PONTE, B. E. C. A. Caracterização de um novo método de avaliação da atividade muscular mastigatória em um modelo de bruxismo em ratos: avaliação da nocicepção e das diferenças entre os sexos. 2017. 91 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-05-15T18:15:43Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_becaponte.pdf: 2482356 bytes, checksum: 992c59e050ffa575c0f7ff0502f2962d (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-05-16T11:55:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_becaponte.pdf: 2482356 bytes, checksum: 992c59e050ffa575c0f7ff0502f2962d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-16T11:55:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_becaponte.pdf: 2482356 bytes, checksum: 992c59e050ffa575c0f7ff0502f2962d (MD5) Previous issue date: 2017-04-24 / Bruxism is the habit of squeezing and grinding the teeth. The incidence of this pathology has increased progressively in the population, prevailing in females in the proportion of 5:1, possibly due to the susceptibility to emotional or anatomical factors, but not affecting males. The aim of this study was to evaluate a new method of electromyography (EMG) of the masticatory muscular activity, associated nociception and differences between sexes in a model of bruxism in rats. Experimental bruxism was induced by emotional stress through the communication box for fourteen days (D1 to D14). The masticatory muscle activity (MMA) was evaluated every 2 days before and after induction of stress using a mobile device for EMG made by ower one, which was positioned in the region of the masseter and temporal muscles. Nociception was evaluated by the mechanical hyperalgesia test in these muscles. Stages of the estrous cycle, anxiety behavior, body weight, adrenal gland weight, and expression of c-Fos in trigeminal ganglion (TG) and dopamine D2 (D2R) receptors were also evaluated in the striatum. The results showed that there was no differences between the basal register made with the mobile device and the subcutaneous implanted electrodes, validating the new method. There was a significant (p <0.001) increase in MMA in D7 and D10 for females and in males that occurred in D3 and D7. In D10 and D14, in male there was a decrease in the frequencies, which only occurred in D14 for females. Comparison between males and females showed a significant difference (p <0.001) in D7 and 14. Ovariectomized females (OF) were significantly different (p <0.001) from normal females from D7 to 14. In relation to nociceptive threshold, there were differences between males and females. We observed that females reached the peak of nociception more early than males, occurring in D4 (females) whereas in males the peak appears in D14 (m.temporal) and from D11 (m.masseter ). OF, after D11 began to show an increase in nociception, similar to males that also increased their nociceptive behavior in the same period. There was a positive correlation between MMA and nociception for the females, but not for the males. The phases of the estrous cycle had a correlation with MMA. Both males and females showed anxiety behavior. The results also showed that the male and female stressed animals presented accumulation of cytoplasmic vacuoles in the adrenal gland cortex, with no differences between the sexes. There was a greater expression of c-Fos in TG of male and female stressed rats. Ovariectomy inhibited this increased expression in stressed females. In the stressed rats there was an increase in D2R expression in the striatum which was inhibited by ovariectomy. The data suggest that the mobile device used for EMG recording worked in a similar way to the implanted electrode, evidencing an increased MMA in stressed animals. There were differences between males and females with regard to bruxism and nociception. Ovariectomy modified these responses. Nociception seems to be associated with bruxism in females, but it does not depend on the estrous cycle, whereas bruxism seems to be related to female hormones depending on the estrous cycle. D2R appears to be associated with emotional stress / bruxism in females, which may be influenced by gonadal hormones. / O bruxismo é o hábito de apertar e ranger os dentes. Apresentando uma maior incidência em mulheres quando comparado a homens na proporção de 5:1, possivelmente devido à suscetibilidade a fatores emocionais ou anatômicos, mas não deixando de afetar o sexo masculino. O objetivo do trabalho foi avaliar um novo método de eletromiografia (EMG) da atividade muscular mastigatória, a nocicepção associada e as diferenças entre os sexos em um modelo de bruxismo induzido por estresse em ratos. O bruxismo experimental foi induzido por estresse emocional através da caixa de comunicação durante quatorze dias (D1 a D14). A atividade muscular mastigatória (AMM) foi avaliada a cada 2 dias antes e após a indução de estresse por EMG utilizando um dispositivo móvel de confecção própria, que foi posicionado na região dos músculos masseter e temporal. A nocicepção foi avaliada pelo teste de hiperalgesia mecânica nos referidos músculos. Também foram avaliadas as fases do ciclo estral, os parâmetros de comportamento de ansiedade, peso corporal, peso bruto das glândulas adrenais e a expressão de c-Fos em gânglio trigeminal (GT) e dos receptores de dopamina D2 (D2R) no corpo estriado (CE). Os resultados demostraram que não houve diferença entre o registro basal feito com o dispositivo móvel e eletrodos implantados subcutâneos, validando o novo método. Houve um aumento significativo (p<0,001) da AMM no D7 e D10 para as fêmeas e nos machos ocorreu no D3 e D7. Nos D10 e D14, nos ratos houve uma diminuição das frequências, o que só aconteceu no D14 para as fêmeas. A comparação entre machos e fêmeas mostra uma diferença significativa (p<0,001) nos D7 e 14. Fêmeas ovariectomizadas (FO) foram significativamente diferentes (p<0,001) das fêmeas normais dos D7 a 14. Com relação a diferenças de limiar nociceptivo entre machos e fêmeas, observamos que as fêmeas atingem o pico de nocicepção de forma mais precoce do que os machos, ocorrendo no D4 enquanto que nos machos o pico aparece no D14 (m.temporal) e a partir do D11 (m.masseter). FO, após o D11 começaram a apresentar um aumento na nocicepção, de forma semelhante aos machos que também aumentaram seu comportamento nociceptivo nesse mesmo período. Houve correlação positiva entre a AMM e a nocicepção de fêmeas, mas não dos machos. As fases do ciclo estral tiveram correlação com a AMM. Tantos os animais estressados machos como as fêmeas apresentaram comportamento de ansiedade. Os resultados demonstraram ainda que os animais estressados machos e fêmeas apresentaram acúmulo de vacúolos citoplasmáticos no córtex das glândulas adrenais, não havendo diferenças entre os sexos. Houve uma maior expressão de c-Fos em GT de ratos machos e fêmeas estressadas. A ovariectomia inibe esse aumento de expressão nas fêmeas estressadas. Nas ratas estressadas houve um aumento da expressão do receptor D2 no CE o que foi inibido pela ovariectomia. Os dados sugerem que o dispositivo móvel usado para registro de EMG funcionou de forma semelhante ao eletrodo implantado, evidenciando uma maior AMM em animais estressados. Houve diferenças entre machos e fêmeas no que diz respeito ao bruxismo e a nocicepção. A ovariectomia modificou estas respostas. A nocicepção parece estar associada ao bruxismo nas fêmeas, mas não depende do ciclo estral, enquanto que o bruxismo parece estar relacionado aos hormônios femininos dependendo do ciclo estral. O D2R parece ter associação com o estresse emocional/bruxismo em fêmeas, o que pode ser influenciado pelos hormônios gonadais.

Submitted by Lucelia Lucena (lucelia.lucena@ufpe.br) on 2015-03-13T19:54:14Z No. of bitstreams: 2 DISSERTACAO_paula.martimiano.pdf: 1690788 bytes, checksum: c4fd6bb9e8d2255b7762db3f93a67a97 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T19:54:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTACAO_paula.martimiano.pdf: 1690788 bytes, checksum: c4fd6bb9e8d2255b7762db3f93a67a97 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-03 / CAPES / A desnutrição perinatal produz hiperfagia e aumento dos níveis de dopamina encefálica. Os receptores D1 e D2 estão envolvidos no consumo de alimentos palatáveis. O conhecimento de mecanismos neurais que definem a preferência por esse tipo de alimento e a relação desses mecanismos com o ambiente precoce pode ser alvo para prevenção e tratamento da síndrome metabólica. O trabalho avaliou o efeito da desnutrição protéica perinatal sobre a função dos agonistas dopaminérgicos D1 e D2 na motivação e no consumo de alimentos palatáveis. Foram utilizados ratos Wistar divididos segundo a dieta oferecida às mães durante o período perinatal: Normonutrido e Desnutrido. Foram avaliados: Peso corporal; Comportamento motivacional diante de recompensa alimentar; Ingestão de alimento palatável sob efeito dos agonistas dopaminérgicos D1 e D2. Foi observado que o peso corporal dos animais desnutridos se manteve menor quando comparado ao controle. Os animais desnutridos ingeriram maior quantidade de alimento palatável durante o período de teste. A aplicação dos agonistas D1 e D2 reduziu o consumo de dieta palatável em ambos os grupos, entretanto, o efeito anoréctico do agonista D1 foi atenuado pela desnutrição. Durante o teste de motivação, os animais desnutridos foram mais motivados para reagir à recompensa. Esse resultado foi acentuado após aplicação do agonista D1. Portanto, a desnutrição perinatal estimula os componentes motivacionais do comportamento alimentar reduzindo a ação hipofágica da dopamina sobre D1, aumentando o consumo de alimentos palatáveis.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8984_1.pdf: 1663784 bytes, checksum: 46a3dbaedc7c21c0c0cbe7085e7edf3a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / A desnutrição perinatal produz hiperfagia e aumento dos níveis de dopamina encefálica. Os receptores D1 e D2 estão envolvidos no consumo de alimentos palatáveis. O conhecimento de mecanismos neurais que definem a preferência por esse tipo de alimento e a relação desses mecanismos com o ambiente precoce pode ser alvo para prevenção e tratamento da síndrome metabólica. O trabalho avaliou o efeito da desnutrição protéica perinatal sobre a função dos agonistas dopaminérgicos D1 e D2 na motivação e no consumo de alimentos palatáveis. Foram utilizados ratos Wistar divididos segundo a dieta oferecida às mães durante o período perinatal: Normonutrido e Desnutrido. Foram avaliados: Peso corporal; Comportamento motivacional diante de recompensa alimentar; Ingestão de alimento palatável sob efeito dos agonistas dopaminérgicos D1 e D2. Foi observado que o peso corporal dos animais desnutridos se manteve menor quando comparado ao controle. Os animais desnutridos ingeriram maior quantidade de alimento palatável durante o período de teste. A aplicação dos agonistas D1 e D2 reduziu o consumo de dieta palatável em ambos os grupos, entretanto, o efeito anoréctico do agonista D1 foi atenuado pela desnutrição. Durante o teste de motivação, os animais desnutridos foram mais motivados para reagir à recompensa. Esse resultado foi acentuado após aplicação do agonista D1. Portanto, a desnutrição perinatal estimula os componentes motivacionais do comportamento alimentar reduzindoa ação hipofágica da dopamina sobre D1, aumentando o consumo de alimentos palatáveis

Introdução: O aumento do nível sérico de prolactina tem sido associado com desfechos ginecológicos e obstétricos desfavoráveis, entre eles a endometriose e aborto recorrente. Sabendo que o polimorfismo do receptor da dopamina D2 (DRD2) está associado com hiperprolactinemia, realizamos este estudo para verificar sua associação com endometriose e com abortamento de repetição. Objetivos: Verificar a prevalência dos polimorfismos de receptores de dopamina D2 em pacientes com endometriose peritoneal e em pacientes com abortamento de repetição comparando com mulheres saudáveis. Métodos: Dois estudos de caso-controle foram realizados: um estudo com 107 mulheres com idade entre 18 e 35 anos que foram atendidas no Hospital de Clínicas de Porto Alegre devido à infertilidade causada pela endometriose peritoneal comparada com mulheres saudáveis. O outro estudo foi realizado com um total de 54 mulheres com idade entre 18 e 35 anos que tinham história de aborto de repetição comparada a mulheres férteis sem história de aborto. Foi realizada a extração de DNA de sangue periférico, seguido de reação em cadeia da polimerase (PCR) e o sequenciamento dos dois polimorfismos no exon 7 do gene receptor de dopamina D2 (DRD2). O polimorfismo 1 ocorre no nucleotídeo 3420 (Citosina para Timina, 313 Histidina), e o polimorfismo 2 ocorre no nucleotídeo 3438 (Citosina para Timina, 319 Prolina). Resultados: A frequência do polimorfismo DRD2 está aumentada em pacientes com endometriose peritoneal moderada/grave. Análise dos genótipos DRD2 demonstra uma razão de chance de 2,98 (1,47 - 6,04; intervalo de confiança (IC) 95%) para o polimorfismo 2 na endometriose peritoneal moderada/grave. O mesmo polimorfismo DRD2 tem uma frequência alélica aumentada nas pacientes com abortamento de repetição com uma razão de chance de 2,37 (1,05 - 5,36; IC 95%). Conclusão: Nossos resultados revelam um excesso do polimorfismo DRD2 em mulheres com endometriose peritoneal moderada-grave e em pacientes com abortamento de repetição. Podemos especular que a presença de polimorfismo 2 pode causar um defeito no mecanismo de pós-sinalização, resultando num ligeiro aumento dos níveis de prolactina sérica. Assim, devido ao possível potencial angiogênico, a prolactina pode desempenhar um papel importante na implantação dos focos de endometriose bem como dificuldades na implantação embrionária com consequente aborto. / Introduction: The increase of serum prolactin levels has been associated with unfavourable gynaecological and obstetrical outcomes, including endometriosis and recurrent abortion. Knowing that the polymorphism of the dopamine D2 receptor is associated with hyperprolactinaemia, we conducted this study to verify its association with endometriosis and recurrent miscarriage. Objective: To verify the prevalence of the polymorphism of the D2 dopamine receptor in patients with peritoneal endometriosis and recurrent abortion compared to healthy women. Methods: Two case-control studies were conducted of women who were enrolled at the Hospital de Clinicas de Porto Alegre: 1) a study with 107 patients with infertility secondary to peritoneal endometriosis compared with healthy women and 2) a second study with 54 women with recurrent miscarriage compared with fertile women with no history of abortion. All of the women were aged between 18 and 35 years. We performed DNA extraction from peripheral blood followed by a polymerase chain reaction to confirm the single-strand polymorphisms and to sequence two polymorphisms in exon 7 of the dopamine receptor D2 (DRD2) gene. Polymorphism 1 occurred in nucleotide 3420 (cytosine to thymine, 313 histidine), and polymorphism 2 occurred in nucleotide 3438 (cytosine to thymine, 319 proline). Results: The frequency of the DRD2 polymorphism 2 was increased in the subjects with peritoneal moderate/severe endometriosis. An analysis of the DRD2 genotypes demonstrated an odds ratio of 2.98 (1.47 - 6.04, 95% confidence interval (CI)) for polymorphism 2 in peritoneal moderate/severe endometriosis. This same polymorphism was increased in the subjects with recurrent miscarriage with an odds ratio of 2.37 (1.05 – 5.36, 95% CI). Conclusions: Our results revealed an excess of the DRD2 polymorphism 2 in exon 7 in women with peritoneal moderate/severe endometriosis and women with recurrent miscarriage. We could speculate that the presence of the polymorphism 2 causes a defect in a post-receptor signalling mechanism, which results in a mild increase in the serum prolactin levels. Thus, the potential angiogenic action of prolactin may play a role in implanting ectopic endometriosis tissue as well as in embryo implantation difficulties with subsequent abortions.

Introdução: O aumento do nível sérico de prolactina tem sido associado com desfechos ginecológicos e obstétricos desfavoráveis, entre eles a endometriose e aborto recorrente. Sabendo que o polimorfismo do receptor da dopamina D2 (DRD2) está associado com hiperprolactinemia, realizamos este estudo para verificar sua associação com endometriose e com abortamento de repetição. Objetivos: Verificar a prevalência dos polimorfismos de receptores de dopamina D2 em pacientes com endometriose peritoneal e em pacientes com abortamento de repetição comparando com mulheres saudáveis. Métodos: Dois estudos de caso-controle foram realizados: um estudo com 107 mulheres com idade entre 18 e 35 anos que foram atendidas no Hospital de Clínicas de Porto Alegre devido à infertilidade causada pela endometriose peritoneal comparada com mulheres saudáveis. O outro estudo foi realizado com um total de 54 mulheres com idade entre 18 e 35 anos que tinham história de aborto de repetição comparada a mulheres férteis sem história de aborto. Foi realizada a extração de DNA de sangue periférico, seguido de reação em cadeia da polimerase (PCR) e o sequenciamento dos dois polimorfismos no exon 7 do gene receptor de dopamina D2 (DRD2). O polimorfismo 1 ocorre no nucleotídeo 3420 (Citosina para Timina, 313 Histidina), e o polimorfismo 2 ocorre no nucleotídeo 3438 (Citosina para Timina, 319 Prolina). Resultados: A frequência do polimorfismo DRD2 está aumentada em pacientes com endometriose peritoneal moderada/grave. Análise dos genótipos DRD2 demonstra uma razão de chance de 2,98 (1,47 - 6,04; intervalo de confiança (IC) 95%) para o polimorfismo 2 na endometriose peritoneal moderada/grave. O mesmo polimorfismo DRD2 tem uma frequência alélica aumentada nas pacientes com abortamento de repetição com uma razão de chance de 2,37 (1,05 - 5,36; IC 95%). Conclusão: Nossos resultados revelam um excesso do polimorfismo DRD2 em mulheres com endometriose peritoneal moderada-grave e em pacientes com abortamento de repetição. Podemos especular que a presença de polimorfismo 2 pode causar um defeito no mecanismo de pós-sinalização, resultando num ligeiro aumento dos níveis de prolactina sérica. Assim, devido ao possível potencial angiogênico, a prolactina pode desempenhar um papel importante na implantação dos focos de endometriose bem como dificuldades na implantação embrionária com consequente aborto. / Introduction: The increase of serum prolactin levels has been associated with unfavourable gynaecological and obstetrical outcomes, including endometriosis and recurrent abortion. Knowing that the polymorphism of the dopamine D2 receptor is associated with hyperprolactinaemia, we conducted this study to verify its association with endometriosis and recurrent miscarriage. Objective: To verify the prevalence of the polymorphism of the D2 dopamine receptor in patients with peritoneal endometriosis and recurrent abortion compared to healthy women. Methods: Two case-control studies were conducted of women who were enrolled at the Hospital de Clinicas de Porto Alegre: 1) a study with 107 patients with infertility secondary to peritoneal endometriosis compared with healthy women and 2) a second study with 54 women with recurrent miscarriage compared with fertile women with no history of abortion. All of the women were aged between 18 and 35 years. We performed DNA extraction from peripheral blood followed by a polymerase chain reaction to confirm the single-strand polymorphisms and to sequence two polymorphisms in exon 7 of the dopamine receptor D2 (DRD2) gene. Polymorphism 1 occurred in nucleotide 3420 (cytosine to thymine, 313 histidine), and polymorphism 2 occurred in nucleotide 3438 (cytosine to thymine, 319 proline). Results: The frequency of the DRD2 polymorphism 2 was increased in the subjects with peritoneal moderate/severe endometriosis. An analysis of the DRD2 genotypes demonstrated an odds ratio of 2.98 (1.47 - 6.04, 95% confidence interval (CI)) for polymorphism 2 in peritoneal moderate/severe endometriosis. This same polymorphism was increased in the subjects with recurrent miscarriage with an odds ratio of 2.37 (1.05 – 5.36, 95% CI). Conclusions: Our results revealed an excess of the DRD2 polymorphism 2 in exon 7 in women with peritoneal moderate/severe endometriosis and women with recurrent miscarriage. We could speculate that the presence of the polymorphism 2 causes a defect in a post-receptor signalling mechanism, which results in a mild increase in the serum prolactin levels. Thus, the potential angiogenic action of prolactin may play a role in implanting ectopic endometriosis tissue as well as in embryo implantation difficulties with subsequent abortions.

Introdução: O aumento do nível sérico de prolactina tem sido associado com desfechos ginecológicos e obstétricos desfavoráveis, entre eles a endometriose e aborto recorrente. Sabendo que o polimorfismo do receptor da dopamina D2 (DRD2) está associado com hiperprolactinemia, realizamos este estudo para verificar sua associação com endometriose e com abortamento de repetição. Objetivos: Verificar a prevalência dos polimorfismos de receptores de dopamina D2 em pacientes com endometriose peritoneal e em pacientes com abortamento de repetição comparando com mulheres saudáveis. Métodos: Dois estudos de caso-controle foram realizados: um estudo com 107 mulheres com idade entre 18 e 35 anos que foram atendidas no Hospital de Clínicas de Porto Alegre devido à infertilidade causada pela endometriose peritoneal comparada com mulheres saudáveis. O outro estudo foi realizado com um total de 54 mulheres com idade entre 18 e 35 anos que tinham história de aborto de repetição comparada a mulheres férteis sem história de aborto. Foi realizada a extração de DNA de sangue periférico, seguido de reação em cadeia da polimerase (PCR) e o sequenciamento dos dois polimorfismos no exon 7 do gene receptor de dopamina D2 (DRD2). O polimorfismo 1 ocorre no nucleotídeo 3420 (Citosina para Timina, 313 Histidina), e o polimorfismo 2 ocorre no nucleotídeo 3438 (Citosina para Timina, 319 Prolina). Resultados: A frequência do polimorfismo DRD2 está aumentada em pacientes com endometriose peritoneal moderada/grave. Análise dos genótipos DRD2 demonstra uma razão de chance de 2,98 (1,47 - 6,04; intervalo de confiança (IC) 95%) para o polimorfismo 2 na endometriose peritoneal moderada/grave. O mesmo polimorfismo DRD2 tem uma frequência alélica aumentada nas pacientes com abortamento de repetição com uma razão de chance de 2,37 (1,05 - 5,36; IC 95%). Conclusão: Nossos resultados revelam um excesso do polimorfismo DRD2 em mulheres com endometriose peritoneal moderada-grave e em pacientes com abortamento de repetição. Podemos especular que a presença de polimorfismo 2 pode causar um defeito no mecanismo de pós-sinalização, resultando num ligeiro aumento dos níveis de prolactina sérica. Assim, devido ao possível potencial angiogênico, a prolactina pode desempenhar um papel importante na implantação dos focos de endometriose bem como dificuldades na implantação embrionária com consequente aborto. / Introduction: The increase of serum prolactin levels has been associated with unfavourable gynaecological and obstetrical outcomes, including endometriosis and recurrent abortion. Knowing that the polymorphism of the dopamine D2 receptor is associated with hyperprolactinaemia, we conducted this study to verify its association with endometriosis and recurrent miscarriage. Objective: To verify the prevalence of the polymorphism of the D2 dopamine receptor in patients with peritoneal endometriosis and recurrent abortion compared to healthy women. Methods: Two case-control studies were conducted of women who were enrolled at the Hospital de Clinicas de Porto Alegre: 1) a study with 107 patients with infertility secondary to peritoneal endometriosis compared with healthy women and 2) a second study with 54 women with recurrent miscarriage compared with fertile women with no history of abortion. All of the women were aged between 18 and 35 years. We performed DNA extraction from peripheral blood followed by a polymerase chain reaction to confirm the single-strand polymorphisms and to sequence two polymorphisms in exon 7 of the dopamine receptor D2 (DRD2) gene. Polymorphism 1 occurred in nucleotide 3420 (cytosine to thymine, 313 histidine), and polymorphism 2 occurred in nucleotide 3438 (cytosine to thymine, 319 proline). Results: The frequency of the DRD2 polymorphism 2 was increased in the subjects with peritoneal moderate/severe endometriosis. An analysis of the DRD2 genotypes demonstrated an odds ratio of 2.98 (1.47 - 6.04, 95% confidence interval (CI)) for polymorphism 2 in peritoneal moderate/severe endometriosis. This same polymorphism was increased in the subjects with recurrent miscarriage with an odds ratio of 2.37 (1.05 – 5.36, 95% CI). Conclusions: Our results revealed an excess of the DRD2 polymorphism 2 in exon 7 in women with peritoneal moderate/severe endometriosis and women with recurrent miscarriage. We could speculate that the presence of the polymorphism 2 causes a defect in a post-receptor signalling mechanism, which results in a mild increase in the serum prolactin levels. Thus, the potential angiogenic action of prolactin may play a role in implanting ectopic endometriosis tissue as well as in embryo implantation difficulties with subsequent abortions.

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Classically it was assumed that the compounds with therapeutic effect exert their action interacting with a single receptor. Nowadays it is widely recognized that the pharmacological effect of most drugs is more complex and involves a set of receptors, some associated to their positive effects and some others to the side effects and toxicity. Antipsychotic drugs are an example of effective compounds characterized by a complex pharmacological profile binding to several receptors (mainly G protein-coupled-receptors, GPCR). In this work we will present a detailed study of known antipsychotic drugs and the receptors potentially involved in their binding profile, in order to understand the molecular mechanisms of the antipsychotic pharmacologic effects.The study started with obtaining homology models for all the receptors putatively involved in the antipsychotic drugs receptorome, suitable for building consistent drug-receptor complexes. These complexes were structurally analyzed and compared using multivariate statistical methods, which in turn allowed the identification of the relationship between the pharmacological properties of the antipsychotic drugs and the structural differences in the receptor targets. The results can be exploited for the design of safer and more effective antipsychotic drugs with an optimum binding profile. / Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces.