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1	Obtención de un Clasificador Optimo para la Evaluación de la Calidad de Modelos Tridimensionales de Proteínas Vergara Correa, Ismael Alfonso January 2008 (has links) Uno de los problemas esenciales en la predicción computacional de la estructura tridimensional de proteínas corresponde a la evaluación de la calidad de un modelo proteico generado computacionalmente, esto es, clasificar cada modelo proteico en correcto o incorrecto. Este problema toma especial importancia cuando los modelos son generados por software automatizados a gran escala. La mayoría de los métodos existentes para la evaluación de los modelos proteicos están basados en variables únicas que actúan como los clasificadores. La variable consistente en la energía libre total del sistema es aquella de mejor rendimiento cuando se le compara a otras variables o atributos del modelo proteico. Sin embargo, clasificadores multivariables basados en una serie de propiedades físicas, geométricas y estadísticas pueden mostrar un rendimiento significativamente mayor con respecto a los clasificadores de una variable, sobre todo para los casos más difíciles que corresponden a proteínas pequeñas y cuyo modelo obtenido computacionalmente es incompleto. En el presente trabajo de tesis, se calcularon un total de 31 variables sobre un conjunto de modelos proteicos correctos e incorrectos generados con la técnica de modelado comparativo. Estas variables corresponden a propiedades del alineamiento secuenciaestructura entre la secuencia a modelar y la estructura molde, propiedades del modelo proteico generado, propiedades de la región del molde efectivamente utilizada para generar el modelo, y propiedades del molde completo utilizado para generar el modelo proteico. El conjunto de datos se dividió en conjuntos de entrenamiento, validación y de prueba. Se aplicaron distintos métodos de ranking, selección y extracción de variables para filtrar redundancia y maximizar la relevancia de las variables con respecto a la clase respuesta. Luego, se aplicaron diferentes algoritmos de aprendizaje tales como redes bayesianas, máquinas de vectores de soporte, perceptrón multicapa y algoritmos genéticos con el fin de obtener clasificadores multivariables para el problema de la clasificación de un modelo en correcto e incorrecto. El rendimiento de cada clasificador multivariable, así como el rendimiento de cada variable única utilizada como clasificador, fue comparado con el rendimiento de los otros clasificadores con el fin de declarar a uno de ellos como aquél óptimo para el problema de la evaluación de la calidad de modelos proteicos generados computacionalmente. El clasificador óptimo obtenido en este trabajo, generado con el algoritmo de aprendizaje de máquinas de vectores de soporte, presenta un aumento en el rendimiento de un 13% con respecto a los mejores clasificadores univariables. Computación Bioinformática Predicción de proteínas Aprendizaje de máquinas Inteligencia artificial Modelado comparativo Modelado por homología
2	Estudio computacional del receptor GABA_A α1ß2γ2 y su interacción con moléculas de interés biológico en el sitio de unión de benzodiazepinas Amundarain, María Julia 15 March 2019 (has links) Los receptores GABA_A son canales iónicos activados por ligandos y funcionan como los principales mediadores de la inhibición en el sistema nervioso central de mamíferos. Están formados por cinco subunidades formando un poro central conductor de iones. Cada combinación de subunidades presenta una función y localización determinada, de las cuales el subtipo α1ß2γ2 es el más abundante en el ser humano. Los receptores GABA_A intervienen en una miríada de procesos neurológicos y su desregulación genera las denominadas canalopatías. Por lo cual, el estudio de estos sistemas es indispensable para el desarrollo de fármacos y de tratamientos para mejorar la calidad de vida. En este trabajo de tesis se propone el estudio in silico del receptor GABA_A α1ß2γ2 mediante el empleo de técnicas de bioinformática y biofísica computacional, que incluyen simulaciones de docking molecular, dinámica molecular y técnicas de muestreo avanzado. Se desarrolló un modelo por homología del receptor empleando el receptor GABA_A homopent mero de subunidades ß3. El modelo fue validado a través de un cuidadoso análisis de su estereoquímica y su estabilidad mediante simulaciones de dinámica molecular. A continuación, se realizó un exhaustivo análisis de la unión de compuestos a dos sitios de unión en el dominio extracelular del modelo: el sitio ortostérico (donde se unen los ligandos que actúan directamente sobre la activación del canal) y el sitio de unión de gran afinidad de las benzodiazepinas (moduladores alostéricos). Los modos de unión encontrados fueron contrastados con información experimental disponible y se halló muy buena concordancia. El trabajo finalizó con el primer estudio computacional sobre la interacción putativa entre este receptor y la proteína DBI y fragmentos peptídicos derivados de su digestión. Este análisis permitió elaborar, por primera vez, una hipótesis respecto a los residuos involucrados en la interacción. / GABA_A receptors are pentameric ligand-gated ion channels which act as the main mediators of inhibitory signalling in the central nervous system of mammals. They are formed by five subunits arranged around a central ion-conducting pore. Each combination of subunits has a specific function and localization, the α1ß2γ2 subtype being the most abundant in homo sapiens. These receptors intervene in a myriad of neurological processes and their disregulation cause several channelopathies. Although they are very complex systems, their study is fundamental for the development of new drugs and therapies aimed at improving life quality. In this thesis we performed an in silico study of the α1ß2γ2 GABA_A receptor through the use of bioinformatics and computational biophysics tools, which include molecular docking, molecular dynamics and enhanced sampling techniques. A homology model was developed using the structure of the GABAA_A ß3 homopentamer. The model was validated through a thorough analysis of its stereochemistry and its stability was evaluated from molecular dynamics simulations. Moreover, an exhaustive evaluation of the binding modes of ligands to two extracellular sites was performed: the orthosteric site (ligands which act directly on the activation of the channel) and the high affinity binding site for benzodiazepines (allosteric modulators). The comparison of the binding modes to available experimental information showed great agreement. Finally, a computational study was carried out for the first time regarding the putative interaction of this receptor with DBI and its peptide fragments. This study allowed the formulation of the first hypotheses regarding the aminoacids involved in the interaction. Química farmacéutica Fármacos Benzodiazepinas Dinámica molecular Receptor GABA_A DBI (Diazepan binding inhibitor) Modelado por homología
3	Homology modeling and structural analysis of the antipsychotic drugs receptorome López Muñoz, Laura 22 June 2010 (has links) Classically it was assumed that the compounds with therapeutic effect exert their action interacting with a single receptor. Nowadays it is widely recognized that the pharmacological effect of most drugs is more complex and involves a set of receptors, some associated to their positive effects and some others to the side effects and toxicity. Antipsychotic drugs are an example of effective compounds characterized by a complex pharmacological profile binding to several receptors (mainly G protein-coupled-receptors, GPCR). In this work we will present a detailed study of known antipsychotic drugs and the receptors potentially involved in their binding profile, in order to understand the molecular mechanisms of the antipsychotic pharmacologic effects.The study started with obtaining homology models for all the receptors putatively involved in the antipsychotic drugs receptorome, suitable for building consistent drug-receptor complexes. These complexes were structurally analyzed and compared using multivariate statistical methods, which in turn allowed the identification of the relationship between the pharmacological properties of the antipsychotic drugs and the structural differences in the receptor targets. The results can be exploited for the design of safer and more effective antipsychotic drugs with an optimum binding profile. / Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces. Receptor 5-HT2A Receptor D3 Receptor D2 Ligando Clozapina Derivados Benzofuranonas Risperidona Olanzapina esquizofrenia métodos de regresión campos de interacción Molecular (MIF) Perfil Multireceptorial modelado por homología Docking sitio de unión interacciones moleculares selectividad afinidad de unión Diana Meta-Diana efectos secundarios fármaco antipsicótico típico fármaco antipsicótico atípico agonista antagonista membrana receptoroma rhodopsina estructura de rayos X descriptores moleculares farmacología análisis multivariante procedimiento integrado Computer-aided drug design Integrated approach Multivariate analysis Pharmacology Molecular descriptors X-ray structure Rhodopsin Receptorome Membrane Antagonist Agonist Atypical antipsychotic drug Typical antipsychotic drug Side effects Off-target Target Selectivity Binding affinity Molecular interactions Binding site Homology modeling Docking Multireceptor profile Molecular interaction Field (MIF) Partial Least Squares (PLS) Principal Component Analysis (PCA) Schizophrenia Benzolactam Derivatives Benzofuranone Derivatives Risperidone Olanzapine Clozapine Ligand Adrenergic receptors Muscarinic receptors Histamine receptors Serotonin receptors Dopamine receptors beta2-Adrenergic receptor D2 receptor D3 receptor 5-HT2A receptor G protein-coupled receptors (GPCR) 57

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