,224 and P=0,183). Based on these results we can corroborate the hypothesis that, for the 5-HT1A receptors the G allele may influence serotoninergic activity in men, by decreasing the transcription of 5-HT1A receptors. Therefore, the G allele becomes a possible susceptibility factor for males that, with the addition of biological, environmental and behavioral conditions, may result in an increased vulnerability to suicidal behavior. For the 5-HT2A receptors, the results were not significant, indicating that the presence of the polymorphic C allele does not provide susceptibility for this sample of depressive patients with suicide attempt. Depressão Tentativa de suicídio Polimorfismo genético Receptor 5-HT1A de serotonina Receptor 5-HT2A de serotonina
3	Análise de polimorfismos nos genes dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A em pacientes deprimidos que tentaram suicídio Silva, Rafael Rebelo e January 2010 (has links) A presente pesquisa pretende mostrar que a participação de polimorfismos específicos podem favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos que, quando submetidos a condições específicas de estresse, podem tentar o suicídio. Nos últimos anos, vem crescendo na literatura científica o número de estudos que demonstram que o cérebro de vítimas de suicídio apresenta uma alteração nos receptores de serotonina. Este estudo teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e em um grupo controle sem doença psiquiátrica. O trabalho foi desenvolvido utilizando-se um banco de DNA de pacientes deprimidos internados no Hospital de Pronto Socorro por tentativa de suicídio. Para o grupo controle, foram utilizados indivíduos sem diagnostico psiquiátrico, selecionados entre funcionários do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A análise molecular do receptor 5-HT1A foi realizada através da técnica de PCR-ARMS, e para o receptor 5-HT2A foi utilizada a técnica de PCR-RFLP. Os pacientes com pelo menos uma cópia do alelo G do receptor de serotonina 5-HT1A, apresentaram maior suscetibilidade à tentativa de suicídio do que os pacientes que não apresentaram o alelo G (P=0.029). Além disso, esse efeito foi associado com a amostra masculina (P=0.007). Os resultados dos testes para o receptor 5-HT2A indicaram uma associação do genótipo CC com o grupo controle (P= 0,046). Os testes para verificar a influencia desse polimorfismo em relação ao gênero também não foram significativos (P=0,224 e P=0,183). Baseado nos resultados pode-se corroborar a hipótese de que, para os receptores 5-HT1A, a presença do alelo G pode influenciar a atividade serotoninérgica nos homens. Assim, o alelo G torna-se um possível fator de suscetibilidade para o sexo masculino, somando as condições biológicas, ambientais e comportamentais, podendo resultar em uma maior vulnerabilidade ao comportamento suicida. Para os receptores 5-HT2A, os resultados não foram significativos, indicando que a presença do alelo polimórfico C não oferece suscetibilidade para essa amostra de pacientes depressivos com tentativa de suicídio. / This research aims to show that the involvement of specific polymorphisms may promote or provide an increased vulnerability to certain individuals who, when subjected to specific conditions of stress, may have suicide attempts. In recent years, the number of scientific papers showing that the brain of suicide victims present a change in serotonin receptors is growing. This research aimed to check the polymorphisms frequency of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2A in depressive patients with suicide attempts and in a control group without psychiatric disease. The study was conducted using a DNA bank of depressive patients hospitalized in Hospital de Pronto Socorro for attempted suicide. The control group, consisted of individuals without psychiatric diagnosis, selected from employees of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The molecular analysis of 5-HT1A receptor was performed using the PCR-ARMS technique, and the 5-HT2A receptor was performed using the PCR-RFLP technique. Patients with at least one copy of G allele of serotonin receptor 5-HT1A, showed increased susceptibility to suicide attempts compared to patients who did not have the G allele (P=0.029). Moreover, this effect was associated with men (P=0.007). The results for the 5-HT2A receptor indicates an association of CC genotype with the control group (P= 0,046). The tests to check the influence of this polymorphism in relation to gender were not significant (P=0,224 and P=0,183). Based on these results we can corroborate the hypothesis that, for the 5-HT1A receptors the G allele may influence serotoninergic activity in men, by decreasing the transcription of 5-HT1A receptors. Therefore, the G allele becomes a possible susceptibility factor for males that, with the addition of biological, environmental and behavioral conditions, may result in an increased vulnerability to suicidal behavior. For the 5-HT2A receptors, the results were not significant, indicating that the presence of the polymorphic C allele does not provide susceptibility for this sample of depressive patients with suicide attempt. Depressão Tentativa de suicídio Polimorfismo genético Receptor 5-HT1A de serotonina Receptor 5-HT2A de serotonina
4	Synthèse d'inhibiteurs de l'interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95 et le récepteur de la sérotoninte 5-HT2A pour le traitement des douleurs neuropathiques / Inhibitors synthesis of the interaction between the PDZ domain protein, PSD-95, and the serotonin receptor 5-HT2A, for the treatment of neuropathic pain Vallon, Gary 15 January 2016 (has links) Les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans des interactions protéine-protéine (IPP) et participent aux transports de signaux impliqués dans de nombreuses pathologies (cancer, mucoviscidose, douleur,…). L’interruption de l’interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95, et le récepteur de la sérotonine, 5-HT2A, réduit l’hyperalgie mécanique sur un modèle expérimental de douleur neuropathique chez les rats. Afin de concevoir de nouveaux inhibiteurs de cette interaction, antalgiques potentiels, trois stratégies ont été développées au cours de ces travaux. Une première stratégie a consisté à réaliser une étude de relation structure-activité à partir d’un inhibiteur connu, qui nous a permis d’identifier des groupements pharmacophores et ainsi obtenir une nouvelle molécule possédant un noyau indolique, capable d’inhiber l’interaction entre PSD-95 et 5-HT2A et possédant un effet anti-hyperalgique chez le rat neuropathique. La deuxième stratégie a consisté à valider la méthode du fragment-based drug design aux protéines à domaines PDZ en réalisant la déconstruction d’un inhibiteur connu de l’interaction en plusieurs fragments qui ont été criblés par RMN HSQC 1H-15N. Une évaluation systématique par RMN de chaque couple de fragments, suivie d’une étude de modélisation moléculaire a ensuite permis de mettre en évidence trois nouvelles molécules qui ont été synthétisées et évaluées par RMN HSQC 1H-15N. La troisième stratégie a été une approche peptidomimétique à partir de l’extrémité C-terminale de 5-HT2A, qui a conduit à la synthèse d’un peptoïde capable d’interagir avec la protéine à domaine PDZ. Ces études nous permettent d’envisager le développement de nouveaux antalgiques soit issus de la synthèse organique soit issus de mimes de peptides. / PDZ domains proteins are involved in protein-protein interaction (PPI) and participate in the transport of signals involved in numerous diseases (cancer, cystic fibrosis, pain, …). The disruption the interaction between the PDZ domains protein, PSD-95, and the serotonin receptor, 5-HT2A, reduces mechanical hyperalgesia in a rodent model of neuropathic pain in rats. To design new inhibitors as potential analgesics of this interaction, three strategies have been developed in this work. A first strategy was to conduct a study of structure-activity relationship from a known inhibitor, which allowed us to identify the pharmacophore groups and obtain a new molecule with an indole ring, capable of inhibiting the interaction between PSD-95 and 5-HT2A and possessing an anti-hyperalgesic effect on neuropathic rats. The second strategy was to validate the method of fragment-based drug design with PDZ domains proteins by deconstruction of a known inhibitor of the interaction in several fragments which were screened by NMR HSQC 1H-15N. Systematic evaluation by NMR of each pair of fragments, followed by molecular modeling study was then used to highlight three new molecules that were synthesized, and evaluated by NMR HSQC 1H-15N. The third strategy was a peptidomimetic approach from the C-terminal of 5-HT2A receptors, which led to the synthesis of a peptoid able to interact with the PDZ domain protein. These studies allow us to consider the development of new analgesics either from organic synthesis or from peptide mimetics. Protéines à domaines PDZ Récepteur de la sérotonine 5-HT2A Relation Structure Activité Fragment-based drug design Modélisation moléculaire Synthèse organique multi-étapes Douleur PDZ domains proteins Serotonin receptor 5-HT2A Structure Activity Relationship Fragment-based drug design Molecular modeling Organic multi-step synthesis Pain
5	Homology modeling and structural analysis of the antipsychotic drugs receptorome López Muñoz, Laura 22 June 2010 (has links) Classically it was assumed that the compounds with therapeutic effect exert their action interacting with a single receptor. Nowadays it is widely recognized that the pharmacological effect of most drugs is more complex and involves a set of receptors, some associated to their positive effects and some others to the side effects and toxicity. Antipsychotic drugs are an example of effective compounds characterized by a complex pharmacological profile binding to several receptors (mainly G protein-coupled-receptors, GPCR). In this work we will present a detailed study of known antipsychotic drugs and the receptors potentially involved in their binding profile, in order to understand the molecular mechanisms of the antipsychotic pharmacologic effects.The study started with obtaining homology models for all the receptors putatively involved in the antipsychotic drugs receptorome, suitable for building consistent drug-receptor complexes. These complexes were structurally analyzed and compared using multivariate statistical methods, which in turn allowed the identification of the relationship between the pharmacological properties of the antipsychotic drugs and the structural differences in the receptor targets. The results can be exploited for the design of safer and more effective antipsychotic drugs with an optimum binding profile. / Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces. Receptor 5-HT2A Receptor D3 Receptor D2 Ligando Clozapina Derivados Benzofuranonas Risperidona Olanzapina esquizofrenia métodos de regresión campos de interacción Molecular (MIF) Perfil Multireceptorial modelado por homología Docking sitio de unión interacciones moleculares selectividad afinidad de unión Diana Meta-Diana efectos secundarios fármaco antipsicótico típico fármaco antipsicótico atípico agonista antagonista membrana receptoroma rhodopsina estructura de rayos X descriptores moleculares farmacología análisis multivariante procedimiento integrado Computer-aided drug design Integrated approach Multivariate analysis Pharmacology Molecular descriptors X-ray structure Rhodopsin Receptorome Membrane Antagonist Agonist Atypical antipsychotic drug Typical antipsychotic drug Side effects Off-target Target Selectivity Binding affinity Molecular interactions Binding site Homology modeling Docking Multireceptor profile Molecular interaction Field (MIF) Partial Least Squares (PLS) Principal Component Analysis (PCA) Schizophrenia Benzolactam Derivatives Benzofuranone Derivatives Risperidone Olanzapine Clozapine Ligand Adrenergic receptors Muscarinic receptors Histamine receptors Serotonin receptors Dopamine receptors beta2-Adrenergic receptor D2 receptor D3 receptor 5-HT2A receptor G protein-coupled receptors (GPCR) 57

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