Le travail de recherche concerne l'utilisation de catalyseurs à base de métaux de transition: ruthénium, iridium, cobalt, argent, pour la transformation de substrats bio-sourcés renouvelables en produits à valeur ajoutée pour l'industrie chimique et l'énergie. La transformation par transfert d'hydrogène de l'acide lévulinique en γ-valérolactone a d'abord été développée avec de nouveaux catalyseurs du ruthénium et de l'iridium porteurs d'un ligand dipyridylamine et d'un chlorure en utilisant l'acide formique comme source d'hydrogène. Puis de nouveaux catalyseurs zwitterioniques de type ruthénium et iridium(sulfato)(dipyridylamine) ont été préparés et ils ont conduit aux meilleures productivités observées pour la réduction de l'acide lévulinique en γ-valérolactone par hydrogénation directe. Sur la base des excellentes performances des complexes iridium(sulfato)dans des processus de réduction, l'amination réductrice de l'acide lévulinique et de l'acide o-formylbenzoïque a été réalisée et a permis la synthèse efficace de dérivés de type pyrrolidones, en particulier à partir d'amines primaires encombrées. La déshydrogénation sélective de l'acide formique dans des conditions douces sans additif en milieu aqueux ou en absence de solvant a été développée avec les mêmes types de catalyseurs de l'iridium porteurs du ligand modifié diméthylaminodipyridylamine. Finalement, une méthode d'hydrogénation douce de cétones a été mise en évidence en présence d'un système catalytique à base de nanoparticules d'argent générées in situ. Ce système catalytique permet d'obtenir de bonnes efficacité et sélectivité vis-à-vis d'autre groupement fonctionnels. / This research work deals with the use of catalysts based on transition metals, such as ruthenium, iridium, cobalt, silver for transformations of renewable bio-based substrates to valuable products for applications in chemical industry and energy. The transfer hydrogenation of levulinic acid to γ-valerolactone with novel ruthenium- and iridium(dipyridylamine)chloride complexes using formic acid as hydrogen source was first developed. Then, novel zwitterionic ruthenium and iridium(sulfato)(dipyridylamine) catalysts were prepared, which displayed the highest turnover numbers reported for the reduction of levulinic acid into γ valerolactone using H₂ as hydrogen source. Based on the high catalytic performance of the iridium(sulfato)complexes in reduction processes, the efficient reductive amination of levulinic acid and o formylbenzoic acid, in particular with bulky primary amines, for the synthesis of pyrrolidone derivatives was disclosed. The selective dehydrogenation of formic acid under mild conditions in aqueous media or neat conditions without using an organic additive has been developed using iridium catalysts of the same family equipped with a modified dimethylaminodipyridylamineas ligand. Finally, an unprecedented hydrogenation of ketones in the presence of in situ generated silvernanoparticleswas discovered. High efficacy and functional group selectivity have been achieved in most cases.

Synthesis of monosubstituted β-cyclodextrin derivatives for medicinal applications Abstract This thesis is focused on preparation of a set of β-cyclodextrin derivatives with potential use as scaffolds for a construction of novel MRI contrast agents. Firstly, the skeleton of native β-CD was selectively persubstituted at possitions 6 and equipped with azide functions. Per-6-azido-β-CD was then monosubstituted on secondary face of the macrocycle. (E)-cinnamylbromide and propargylbromide were chosen as suitable reagents. The monosubstitution reaction afforded two types of regioisomers, substituted at position 2I -O- or 3I -O-. These regioisomers were sucessfully separated via preparative column chromatography after peracetylation of all free hydroxyl groups. 2I -O-, 3I -O-formylmethyl- and 3I -O- karboxymethyl- analogues were prepared by oxidative transformation of cinnamyl group. Finally the usability of the formylmethyl- derivative for covalent binding with suitable substrate via reductive amination was confirmed. Keywords: cyclodextrins, monosubstitution, cinnamyl, propargyl, formylmethyl, carboxymethyl, reductive amination, MRI, contrast agents

La thèse présentée propose une nouvelle voie de valorisation des xylanes du bois par l’élaboration de nouveaux polymères bio-sourcés et amphiphiles.Après une caractérisation complète de xylanes issus du bois de hêtre, l’hydrolyse acide en milieu dilué a été optimisée afin d’obtenir des xylo-oligosaccharides d’environ 6 unités xylose par chaîne avec une seule unité acide méthylglucuronique positionnée à l’extrémité non réductrice de la chaîne. En parallèle, l’étude de l’oxydation au periodate de sodium de ces xylanes a été effectuée pour permettre l’introduction d’un nombre contrôlé de fonctions aldéhyde le long de la chaîne. La fonction aldéhyde de l’extrémité réductrice des oligomères de xylane a ensuite été fonctionnalisée par un groupement allyle ou azoture pour permettre leur couplage à des dérivés d’acide gras par ‘chimie click’.Les oligomères amphiphiles ainsi obtenus ont ensuite été étudiés pour leurs propriétés tensioactives et d’auto-assemblage. Ils présentent de bonnes propriétés de mouillage, comparables à celles du Tween®80. Les objets issus de l’auto-assemblage de ces oligomères amphiphiles ont été analysés par DLS et TEM. Ils s’auto-assemblent aussi bien dans le chloroforme que dans l’eau. Les objets formés sont sphériques et de taille micellaire (d ≤ 50 nm). Ces objets ont tendance à s’associer pour former des agrégats, surtout dans le chloroforme. Ces agrégats sont régis par des interactions assez faibles pour être éliminés par dilution. Ils peuvent également être éliminés par simple filtration.Finalement, ce travail de thèse aura abouti à la synthèse de composés amphiphiles totalement bio-sourcés, à partir de xylanes, coproduits potentiels de l’industrie papetière. Grâce à leurs propriétés tensioactives, les applications envisageables pour ces tensioactifs ‘verts’ sont nombreuses. De plus, leur caractère biocompatible et leur auto-assemblage en solution aqueuse en font de bons candidats pour l’encapsulation et la vectorisation de principes actifs. / This thesis work aims to add value to xylans by designing new bio-based amphiphilic polymers.Beechwood xylans were first fully characterized before their acidic hydrolysis. The hydrolysis conditions were optimized in order to obtain well-defined xylooligosaccharides, oligomeric chains of about six xylose units that have only one methylglucuronic acid unit positioned at the non-reductive chain end. Periodate oxidation of xylans was also studied in order to form new aldehyde groups within the xylan backbone in a controlled manner. The xylooligomers were then functionalized from their reductive end with an azide or an allyl group, providing the ability to couple these oligomers to fatty acid derivatives using ‘click chemistry’.The obtained amphiphilic oligomers were finally studied according to their surfactant and self-assembly properties. Their wetting properties were found to be very good, comparable to those found with Tween®80. Moreover, they self-assembled in both chloroform and water, where their structures were characterized via DLS and TEM. The resulting particles formed had a spherical micellar morphology, with a d ≤ 50 nm. However, it was found that the particles had a tendency to form large aggregates, particularly in chloroform. The aggregates could be easily removed, either by filtration or by dilution of the sample, as the forces that govern the aggregation are low enough to allow dissociation with increasing solvent volume.As previously mentioned, this thesis work led to the synthesis of bio-based amphiphilic oligomers starting from xylans, which are a potential byproduct in the paper/pulp industry. Thanks to their surfactant properties, numerous applications can be found for such a ‘green’ surfactant. Their biocompatibility added with their self-assembly nature in aqueous media makes them an attractive molecule for active substance delivery applications.

La sida és una malaltia causada pel VIH, que ataca a les cèl·lules del sistema immunitari. Actualment s'estima que viuen uns 33 milions de persones infectades per aquest virus. La teràpia antiretroviral actual consisteix en combinacions de dues famílies de compostos: inhibidors de la transcriptasa inversa i inhibidors de la proteasa, ambdós dirigits a enzims específics produïts pel VIH. Una de les principals dificultats en el tractament antiretroviral és la ràpida evolució del virus, que li permet fer-se resistent als fàrmacs que s'utilitzen. Per tant, hi ha una necessitat contínua d'utilitzar nous fàrmacs anti­VIH en combinació amb els actuals, i haurien d'actuar preferentment en noves dianes del cicle de replicació del VIH. El descobriment dels cofactors cel·lulars implicats en l'entrada del VIH i una millor comprensió de les proteïnes de l'envolta que controlen el procés de fusió han renovat l'interès en les primeres etapes de la replicació del VIH com a dianes per a una intervenció terapèutica. L'entrada del VIH consta de 4 etapes interrelacionades: la unió del virus a la superfície cel·lular, la unió del virus al receptor CD4, la interacció del complex CD4-glicoproteïna de l'envolta amb el coreceptors d'entrada i la fusió virus-cèl·lula. Els principals coreceptors utilitzats pel VIH per a la seva entrada a la cèl·lula són els receptors de quimiocines CCR5 i CXCR4. En aquest àmbit s'han aprovat recentment dos nous fàrmacs, Fuzeon® (Hoffman-La Roche i Trimeris), que inhibeix la fusió del virus amb la cèl·lula, i Selzentry® (Pfizer), que és un antagonista de CCR5. S'han identificat agents que bloquegen CXCR4, entre els que destaca AMD3100. Tot i això, el seu desenvolupament s'ha abandonat per una toxicitat cardíaca i falta de biodisponibilitat oral, ambdues relacionades amb la seva elevada càrrega positiva a pH fisiològic. Per tant, es necessita disposar de nous inhibidors de la unió del VIH al coreceptor CXCR4 que solucionin aquests desavantatges. L'interès d'aquesta tesi és dissenyar una quimioteca combinatòria d'anàlegs al AMD3100 amb menor basicitat, que incorporin a la seva estructura les principals característiques d'aquest compost, un linker p-fenilenbismetilènic i sistemes heterocíclics. A partir de l'estructura dels compostos de la quimioteca dissenyada es desenvolupen i validen les rutes sintètiques necessàries per a la seva obtenció. A més, s'apliquen tècniques computacionals de selecció de diversitat per a explorar l'espai químic representat pels compostos de la quimioteca. A partir de les molècules actives identificades en aquest procés i inhibidors coneguts del coreceptor CXCR4 es desenvolupen models QSAR i farmacofòrics. Aquests models s'utilitzen per a realitzar un cribatge virtual de la resta de compostos de la quimioteca dissenyada i augmentar la probabilitat de seleccionar nous compostos amb activitat antiviral. Mitjançant aquest procediment s'han identificat nous inhibidors de CXCR4, un d'ells amb elevada activitat anti-VIH. A més, aquest compost només presenta quatre àtoms de nitrogen a la seva estructura, enfront dels vuit de l'AMD3100. / El sida es una enfermedad causada por el VIH, que ataca a las células del sistema inmunitario. Actualmente se estima que viven unos 33 millones de personas infectadas por este virus. La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa, ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH. Sin embargo, una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la rápida evolución del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos utilizados. Por lo tanto, hay una continua necesidad de usar nuevos fármacos anti-VIH en combinación con los actuales, que deberían actuar preferentemente en nuevas dianas del ciclo de replicación del VIH. El descubrimiento de los cofactores celulares implicados en la entrada del VIH y una mejor comprensión de las proteínas de la envoltura que controlan el proceso de fusión han renovado el interés en las primeras etapas de la replicación del VIH como dianas para una intervención terapéutica. La entrada del VIH consta de 4 etapas interrelacionadas: la unión del virus a la superficie celular, la unión del virus al receptor CD4, la interacción del complejo CD4­glicoproteína de la envoltura con los correceptores de entrada y la fusión virus-célula. Los principales correceptores utilizados por el VIH para su entrada en la célula son los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. En este ámbito se han aprobado recientemente dos nuevos fármacos, Fuzeon® (Hoffman-La Roche y Trimeris), que inhibe la fusión del virus con la célula, y Selzentry® (Pfizer), que es un antagonista de CCR5. Se han identificado agentes que bloquean CXCR4, entre los que destaca AMD3100. Sin embargo, su desarrollo se ha abandonado por una toxicidad cardiaca y falta de biodisponibilidad oral, ambas relacionadas con su elevada carga positiva a pH fisiológico. Por lo tanto se necesita disponer de nuevos inhibidores de la unión del VIH al receptor CXCR4 que solventen estas desventajas. El interés de la presente tesis es diseñar una quimioteca combinatoria de análogos al AMD3100 con menor basicidad, que incorporen en su estructura las principales características de este compuesto, un linker p­fenilenbismetilénico y sistemas heterocíclicos. A partir de la estructura de los compuestos de la quimioteca diseñada, se desarrollan y validan las rutas sintéticas necesarias para su obtención. Además, se aplican técnicas computacionales de selección de diversidad para explorar el espacio químico representado por los compuestos de la quimioteca. A partir de los compuestos activos identificados en este proceso e inhibidores conocidos del correceptor CXCR4 se desarrollan modelos QSAR y farmacofóricos. Estos modelos se utilizan para realizar un cribado virtual del resto de compuestos de la quimioteca diseñada y aumentar así la probabilidad de seleccionar nuevos compuestos con actividad antiviral. Mediante este procedimiento, se han identificado nuevos inhibidores de CXCR4, uno de ellos con elevada actividad anti-VIH. Además, este compuesto sólo presenta cuatro átomos de nitrógeno en su estructura frente a los ocho del AMD3100. / AIDS is a disease of the immune system caused by the human immunodeficiency virus (HIV). Today, about 33 million people live with this virus. Current antiretroviral therapies consist of combinations of two compound families: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, both directed to specific enzymes produced by the HIV. One of the major drawbacks in this antiretroviral treatment is drug resistance, produced by the rapid evolution of the virus. Hence there is a need to develop new anti-HIV drugs which should preferably act on new stages in HIV's life cycle. The discovery of cellular cofactors involved in the entry of HIV to host cells and a better comprehension of envelope proteins controlling the fusion process have renewed the interest in early steps of HIV replication as targets for therapeutic intervention. HIV entry to the cell can be dissected into 4 interrelated steps: virus attachment to the cell surface, virus binding to the CD4 receptor, interaction of the CD4-envelope glycoprotein complex with entry coreceptors and virus-cell fusion. The main HIV entry coreceptors are chemokine receptors CCR5 and CXCR4. In this context, two new drugs have recently been approved, Fuzeon® (Hoffman-La Roche and Trimeris), that blocks fusion of HIV with the cell, and Selzentry® (Pfizer), a CCR5 antagonist. Agents that block CXCR4 have also been identified, with AMD3100 as lead compound. However, the development of this compound has been discontinued due to cardiac toxicity and lack of oral bioavailability related to its high positive charge at physiological pH. Therefore, there is a need to develop new CXCR4 coreceptor inhibitors that will solve these limitations. The aim of this thesis is the design of a combinatorial library of AMD3100 analogues with lower basicity while preserving the main structural features of AMD3100, a p­phenylenic linker and heterocyclic systems. Synthetic routes for these compounds have been developed and validated. Moreover, computational diversity selection techniques have been applied to explore the chemical space represented by the library. Active compounds identified by this process and known CXCR4 inhibitors have been used in QSAR and pharmacophore modelling. Then, virtual screening of the rest of compounds in the library with these models has been applied to increase the probability of selecting new active compounds. This has led to the identification of new CXCR4 inhibitors, one of them showing high anti-HIV activity. Furthermore, the structure of this compound only includes four nitrogen atoms, in contrast to the eight in AMD3100.

Ce mémoire porte sur l’accès simple et peu coûteux à de nouveaux ligands ferrocéniques aminés et aminophosphinés et leur coordination avec des métaux de transition pour des applications en catalyse homogène.Des métallo-ligands aminés flexibles ont été obtenus et caractérisés après amination réductrice du 1,1’-diformylferrocène. D’autres ligands (N,N) rigides ont été isolés au départ du précurseur du 1,1’-di-tert-butyl-3,3’-diformylferrocène. Des aza-ferrocénophanes ont également été facilement préparés avec ces deux précurseurs carbonylés. Lors de la coordination de ces ligands avec le palladium, un palladacycle original a été isolé et caractérisé par diffraction de rayons X.Des ligands ferrocéniques (N,P) ont été obtenus par trois méthodes: i) ortholithiation de ligands ferrocéniques aminés suivie d’un ajout de chlorophosphine, ii) amination réductrice des ferrocènes formylés substitués ou non en présence d’amine portant une fonction phosphine, iii) substitution directe du ferrocène dilithié par des chlorophosphines comportant un hétérocycle azoté. Leur coordination avec du palladium et du platine a été étudiée. Ces métallo-ligands hybrides ont été impliqués dans des réactions de chlorures d’aryle avec des acides arylboroniques (couplage de Suzuki), ainsi que dans la réaction de Sonogashira avec le couplage de bromures et de chlorures d’aryle avec le phénylacétylène / This thesis focuses on simple and inexpensive access to new amino and aminophosphine ferrocenyl ligands and their coordination with transition metals for applications in homogeneous catalysis.Flexible amine metallo-ligands were obtained and characterized after reductive amination of 1,1'-diformylferrocene. Other rigid (N,N) ligands were isolated starting from the precursor 1,1'-di-tert-butyl-3, 3'-diformylferrocene. Aza-ferrocenophanes were also easily prepared with these two formyl precursors. During the coordination of these ligands with palladium, a stable and original palladacycle was isolated and characterized by DRX.(N,P) ferrocenyl ligands were obtained by three methods: i) ortholithiation of aminoferrocenyl ligands followed by addition of chlorophosphines, ii) reductive amination of substituted or not formylferrocene in the presence of amine bearing a phosphine function, iii) direct substitution of dilithiated ferrocene by chlorophosphines with a nitrogen-containing heterocycle. Their coordination with palladium and platinum has been studied. These hybrid metallo-ligands have been implicated in the reactions of aryl chlorides to arylboronic acids (Suzuki cross-coupling), as well as in the Sonogashira reaction involving of coupling aryl bromides and chlorides to phenylacetylene

Ce travail de recherche est consacré au développement de catalyseurs à base de métaux de transition abondants de la première rangée du tableau périodique, tels que Mn, Fe, et Ni, pour les réactions d'hydro-élémentation. Tout d'abord, l'hydrosilylation de cétones et d'aldéhydes a été accomplie en utilisant un système catalytique simple Ni(OAc)₂ 4H2O/PCy₃ avec le PMHS, silane peu coûteux et stable en tant que source d'hydrure. L'amination réductrice d'aldéhydes avec des amines a également été réalisée avec le même système catalytique et le TMDS, comme silane. Deuxièmement, l’efficacité des complexes de manganèse demi-sandwich CpMn(CO)₂(IMes) a été prouvée pour la réduction des aldéhydes et des cétones en présence de Ph₂SiH₂ (1,5 équiv.) sous irradiation UV. La transformation difficile d'acides carboxyliques en aldéhydes a été effectuée à l'aide de Mn₂(CO)₁₀ et de Et3SiH. Troisièmement, la méthylation des amines secondaires avec le carbonate de diméthyle en tant que source C1 a été démontrée dans des conditions catalytique douces avec [CpFe(CO)₂(IMes)]I. Ensuite, l'hydroboration d'alcènes et d'alcynes fonctionnalisés a été réalisée en présence d’un complexe de fer (0), Fe(CO)₄(IMes) sous irradiation UV. Enfin, la réaction d'hydroboration a été étendue avec succès à la réduction de CO₂ en methoxyboranes avec Fe(CO)₃[P(OPh)₃]₂ en tant que catalyseur et les diverses sources de borane, tels que HBpin, HBcat ou 9-BBN. / This research work deals with the use of the catalysts based on the earth-abundant transition metals of the first row of the periodic table, such as Mn, Fe, and Ni, for hydroelementation reactions. First of all, the hydrosilylation of aldehydes and ketones was accomplished using a simple Ni(OAc)₂ 4H₂O/PCy₃ catalytic system with the inexpensive and stable silane PMHS as the hydride source. The reductive amination of aldehydes with amines was also achieved with the same catalytic system and TMDS, as the silane. Second, the efficiency of manganese half-sandwich complex CpMn(CO)₂(IMes) was exemplified for the reduction of aldehydes and ketones in the presence of Ph ₂ SiH ₂ (1.5 equiv.) under UV irradiation at room temperature. Still with manganese, the challenging transformation of carboxylic acids to aldehydes was performed using commercial Mn₂ (CO)₁₀ and Et₃SiH. Third, the methylation of the secondary amines with dimethyl carbonate as an alternative and safe C1 source was demonstrated under mild conditions with [CpFe(CO)₂(IMes)]I as the catalyst. Then, the hydroboration of functionalized alkenes and alkynes was catalyzed by an iron(0) carbonyl complex Fe(CO)₄(IMes) under UV irradiation. Finally, the hydroboration reaction was successfully extended to the reduction of CO₂ to methoxyboranes with Fe(CO)₃[P(OPh)₃]₂ as the catalyst and the borane sources, such as HBpin, HBcat or 9-BBN.

Les alcaloïdes Daphniphyllum constituent une vaste famille de produits naturels isolés à partir de plantes à feuillage persistant couramment utilisés dans la médecine chinoise traditionnelle. Ils affichent une gamme impressionnante d'activités biologiques; antipyrétique, anti-inflammatoire, antioxydant et même anticancéreux. La calyciphylline B appartient à cette famille et possède un motif original comprenant sept stéréocentres adjacents, dont un stéréocentre quaternaire tout carbone, avec un échafaudage hexacyclique. Sa structure a été déterminée par données spectroscopiques, plus précisément par des techniques de RMN 2D. Malgré le peu d'information sur son activité biologique, sa synthèse représente sans le moindre doute un grand défi pour les chimistes organiciens. Le groupe de recherche du Prof. Hanessian a entrepris la synthèse totale de la calyciphylline B en 2010, laquelle est toujours en cours. Une nouvelle approche a été développée pour la préparation d'un intermédiaire azabicyclo[3.3.0]octane avancé. Ce mémoire résume les travaux de recherche de l'auteur sur les progrès réalisés pour la voie alternative élaborée par le groupe du prof. Hanessian. Le travail effectué comprend la formation d'un stéréocentre quaternaire, l'alkylation d'un énolate sur un triflate d'alkyle secondaire, une réduction diastéréosélective, une cyclisation réductrice ainsi qu'une oxydation de Wacker régiosélective. / The Daphniphyllum alkaloids constitute a broad class of natural products isolated from a genus of evergreen plants extensively used in traditional Chinese medicine. These alkaloids display an impressive range of biological activities, including antipyretic, anti-inflammatory, antioxidant, and even anticancer properties. Calyciphylline B is a structurally unique member of this family containing seven contiguous stereocenters including an all-carbon quaternary stereocenter with a fused-hexacyclic ring scaffold. Its structure was determined by spectroscopic methods, especially 2D NMR techniques. Despite the sparse availability of information on its biological activity, its synthesis is undoubtedly a great challenge for synthetic chemists. The research group of Prof. Hanessian embarked on the total synthesis of calyciphylline B in 2010 and the project is still ongoing. A new route was developed for the preparation of an advanced azabicyclo[3.3.0]octane intermediate. This thesis summarizes the research work of the author on the progress made for the synthetic route developed by the Hanessian group. The work done includes the formation of a quaternary stereocenter, alkylation of an enolate using a secondary alkyl triflate, diastereoselective reduction, reductive cyclization, and a regioselective Wacker oxidation.

Les alcaloïdes Daphniphyllum constituent une vaste famille de produits naturels isolés à partir de plantes à feuillage persistant couramment utilisés dans la médecine chinoise traditionnelle. Ils affichent une gamme impressionnante d'activités biologiques; antipyrétique, anti-inflammatoire, antioxydant et même anticancéreux. La calyciphylline B appartient à cette famille et possède un motif original comprenant sept stéréocentres adjacents, dont un stéréocentre quaternaire tout carbone, avec un échafaudage hexacyclique. Sa structure a été déterminée par données spectroscopiques, plus précisément par des techniques de RMN 2D. Malgré le peu d'information sur son activité biologique, sa synthèse représente sans le moindre doute un grand défi pour les chimistes organiciens. Le groupe de recherche du Prof. Hanessian a entrepris la synthèse totale de la calyciphylline B en 2010, laquelle est toujours en cours. Une nouvelle approche a été développée pour la préparation d'un intermédiaire azabicyclo[3.3.0]octane avancé. Ce mémoire résume les travaux de recherche de l'auteur sur les progrès réalisés pour la voie alternative élaborée par le groupe du prof. Hanessian. Le travail effectué comprend la formation d'un stéréocentre quaternaire, l'alkylation d'un énolate sur un triflate d'alkyle secondaire, une réduction diastéréosélective, une cyclisation réductrice ainsi qu'une oxydation de Wacker régiosélective. / The Daphniphyllum alkaloids constitute a broad class of natural products isolated from a genus of evergreen plants extensively used in traditional Chinese medicine. These alkaloids display an impressive range of biological activities, including antipyretic, anti-inflammatory, antioxidant, and even anticancer properties. Calyciphylline B is a structurally unique member of this family containing seven contiguous stereocenters including an all-carbon quaternary stereocenter with a fused-hexacyclic ring scaffold. Its structure was determined by spectroscopic methods, especially 2D NMR techniques. Despite the sparse availability of information on its biological activity, its synthesis is undoubtedly a great challenge for synthetic chemists. The research group of Prof. Hanessian embarked on the total synthesis of calyciphylline B in 2010 and the project is still ongoing. A new route was developed for the preparation of an advanced azabicyclo[3.3.0]octane intermediate. This thesis summarizes the research work of the author on the progress made for the synthetic route developed by the Hanessian group. The work done includes the formation of a quaternary stereocenter, alkylation of an enolate using a secondary alkyl triflate, diastereoselective reduction, reductive cyclization, and a regioselective Wacker oxidation.

Le peptidomimétisme permet de synthétiser des composés ayant le potentiel de répliquer l’activité biologique des peptides naturels sans les propriétés non désirées telles que le métabolisme rapide. En stabilisant la conformation active et en modifiant les éléments clés de la structure d’un peptide, il est possible d’améliorer sa puissance et sa sélectivité, de favoriser son transport membranaire et d’augmenter sa stabilité métabolique. Les α-amino-γ-lactames (Agl) font partie d’une classe de mimes peptidiques qui permettent de rigidifier, par des liens covalents, le squelette peptidique. Les résidus Agl pourraient stabiliser la structure secondaire du peptide de type tour β. Ils pourraient favoriser une conformation qui augmente les interactions avec le récepteur. Il est possible d’ajouter des substituants à la position β des résidus Agl afin de mimer les chaines latérales d’un peptide avec un squelette possédant une conformation contrainte. Ce mémoire présente une revue des différentes méthodes de synthèses stéréosélectives des α-amino-γ-lactames β substitués. Au cours du projet, l’organocatalyse asymétrique de Mannich catalysée par la proline a été exploitée afin de préparer un dérivé d’acide aminé pour mimer la chaine latérale de la leucine. L’approche mettant de l’avant la synthèse des sulfamidates cycliques a été explorée ainsi que l’approche par l’amination réductrice qui permettra de synthétiser des α-amino-γ-lactames β substitués. Ce travail présente la possibilité d’insérer l’α-amino-γ-lactame β-isopropyle mimant la D-leucine dans le peptide biologiquement actif 101.10 reconnu comme un modulateur allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Le peptide 101.10 inhibe la cascade inflammatoire menant aux accouchements prématurés et limite les effets de la rétinopathie du prématuré. Ainsi, le peptide analogue synthétisé au laboratoire sera testé biologiquement in vitro en collaboration avec le Professeur Sylvain Chemtob de l’Hôpital Sainte-Justine, afin d’étudier les effets de l’insertion du Agl β-substitué sur l’activité biologique de celui-ci en tant que modulateur de l’interleukine-1. / Peptide mimicry enables the synthesis of surrogates of natural peptides that replicate activity without potentially undesired properties such as rapid metabolism. Peptide mimics can stabilize active conformations and alter key structural elements to enhance potency, selectivity, membrane permeability, and metabolic stability. α-Amino-γ-lactam (Agl) residues belong to a class of peptide mimics that rigidify the peptide backbone through covalent bonds. β-Turn peptide secondary structures can be stabilized by Agl residues. Locking the peptide into such conformations, Agl residues can enhance interactions with receptors. Substituents can be added to the β position of the Agl residue to mimic side chain functions projecting from a constrained backbone conformation. The thesis presents a review of various methods for the stereoselective synthesis of β-substituted α-amino-γ-lactams. In the context of the developed research, the organocatalyzed asymmetric Mannich reaction using proline was employed to prepare an amino acid derivative possessing a leucine side chain. Approaches featuring cyclic sulfamidates and reductive amination were explored to synthesize β-substituted α-amino-γ-lactams. A β-isopropyl α-amino-γ-lactam was synthesized with potential to mimic D-leucine and inserted into the biologically active peptide 101.10 which has shown to be a potent allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. The peptide 101.10 can inhibit the inflammatory cascade leading to preterm birth and mitigate the pathology of retinopathy of prematurity. The synthesised peptide mimic will be tested in vitro in collaboration with Professor Sylvain Chemtob from Sainte-Justine Hospital to study the effects of inserting the β-substituted Agl on biological activity as an interleukin-1 receptor modulator.