Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-08-08Bitstream added on 2014-06-13T18:39:57Z : No. of bitstreams: 1 souza_fac_me_botfm.pdf: 470759 bytes, checksum: b7008fa062892d597243273954f53192 (MD5) / Faculdade de Medicina da Unoeste / A obesidade classe III ou mórbida determina um risco significativamente aumentado para complicações metabólicas. Também são referenciadas alterações ginecológicas, como as irregularidades menstruais, o hirsutismo e as alterações hormonais. Avaliação dos aspectos clínicos-epidemiológicoslaboratoriais de pacientes com obesidade classe III, portadoras de distúrbios metabólicos e hormonais. Foram analisadas 58 mulheres com obesidade classe III ou mórbida e divididas em 2 grupos de estudo; sendo um grupo com mulheres obesas grau III sem disfunção menstrual ou hirsutismo, (Grupo C) e outro grupo com mulheres obesas grau III apresentando disfunção menstrual associada ou não a hirsutismo (Grupo E). Foram avaliadas a idade, cor, paridade, estado civil, profissão, nível sócio-econômico, escolaridade, idade da menarca, peso corporal, estatura, índice de massa corpórea, presença de hirsutismo (Índice de Ferriman e Gallwey), medida da circunferência abdominal (CA), medida da circunferência do quadril (CQ), relação cintura-quadril (RCQ), ciclo menstrual, medida da pressão arterial, presença da acantose nigricans, avaliação da resistência a insulina, glicemia de jejum (GJ), colesterol total (CT), HDL-C, LDL-C, triglicerídeos (TG), hormônio tireo-estimulante (TSH), T4 livre, hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo-estimulante (FSH), prolactina (PRL), Testosterona total, sulfato de dehidroepiandrosteron (DHEA-S), a insulina e o HOMA test. Os aspectos clínicos-epidemiológicos não apresentaram diferenças estatísticas. Os parâmetros clínicos e laboratoriais não apresentaram alterações estatisticamente significativas; entretanto, os valores do HOMA test para o grupo E foram significantemente maiores que os pacientes do grupo C. Em mulheres obesas classe III a presença da resistência... / Class-III or morbid obesity determines significantly increased risk for metabolic complications. Gynecologic alterations, such menstrual irregularity, hirsutism and hormonal alterations are also reported. To evaluate the clinical, epidemiological and laboratory aspects of patients with class-III obesity showing metabolic and hormonal disorders. Fiftyeight women with class-III or morbid obesity were evaluated. They were divided into 2 groups: one group comprising grade-III obese women without menstrual dysfunctions or hirsutism (Group C), and another with grade-III obese women showing menstrual dysfunction associated with hirsutism or not (Group E). The following aspects were evaluated age, color, parity, marital status, profession, socioeconomic level, education, age at menarche, body weight, height, body mass index, presence of hirsutism (Ferriman and Gallwey Index), abdominal circumference measurement (AC), hips circumference measurement (HC), waist-to-hip ratio (WHR), menstrual cycle, blood pressure, presence of acanthosis nigricans, evaluation of insulin resistance, fasting glycemia (FG), total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C, triglycerides (TG), thyroidstimulating hormone (TSH), free T4, luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), prolactin (PRL), total testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), insulin and the HOMA test. The clinical and epidemiological aspects did not present statistical differences. The clinical and laboratory parameters did not show statistically significant alterations; however, the HOMA test values for group E were significantly higher than those for patients in group C. In class-III obese women, the presence of insulin resistance can cause menstrual dysfunctions, such as amenorrhea or oligomenorrhea even in the absence of hyperandrogenism, thus suggesting... (Complete abstract click electronic access below)

A associação entre o vírus da hepatite C, síndrome metabólica (SM) e resistência insulínica (RI) tem sido demonstrada em diversos estudos. Porém, a presença de diabetes melito (T2DM), obesidade, cirrose e consumo regular de álcool são fatores que influenciam esta relação. Também o papel da adiponectina nesse cenário ainda é motivo de discussão. Objetivos: Avaliar a presença de RI e SM em uma amostra bem selecionada de pacientes portadores de HCV e comparar a indivíduos não expostos ao vírus. Aferir os níveis séricos de adiponectina e calcular o índice HOMA-AD nessa amostra. Correlacionar HOMA-AD e HOMA–IR e avaliar a influência do genótipo, carga viral e fibrose na RI. População e Métodos: Foram avaliados pacientes com HCV, idade < 60 anos, não diabéticos, não obesos, não cirróticos, com consumo de álcool <40 g/dia e comparados a indivíduos recrutados em banco de sangue. Portadores de outras hepatopatias, doença cardiovascular grave, neoplasias, imunossuprimidos, pacientes com insuficiência renal crônica, uso de drogas hipolipemiantes e grávidas foram excluídos. SM foi definida pelos critérios da ATP III e IDF e RI foi estimada por HOMA-IR e HOMA-AD. Resultados: Foram incluídos 101 indivíduos, 81 com HCV e 20 não HCV. Os dois grupos foram similares em relação a gênero, raça, IMC, circunferência abdominal, glicemia de jejum e triglicerídeos. Os pacientes com HCV apresentavam média de idade mais elevada (p=0,02). A mediana do HOMA-IR foi significativamente maior no grupo HCV - 1,93 (1,50-3,09) x 1,37 (0,92-2,25) com p=0,005, bem como a presença de RI, definida como HOMA-IR>2,71, com prevalência de 33% no grupo HCV x 5% nos não expostos (p=0,024). Não foi encontrada diferença na prevalência de SM entre os grupos. Os níveis de adiponectina foram maiores no grupo HCV (p=0,009). Não foi encontrada diferença no HOMA-AD entre os grupos (p=0,393), e houve correlação entre o HOMA-IR e HOMA-AD – coeficiente de Spearman 0,632, p=0,002. Quanto às comparações dentro do grupo HCV, pacientes com carga viral (CV) elevada apresentaram índice HOMA-IR maiores (p=0,022), enquanto os com fibrose leve x moderada ou com genótipo 3 x não 3 não demonstraram diferença com relação a RI. Conclusão: Mesmo quando excluídos fatores de risco com potencial influência na RI e SM, a prevalência de RI é significativamente superior em pacientes portadores de HCV. Os níveis séricos de adiponectina foram maiores em indivíduos HCV, enquanto que o índice HOMA-AD foi similar em ambos os grupos. Houve forte correlação HOMA-IR e HOMA-AD. Novos estudos são necessários antes que se possa recomendar o uso de HOMA-AD nesta população. / The association between hepatitis C virus, metabolic syndrome (MS) and insulin resistance (IR) has been demonstrated in several studies. However, the presence of diabetes mellitus (T2DM), obesity, cirrhosis, and regular alcohol consumption are factors that influence this relationship. Also the role of adiponectin in this scenario is still controversial. Objectives: To evaluate the presence of IR and MS in a carefully selected sample of patients with HCV and to compare them to subjects not exposed to the virus. Measure serum levels of adiponectin and calculate the HOMA-AD index in this sample. Correlate HOMA-AD vs HOMA-IR and evaluate the influence of genotype, viral load and fibrosis in RI. Population and Methods: We evaluated patients with HCV, aged <60 years, non-diabetic, non-obese, non cirrhotic, with alcohol consumption <40 g / day and compared them with individuals recruited from the blood bank. Patients with other liver diseases, severe cardiovascular disease, cancer, immunosuppressed, chronic renal failure, use of lipid-lowering drugs and pregnant women were excluded. MS was defined by the criteria the ATP III and IDF and IR was estimated by HOMA-IR and HOMA-AD. Results: We included 101 subjects, 81 with HCV and 20 non-HCV. The two groups were similar regarding gender, race, BMI, waist circumference, fasting glucose and triglycerides. Patients with HCV had a higher mean age (p = 0.02). Median HOMA-IR was significantly higher in HCV group - 1,93 (1,50-3,09) vs 1,37 (0,92-2,25) with p value = 0,005. As the presence of RI, defined as HOMA-IR> 2.71, with a prevalence of 33% x 5% (p =0,024). The prevalence of MS was similar within the groups. Adiponectin levels were higher in HCV (p = 0.009). No difference was found in HOMA-AD between the groups (p = 0.393), and there were correlation between the HOMA-IR and HOMA-AD - Spearman coefficient 0.632, p = 0.002. In the comparisons within the group HCV, patients with high viral load (CV) showed higher HOMA-IR (p = 0.022), while those with moderate vs mild fibrosis or with genotype 3 vs non 3 found no difference within the HOMA-IR index. Conclusion: Even when excluding risk factors with potential influence on the IR and MS, the prevalence of IR was significantly higher in patients with HCV. Serum levels of adiponectin were higher in HCV patients, whereas HOMA-AD was similar in both groups. There was a strong correlation between HOMA-IR and HOMA-AD. Further studies are needed before we can recommend the use of HOMA-AD in this population.

A Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS) é a endocrinopatia mais prevalente em mulheres em idade reprodutiva cuja as principais características clínicas são hiperandrogenismo e anovulação crônica. Apesar de jovens, as pacientes com PCOS apresentam freqüência elevada de alterações metabólicas como resistência insulínica, dislipidemia e maior risco para desenvolver diabete tipo 2. Evidências indicam uma maior prevalência de fatores de risco cardiovascular em pacientes com a Síndrome dos Ovários Policísticos, sugerindo uma maior chance de desenvolvimento prematuro de aterosclerose e, possivelmente, doença cardiovascular estabelecida. Contudo a associação entre PCOS e eventos cardiovasculares primários, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, ainda precisa ser confirmada. Os estudos publicados até o momento apresentam limitações metodológicas e resultados controversos. Novos estudos prospectivos são portanto necessários, com maior tempo de seguimento e delineados a partir de uma definição clara dos critérios diagnósticos de PCOS. Isto possibilitará uma melhor caracterização dos riscos associados à síndrome. A presença de resistência insulínica, independente do peso corporal parece ser o ponto central das alterações metabólicas encontradas nas pacientes com PCOS. A identificação da presença de resistência insulínica é importante pois o tratamento pode ser melhor individualizado Neste sentido, achados clínicos sugestivos de resistência insulínica, como acantose nigricans, hipertensão, bem como alterações no perfil lipídico devem ser valorizados. . Neste trabalho buscou-se avaliar a acurácia do índice LAP – lipid accumulation product -[cintura(cm) -58] x [triglicerídeos (mg/dl) x 0,01536], na identificação de pacientes PCOS em maior risco metabólico e cardiovascular, por estar associado à presença resistência insulínica. Observou-se uma correlação forte e positiva entre o índice HOMA e índice LAP. O valor de LAP 34,5 determinou sensibilidade de 84% e especificidade de 79% para identificar pacientes em maior risco metabólico. Esses resultados sugerem que o índice LAP pode ser uma ferramenta útil na identificação de pacientes PCOS com resistência insulínica e maior risco cardiovascular. Tendo em vista os critérios atuais para o diagnóstico da Síndrome dos Ovários Policísticos, com a recente valorização da aparência policística do ovário (PCO), novos fenótipos surgiram, em especial, aqueles associados com ovulação. No presente estudo, foram comparadas pacientes com PCOS típico, constituído por anovulação, hirsutismo e excesso de androgênios, e outros dois grupos de pacientes ovulatórias, um com hirsutismo e PCO e outro hirsutismo isolado. Foi incluído também um grupo controle de mulheres ovulatórias e não hirsutas. Verificou-se que o grupo de pacientes com PCOS típico apresentou alterações metabólicas e maior prevalência de fatores de risco CV do que os outros grupos, mesmo quando os dados foram ajustados pelo IMC, enquanto que as pacientes ovulatórias com hirsutismo e PCO não diferiram daquelas com hirsutismo isolado. Estes resultados sugerem que na ausência de anovulação e androgênios aumentados o risco metabólico e cardiovascular pode não diferir de mulheres normais.

A obesidade é considerada uma epidemia na atualidade, principalmente nos países em desenvolvimento. Indivíduos com obesidade possuem maior risco para desenvolvimento de doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e alguns tipos de câncer, o que diminui a qualidade e expectativa de vida destes indivíduos. O tecido adiposo (TA) é o sítio anatômico da manifestação dos principais efeitos fisiopatológicos da obesidade. Alterações neste tecido estão implicadas, não somente no desenvolvimento da obesidade, mas também destas outras doenças associadas. Uma das alterações presentes nos indivíduos com obesidade é uma inflamação crônica de baixo grau, associada à produção aumentada de citocinas proinflamatórias. Evidências sugerem que o inflamassoma NLRP3 (Nod-like receptores family pyrin domain containing 3) é um dos principais responsáveis pela produção de citocinas proinflamatórias no TA, como a interleucina- 1β (IL-1β). Embora vários estudos tenham relatado uma associação do NLRP3 com obesidade e / ou resistência à insulina (RI); resultados contraditórios também foram relatados por outros estudos. Portanto, realizamos uma revisão sistemática para resumir os resultados de estudos que avaliaram a associação do NLRP3 com obesidade e RI. Dezenove estudos foram incluídos na revisão. Os estudos foram selecionados por apresentarem análises de expressão do NLRP3 no TA de indivíduos com e sem obesidade ou avaliarem associações entre polimorfismos neste gene e obesidade. Em geral, estudos em humanos indicam que a obesidade e RI estão associadas com a expressão aumentada de NLRP3 no TA. Estudos em ratos obesos corroboraram essa associação. Além disso, dieta com alto teor de gordura (DATG) aumenta a expressão de Nlrp3 no TA de camundongos, enquanto que a dieta que restringe calorias diminui sua expressão. Da mesma 12 forma, o bloqueio do Nlrp3 em camundongos protege contra a obesidade e RI induzidas por DATG. São escassos os estudos que avaliaram polimorfismos no NLRP3 e obesidade. Visto que a obesidade é uma doença multifatorial, com componentes ambientais e genéticos envolvidos no seu desenvolvimento, fatores diversos devem ser analisados, em especial, no TA. O comparative gene identification-58 (CGI-58) foi primeiramente identificado como um co-ativador da adipose triglyceride lipase (ATGL), aumentado a lipólise. Estudos mais recentes também identificaram funções do CGI-58 independentes da ativação da ATGL. O CGI-58 parece atuar como uma lysophosphatidic acid acyltransferase (LPAAT), ou seja, possui a capacidade de catalisar a modificação do ácido lisofosfatídico em ácido fosfatídico. Isto representa um passo importante na biossíntese de lipídios neutros e glicerofosfolipídios, gerando moléculas de sinalização que regulam processos inflamatórios e a ação da insulina. Até o momento, apenas alguns poucos estudos avaliaram a associação entre CGI-58 e obesidade, com resultados inconclusivos. Assim, comparamos a expressão de CGI-58 no TA subcutâneo (TAS) de indivíduos com diferentes categorias de índice de massa corporal (IMC). Também avaliamos se o CGI-58 se correlaciona com parâmetros de composição corporal, taxa metabólica de repouso (TMR), RI e perfis lipídicos e glicêmicos. Para tal, utilizamos biópsias de TAS de 67 indivíduos submetidos à cirurgia bariátrica ou cirurgia abdominal eletiva. Os pacientes foram divididos em: Grupo 1 (n = 14; IMC ˂ 27,0 kg/m2), Grupo 2 (n = 24; IMC 30,0 - 39,9 kg/m2) e Grupo 3 (n = 29; IMC ≥ 40,0 kg/m2). A expressão gênica do CGI-58 foi quantificada usando RT-qPCR. A expressão de CGI-58 foi diminuída em pacientes do Grupo 3 [mediana de 0,60 (0,45 - 0,85, percentil 25º - 75º)] e Grupo 2 [0,85 (0,50 - 1,23)] em comparação com pacientes do Grupo 1 [1,70 (0,99 - 2,70)] (p ˂ 0,001). Valores de CGI-58 acima da mediana foram associados com menor risco de obesidade, ajustando-se para as covariáveis (RC = 0,036, IC 95% 0,003 - 0,410). Além disso, a expressão de CGI-58 foi negativamente correlacionada com parâmetros de composição corporal (IMC, circunferência da cintura, porcentagens de massa gorda e massa magra), TMR, perfil lipídico (colesterol total e triglicerídeos), RI e hemoglobina glicada, enquanto correlacionou-se positivamente com o colesterol HDL. Sendo assim, a expressão de CGI-58 está diminuída em indivíduos com obesidade, estando associada com um pior perfil metabólico. De acordo com exposto é possível que NLRP3 e CGI-58 tenham um papel importante no desenvolvimento da obesidade. Parece que estes dois genes atuam de forma inversa, pois o NLRP3 está aumentado em indivíduos com obesidade enquanto o CGI-58 está diminuído. De forma interessante, um estudo anterior demonstrou que ratos com bloqueio de CGI-58 especificamente nos macrófagos e tratados com DATG tiveram inflamação exacerbada e RI devido à ativação do inflamassoma NLRP3 e consequente secreção de IL-1β. No entanto, mais estudo são necessários para esclarecer o papel do CGI-58 na patogênese da obesidade. / Nowadays, obesity is considered epidemic, especially in developing countries. Individuals with obesity are at greater risk for developing cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus (T2DM) and some types of cancer, which reduces the quality and life expectancy of these individuals. Adipose tissue (AT) is the anatomical site of the manifestation of the main pathophysiological effects of obesity. Alterations in this tissue are implicated, not only in the development of obesity, but also of these other associated diseases. One of the alterations present in individuals with obesity is a chronic low-grade inflammation, associated with increased production of pro-inflammatory cytokines. Evidence has suggested that the NLRP3 inflammasome (Nod-like receptors family pyrin domain containing 3) is one of the main factors involved in the production of pro-inflammatory cytokines in AT, such as interleukin-1β (IL-1β). Although several studies have reported an association of the NLRP3 inflammasome with obesity and / or insulin resistance (IR); contradictory results have also been reported by other studies. Therefore, we conducted a systematic review to summarize the results of the studies that evaluated the association of NLRP3 with obesity and IR. Nineteen studies were included in the review. Selected studies focused on NLRP3 expression in the TA of individuals with and without obesity or evaluated associations between polymorphisms in this gene and obesity. Overall, human studies indicate that obesity and IR are associated with increased NLRP3 expression in AT. Studies in obese mice corroborate this association. Moreover, high fat diet (HFD) increases Nlrp3 expression in murine AT while calorie-restricted diet decreases its expression. Hence, Nlrp3 blockade in mice protects against HFD-induced obesity and IR. Few studies analyzed the association of NLRP3 polymorphisms with obesity. Considering that obesity is a multifactorial 15 disease, with environmental and genetic components involved in its development, several factors must be analyzed, especially in AT. Initially, comparative gene identification-58 (CGI-58) was identified as a co-activator of adipose triglyceride lipase (ATGL), increasing lipolysis. Recent studies have also identified CGI-58 functions independent of ATGL activation. CGI-58 seems to act as a lysophosphatidic acid acyltransferase (LPAAT), that is, it has the ability to catalyze the modification of lysophosphatidic acid in phosphatidic acid. This represents an important step in the biosynthesis of neutral lipids and glycerol-phospholipids, generating signaling molecules that regulate inflammatory processes and insulin action. To date, only few studies have evaluated the association between CGI-58 and obesity, with inconclusive results. Thus, we compared CGI-58 expression among subcutaneous adipose tissue (SAT) of subjects with different body mass index (BMI) categories. We also evaluated if CGI-58 correlates with body composition parameters, resting energy expenditure (REE), insulin resistance (IR), and lipid and glycemic profiles. To this, SAT biopsies were obtained from 67 individuals who underwent bariatric surgery or elective abdominal surgery. Patients were divided in: Group 1 (n = 14; BMI ˂ 27.0 kg/m2), Group 2 (n = 24; BMI 30.0 - 39.9 kg/m2) and Group 3 (n = 29; BMI ≥40.0 kg/m2). CGI-58 expression was quantified using RT-qPCR. CGI-58 expression was decreased in patients from Group 3 [median 0.60 (0.45 – 0.85, 25th – 75th percentiles)] and Group 2 [0.85 (0.50 – 1.23)] compared to Group 1 patients [1.70 (0.99 – 2.70)] (P ˂ 0.001). CGI-58 values above median were associated with protection for obesity, adjusting for covariables (OR = 0.036, 95% CI 0.003 – 0.410). Moreover, CGI-58 expression was negatively correlated with body composition parameters (BMI, waist circumference, fat mass, and fat-free mass), REE, lipid profile (total cholesterol and triglycerides), IR, and glycated hemoglobin, while it was positively 16 correlated with HDL cholesterol. Therefore, CGI-58 expression is decreased in patients with obesity, and it was associated with worse metabolic profile. According to the aforementioned data, it is possible that NLRP3 and CGI-58 might play an important role in the development of obesity. It seems that these two genes act in opposite ways, since NLRP3 is increased in individuals with obesity while CGI-58 is decreased. Interestingly, a previous study demonstrated that macrophage-specific Cgi-58 blockade in AT from mice increased inflammation and IR after HFD, due to the activation of the NLRP3 inflammasome and, consequent secretion of IL-1β. However, additional studies are needed to clarify the role of CGI- 58 in the pathogenesis in the obesity.

Introdução: O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta com a idade, obesidade, inatividade física, dislipidemia, em certos grupos raciais e em pessoas com predisposição genética. As complicações do DM2 são causadoras de morbidade e mortalidade prematuras, principalmente relacionada à doença cardiovascular (DCV). Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre níveis sanguíneos de glicose e DCV. Maior incidência de DCV aterosclerótica atribui-se, em parte, a fatores de risco associados, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia. A aterosclerose parece ser mais extensa e precoce nos diabéticos do que na população em geral. Estudos têm identificado a resistência à insulina (RI) como fator preditor independente de DM2 bem como para DCV por ser um dos passos iniciais do processo de aterosclerose. Algumas das anormalidades relacionadas com a RI são HAS, dislipidemia, obesidade central, hiperglicemia e mais recentemente inflamação crônica. O tecido adiposo tem papel importante na etiopatogenia do DM2 e na RI pelo fato de produzir diversos hormônios como leptina, adiponectina e citocinas como a interleucina1β (IL1β), interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) gerando um processo inflamatório crônico de baixa intensidade. Na última década, estudos sobre o papel da inflamação têm indicado que os mediadores inflamatórios contribuem diretamente para a disfunção da célula beta e para a RI. Algumas citocinas, em particular TNF-α e IL-1 β, estão envolvidas na apoptose de células β, diminuindo a secreção de insulina com consequente hiperglicemia. A associação entre obesidade, marcadores inflamatórios como adipocitocinas e RI tem sido investigada em várias populações. Tem sido sugerido que a IL-1 β seja um potencial alvo terapêutico para preservar a massa e função da célula β. Na indicação de fármacos, os mecanismos de RI, falência da célula beta, múltiplos fatores metabólicos comodislipidemia, inflamação vascular e as repercussões micro e macrovasculares devem ser lembrados. A Diacereína (4,5 diacetoxi-9,10-dioxi-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxílico) é um composto vegetal derivado da antraquinona, sintetizado em 1980, com propriedades anti-inflamatórias evidenciadas previamente em modelos animais,sendo utilizada no tratamento de osteoartrite. Mostrou inibir a síntese e a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL1β. É convertida a reína, seu metabólito ativo. Os resultados de tolerabilidade e seu razoável perfil de segurança puderam ser observados em tempo tão prolongado como 3 anos. O evento adverso mais frequente foi diarréia. Objetivos: Avaliar a eficácia de diacereína na redução de marcadores inflamatórios e da hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, homeostatic model assessment insulin resistence (HOMA 1-IR) e lipídios em pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cego, controlado por placebo, incluindo pacientes com DM2 em uso de anti-hiperglicemiantes. Os pacientes foram randomizados para diacereína 50mg, via oral, duas vezes ao dia, ou placebo, durante 90 dias. Os desfechos primários foram mediadores inflamatórios (IL1β, TNF-α, IL6 e IL10). Os desfechos secundários foram delta de A1C (%), delta de glicemia de jejum (mg/dl), lipídios (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA 1-IR e taxa de eventos adversos. Resultados: Observou-se melhora de marcadores inflamatórios no grupo diacereína e tendência a melhor controle metabólico. Não houve diferença entre os grupos nos deltas de A1C e glicemia de jejum, sendo que 31,4% (n=11) no grupo diacereína e 22,1% (n=8) no grupo placebo apresentavam A1C ≤7,0 (P=0,43) ao final do estudo. Não se observou efeito da diacereína sobre os lipídios e resistência à insulina (RI). Conclusões:Em relação aos marcadores inflamatórios, houve redução do TNF-α e de IL1β no grupo de intervenção em relação ao placebo em pacientes com DM2 em tratamento. Diacereína não foi mais eficaz que placebo em reduzir a A1C. Houve tendência a maior taxa de pacientes do grupo diacereína reduzirem os níveis de A1C abaixo de 7,0%. / Introduction: The risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2) increases with age, obesity, physical inactivity, dyslipidemia, also in certain ethnic groups and in people with genetic predisposition. The complications of DM2 cause early morbidity and mortality, especially related to cardiovascular disease (CVD). Epidemiological studies support the hypothesis of a direct and independent relation between blood glucose levels and CVD. A higher incidence of atherosclerotic CVD is partially assigned to associated risk factors, including Systemic Arterial Hypertension (SAH) and dyslipidemia. Atherosclerosis seems to be more extensive and premature in diabetics than in the general population. Studies have indicated insulin resistance (IR) as an independent predicting factor for DM2 and CVD because it is one of the initial steps of the atherosclerosis process. Some abnormalities related to IR are SAH, dyslipidemia, abdominal obesity, hyperglycemia, and more recently, chronic inflammation. The adipose tissue plays a major role in the etiopathogeny of DM2 and IR because it produces several hormones such as leptin, adiponectin, and cytokines including interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNFα), creating a low-intensity chronic inflammatory process. Over the last decade, studies on the role of inflammation have indicated that inflammatory mediators directly contribute to beta-cell dysfunction and IR. Some cytokines, especially TNFα and IL-1β, are involved in β-cell apoptosis, decreasing insulin secretion with further hyperglycemia. The association between obesity and inflammatory markers, such as adipocytokines and IR,has been investigated in several populations. It has been suggested that IL-1β is a potential therapeutic target to preserve β-cell mass and function. When prescribing medication, the IR mechanisms, beta-cell failure, multiple metabolic factors such as dyslipidemia and vascular inflammation, and micro- and macrovascular impacts should be reminded. Diacerein (4, 5-dimethyl-9, 10-dioxo-9, 10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) is a plant compound derived from anthraquinone, synthesized in 1980, with anti-inflammatory properties previously proved in animal models, and it is used for the treatment of osteoarthritis. Diacerein showed to inhibit the synthesis and activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β; it is converted to rhein, which is its active metabolite. Tolerance results and reasonable safety profile could be observed in as long as 3 years. The most frequent adverse event was diarrhea. Objectives: To assess the effectiveness of diacerein in reducing inflammatory markers, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA1-IR), and lipids in DM2 patients. Methods: Randomized and blind clinical trial, placebo-controlled, including DM2 patients under anti-hyperglycemic drugs. Patients were randomized with 50 mg diacerein, orally, two times a day, or placebo for 90 days. Primary outcomes were inflammatory mediators (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10). Secondary outcomes were A1C delta (%), fasting glucose delta (mg/dl), lipids (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA1-IR, and rate of adverse events. Results: An improvement of inflammatory markers was observed in the diacerein group, as well as the tendency for better metabolic control. There was no difference between the groups in A1C and fasting glucose deltas, considering that 31.4% (n=11) in the diacerein group and 22.1% (n=8) in the placebo group presented A1C ≤ 7.0 (P=0.43) at the end of the study. The effect of diacerein on lipids and insulin resistance (IR) were not observed. Conclusions: Regarding inflammatory markers, there was a reduction of TNFα and IL-1β in the intervention group concerning placebo in DM2 patients under treatment. Diacerein was less effective than placebo in reducing A1C. A higher rate of patients from the diacerein group tended to reduce the levels of A1C below 7.0%.

O diabetes mellitus (DM) é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, já tendo atingido 12 milhões de brasileiros, podendo ser classificado como tipo 1 ou tipo 2, de acordo com a sua etiologia. Em ambos os casos o resultado final é a hiperglicemia¸ que por sua toxicidade promove o surgimento de comorbidades, como doenças cardiovasculares, retinopatia, nefropatia e neuropatia periférica. A toxicidade da hiperglicemia é mediada pela produção de espécies reativas, promovendo aumento do estresse oxidativo. Embora a retina, os rins e os nervos periféricos sejam os tecidos mais sensíveis à hiperglicemia, inúmeros outros órgãos e tecidos também são afetados pela mesma, tais como fígado¸ músculo esquelético, pâncreas, vasos sanguíneos e até o mesmo o cérebro. Uma vez que os maiores efeitos deletérios do excesso de glicose são mediados por estresse oxidativo a busca por novos compostos e moléculas antioxidantes que sirvam como opção terapêutica ou adjuvante para o DM é foco de inúmeros trabalhos científicos da atualidade. Grande parte direciona-se à compostos bioativos presentes em plantas e alimentos, chamados de fitoquímicos. Alguns fitoquímicos já demonstraram atenuar alterações do DM, retardá-lo e até mesmo preveni-lo enquanto outros ainda estão sendo avaliados. O sulforafano (SFN) é um destes fitoquímicos; trata-se de um glicosídeo sulfurado presente em vegetais crucíferos, com alta capacidade antioxidante, indutor de enzimas de fase 2. Em razão de suas características, o objetivo desta tese foi avaliar os efeitos do SFN em dois modelos de indução de DM (por dieta e por estreptozotocina) e também sobre parâmetros metabólicos do sistema nervoso central de ratos. No modelo por dieta hiperpalatável os animais foram tratados concomitantemente com 1mg/kg de SFN, via gavagem diária durante 4 meses, para testar seu efeito na prevenção da resistência à insulina. Os animais tratados com o fitoquímico tornaram-se mais hiperglicêmicos e houve uma tendência à diminuição da expressão do transportador de glicose 3 (GLUT-3) no córtex e no hipotálamo dos mesmos, embora perfil lipídico, provas de função hepática e renal não tenham sido afetados. Em decorrência das alterações na glicemia e na expressão do GLUT 3 dois novos estudos foram desenhados. Um deles objetivou caracterizar os efeitos de uma curva de concentração de SFN (0 a 10 M) sobre a viabilidade celular, produção de CO2, síntese proteica e lipídica em córtex cerebral de ratos jovens e adultos. Nenhuma alteração na viabilidade foi encontrada, entretanto os valores mais baixos da curva (0,25 and 0,5 M) aumentaram a oxidação de leucina e a síntese proteica nos animais jovens, enquanto as concentrações mais altas (5 e 10 M) diminuíram estes mesmos parâmetros. Nenhuma alteração pode foi observada no córtex cerebral de animais adultos. A partir das alterações apresentadas pelos animais jovens também avaliamos neste trabalho de caracterização a atividade das enzimas Na+,K+-ATPase e glutamina sintetase, além da produção de radicais livres por oxidação de DCFH e pudemos constatar que as concentrações de SFN 5 e 10 M aumentaram a atividade da Na+,K+-ATPase e tem uma tendência a aumentar a glutamina sintetase e a produção de radicais livres, o que não ocorre nas concentrações 0.25 and 0.5 M. Concluímos desta forma que, de acordo com a concentração, o SFN pode estimular o consumo de ATP via Na+,K+-ATPase, diminuindo a liberação de CO2, e diminuir a conversão de glutamato a glutamina, o que associado à uma menor síntese proteica aumenta a possibilidade de uso de aminoácidos para produção de glutamato e posterior acúmulo do mesmo, promovendo excitotoxicidade. O outro estudo desenhado avaliou diferentes doses de SFN (0,1, 0,25 e 0,5 mg/kg) na prevenção da indução do DM por estreptozotocina. Todas as doses tiveram sucesso na prevenção da indução e na preservação do glicogênio hepático comparadas com o grupo diabético que não recebeu SFN. Entretanto, foram observadas elevação do colesterol total e diminuição da ureia plasmática. Para ampliar o espectro de efeitos, decidimos testar uma das doses utilizadas neste trabalho (5 mg/kg) pós indução de DM por estreptozotocina, administrada via intraperitoneal por 21 dias sobre glicemia, lipídios e defesas antioxidantes. Observamos que a sensibilidade à insulina é maior nos animais diabéticos que receberam SFN, além do perfil lipídico ser similar ao de animais não diabéticos. Entretanto, o SFN não exerceu nenhum efeito sobre a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase, tampouco sobre os grupamentos sulfidril. Concluímos com este conjunto de dados que o fitoquímico SFN pode exercer efeitos de prevenção do DM induzido por estreptozotocina e da dislipidemia secundária a ele, bem como ser estimulador do metabolismo energético e da síntese proteica em córtex de ratos jovens, de acordo com a dose/concentração utilizada. Corrobora com isso os efeitos deletérios observados na glicemia, expressão de GLUT3, diminuição do metabolismo energético e síntese proteica observados com a doses/concentrações mais altas. Consideramos como maior contribuição deste trabalho a confirmação do o tênue limite existente entre benefício e malefício de compostos antioxidantes, determinado apenas pela dose utilizada. / Diabetes mellitus (DM) is an important health problem around the world, that already reached 12 million brazillian, and according the etiology can be classified as type 1 or type 2. In both cases the result is hyperglycemia and its toxicity promotes comorbidities such as cardiovascular disease, retinopathy, nephropathy and peripheral neuropathy. Hyperglycemia toxicity is mediated by production of reactive species and increase oxidative stress. Although eyes lens, kidneys and peripheral nerves are the tissues most sensitive to hyperglycemia, several organs and tissues also are affected by high glucose, like liver, muscle, pancreas, blood vessels and even the brain. Because major deleterious effects of excessive glucose are mediated by oxidative stress the search for new antioxidant compounds and molecules that acts as terapeuthical or adjuvant options are the aim of recent scientific works. Most of them focus on bioactive compounds present in plants and food, called phytochemicals. Some phytochemicals have been shown to ameliorate, delay and even prevent some DM complications, while others still are under evaluation. Sulforaphane (SFN) is one of them; it is a glycoside sulphide found in cruciferous vegetables, which have antioxidant properties by induce phase 2 detoxification enzymes. Due this, the aim of this thesis was to evaluate SFN effects on two models of DM induction (by diet and by streptozotocin) and also on metabolic parameters of rats central nervous system. In the model of induction with a highly palatable diet, the animals were concomitantly treated with SFN 1mg/kg by daily gavage during 4 months, to test the compound effects on prevention of insulin resistance. Animals treated with SFN became more hyperglicemic and also had a trend to decrease glucose transporter 3 (GLUT3) expression on brain cortex and hypothalamus. However lipid profile, hepatic and kidney markers were not affected. Because of glycemic and GLUT 3 alterations observed we decided to design two other studies. One of the aimed to characterize the effects of dose response curve of SFN (0 a 10 M) on cellular viability, CO2 production, protein and lipid synthesis in brain cortex of young and adult rats. No alteration in cellular viability was found, however lower SFN concentrations (0,25 and 0,5 M) increased CO2 production and protein synthesis in young animals, while higher concentrations (5 e 10 M) decreased same parameters. None of this alterations were observed in brain cortex of adult animals. Considering the results of young animals we also evaluated in this characterization work the activity of Na+,K+-ATPase and glutamine syntethase enzymes, besides free radical production by DCFH oxidation. We could inferred that SFN 5 e 10 M increased Na+,K+- ATPase activity and also there is a trend to increase glutamine syntethase activity and free radicals production. But the same results do not occur under SFN 0.25 and 0.5 M. we conclude that SFN can stimulate ATP consumption by Na+,K+-ATPase, decreasing CO2 production and reduce glutamate conversion to glutamine, which associated to a lower protein synthesis drives more aminoacids to glutamate production and its subsequent accumulation, promoting excitotoxicity. The other designed study tested different SFN doses (0.1, 0.25 e 0.5 mg/kg) on prevention of DM induction by streptozotocin. All tested doses succeed on the prevention and preservation of hepatic glycogen levels compared to the diabetic group who not received SFN. However, we observed elevation of total cholesterol and decrease of serum urea in the same animals. To expand the spectrum of effects, we decided to evaluate one of the doses used in this work (5 mg/kg) injected intraperitoneally during 21 days post-induction of DM by streptozotocin, on glycemia, lipids levels and antioxidant defenses. We noted that insulin responsiveness is better on diabetic animals who received SFN besides they showed lipid profile similar to non-diabetic. Unfortunately, SFN did not exert any effect on antioxidant enzymes superoxide dismutase and catalase, neither on sulfydril groups. With this set of information we conclude that the phytochemical SFN can act on DM prevention induced bu streptozotocin and the consequent dyslipidemia, the same way that can stimulate energetic metabolism and protein synthesis on brain cortex of young rats according to the dose/concentration used. Corroborates with this the deleterious effects found in glycemia, GLUT 3 expression, decrease in energetic metabolism and protein synthesis observed under the higher doses/concentrations. We consider as major contribution of this work the confirmation of the subtle limit between beneficial and harmfulness of antioxidant compounds, determined only by the dose used.

O íon fluoreto (F) provém do elemento flúor. Sua absorção é inversamente relacionada ao pH e ocorre rapidamente no estômago e posteriormente no intestino delgado. Após sua absorção, o F é distribuído pelos tecidos através da corrente sanguínea e armazenado nos tecidos calcificados e moles. Sua excreção acontece por via renal. Trata-se de um elemento relevante em termos de Saúde Pública, devido às suas propriedades de prevenir ou reverter lesões cariosas em indivíduos de todas as idades. No entanto, sua ingestão excessiva é capaz de afetar o metabolismo ósseo e desenvolvimento do esmalte dentário. Estudos sugerem que o F pode interferir em vias metabólicas, inibindo a ação de diversas enzimas. Entretanto, a literatura é conflitante em relação aos seus efeitos na homeostasia da glicose, o que poderia, talvez, ser explicado pela diferença genética entre as linhagens utilizadas. Sabe-se que camundongos da linhagem A/J são extremamente sensíveis aos efeitos do F, enquanto que os camundongos da linhagem 129P3/J são altamente resistentes ao tratamento com esse íon. Por este motivo, foi investigado se esses animais que sabidamente apresentam uma expressão proteica diferencial em função do F devido ao seu background genético apresentam também respostas diferentes em parâmetros bioquímicos (glicemia jejum, insulinemia, índice de resistência à insulina [HOMA2-IR] e teste de tolerância à insulina) e imunológicos (TNF-&alpha;). Após aprovação da Comissão de ética, 156 animais (78 da linhagem A/J e 78 da linhagem 129P3/J) foram divididos em 3 grupos para cada linhagem, e tratados por um período de 42 dias com doses de 0, 15 ou 50 ppm de F na água e ração com baixo teor de F. Após o término do tratamento, os camundongos foram eutanasiados para a obtenção de amostras de sangue. Os dados foram analisados por ANOVA a 2 critérios e testes de Tukey e Sidak para comparações individuais (p<0,05). Para a glicemia, os animais A/J que receberam água sem F e com a dose de 15 ppm F tiveram glicemia significativamente mais alta que os animais 129P3/J que receberam o mesmo tratamento. Para as dosagens de insulina no plasma, houve diferença significativa apenas entre os camundongos A/J 0 ppm F e 50 ppm F, sendo mais baixa a insulinemia para os animais tratados. O índice HOMA2-IR mostrou diferença significativa somente entre os animais da linhagem A/J, sendo que o grupo que recebeu água contendo 50 ppm F apresentou valores menores quando comparado para os grupos 0 ppm F e 15 ppm F. Quanto ao TNF-&alpha;, não foi observada diferença significativa entre as linhagens e entre os tratamentos. Entretanto, houve uma tendência para seu aumento nos grupos tratados com água contendo 15 ppm F nas duas linhagens. Para o teste de tolerância à insulina, também não foram observadas diferenças significativas entre as linhagens, nem entre os tratamentos. Levando em consideração os resultados, percebe-se que as diferentes concentrações de F alteram os resultados para os parâmetros analisados, e, as linhagens respondem diferentemente a essas alterações. No entanto, é necessário que se analisem outras variáveis para que esse assunto seja melhor elucidado. / Fluoride (F) comes from the element fluorine. Its absorption is inversely related to the pH and occurs quickly in the stomach and later in the small intestine. After absorption, F is distributed to the tissues through the bloodstream and stored in calcified and soft tissues. Excretion occurs via the kidneys. It is an important element in terms of public health, due to its properties to prevent or reverse caries in individuals of all ages. However, its excessive intake can affect bone metabolism and the development of tooth enamel. Studies suggest that F can interfere with metabolic pathways, by inhibiting the action of several enzymes. However, there is contradiction in the literature regarding its effects on glucose homeostasis, which could possibly be explained by genetic differences between the strains used. A/J mice are extremely sensitive to the effects of F, whereas 129P3/J mice are highly resistant to treatment with this ion. For this reason, it was investigated whether these animals which are known to exhibit differential protein expression upon exposure to F due to their genetic background also exhibit distinct responses in biochemical (fasting glucose, insulin, insulin resistance index [HOMA2-IR] and insulin tolerance test) and immune (TNF-&alpha;) parameters. After approval by the Ethics Committee, 156 animals (78 of A/J strain and 78 of 129P3/J strain) were obtained, divided into 3 groups for each strain and treated for a period of 42 days with 0, 15 or 50 ppm F in the drinking water. They received low-F diet. After treatment, the mice were euthanized and blood samples were obtained. Data were analyzed by 2-way ANOVA and Tukey and Sidak tests for individual comparisons (p<0.05). For blood glucose analysis, A/J mice treated with water containing no F containing 15 ppm F had significantly higher levels of glucose than 129P3/J animals receiving the same treatment. For plasma insulin, there was significant difference only between A/J mice treated with no F and 50 ppm F, with lower values for the treated animals. HOMA2-IR index showed a significant difference only between A/J animals, where the group received water containing 50 ppm F had lower values when compared to those receiving water containing no F or 15 ppm F. Regarding TNF-&alpha;, no significant differences were observed between the strains or among the treatments. However, there was a trend towards an increase in the groups treated with water containing 15 ppm F for both strains. For insulin tolerance test, also no significant differences between the strains or among treatments were observed. The results suggest that the different F concentrations alter the results of the parameters analyzed, and the strains respond differently to these changes. However, it is necessary to analyze other variables in order to better elucidate these findings.

Objetivo: Diabetes tipo 2 (DM 2) e hepatite C são doenças altamente prevalentes. A associação entre DM2 e infecção pelo vírus C tem sido evidenciada em diversos estudos, porém os mecanismos envolvidos na associação dessas patologias não estão completamente estabelecidos. O objetivo deste estudo é avaliar o nível de resistência e de secreção de insulina em pacientes com DM2 apresentando ou não infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Métodos: Quinze pacientes com diagnóstico de DM2, HCV positivos, e quinze pacientes DM2, HCV negativos (controles) pareados para a idade, sexo e índice de massa corporal (IMC), foram avaliados quanto à história familiar de DM2, uso de tiazídicos, pressão arterial, circunferência da cintura abdominal, glicemia de jejum, insulinemia, perfil lipídico, alanina aminotransferase (ALT), proteína C ultra-sensível (proteína C US) e hemoglobina glicada (HbA1c). O uso de hipoglicemiantes orais e a presença ou não de síndrome metabólica (SM) segundo os critérios da National Cholesterol Education Program’ Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII), foram considerados em ambos os grupos. A avaliação da resistência à insulina foi realizada pelo HOMA-RI e HOMA peptídeo C. A função da célula beta foi avaliada pela insulinemia e peptídeo C basal e HOMA-B. A relação peptídeo C/insulina em todos os pacientes foi realizada para descartar hiperinsulinemia devido à disfunção hepática. Resultados: Os pacientes de ambos os grupos não apresentaram diferenças estatisticamente significativas quanto à pressão arterial, história familiar de DM2, uso de tiazídicos, circunferência da cintura abdominal, glicemia de jejum, perfil lipídico, hemoglobina glicada, uso de hipoglicemiantes orais, e ao diagnóstico de SM. As médias dos HOMA-RI e HOMA peptídeo-C foram significativamente maiores no grupo dos pacientes com hepatite C (p=0,038 e p=0,017 respectivamente), assim como as dosagens da ALT (p=0,05), insulinemia basal (p=0,029) e as dosagens de peptídeo C (p=0,031). As medidas do HOMA-B (p=0,19), não apresentaram diferenças significativas entre os dois grupos, assim como a relação peptídeo C/ insulina. A proteína C US (p=0,73), mostrou uma correlação positiva com o log-HOMA-RI, mas não foi encontrada diferença significativa entre os grupos. 12 Conclusões: Os resultados do presente estudo são compatíveis com um maior grau de resistência à insulina nos pacientes com DM2, anti-HCV reagentes, quando comparados com os pacientes DM2, anti-HCV não reagentes. Os pacientes com DM2, anti-HCV reagentes não apresentaram deficiência de secreção de insulina, quando comparados ao grupo-controle. A hiperinsulinemia observada no grupo com HCV foi devida mais a um aumento de secreção do que pela diminuição de degradação hepática. O grau de inflamação sistêmica se correlaciona com o grau de resistência à insulina independente da presença do vírus C.

A associação entre o vírus da hepatite C, síndrome metabólica (SM) e resistência insulínica (RI) tem sido demonstrada em diversos estudos. Porém, a presença de diabetes melito (T2DM), obesidade, cirrose e consumo regular de álcool são fatores que influenciam esta relação. Também o papel da adiponectina nesse cenário ainda é motivo de discussão. Objetivos: Avaliar a presença de RI e SM em uma amostra bem selecionada de pacientes portadores de HCV e comparar a indivíduos não expostos ao vírus. Aferir os níveis séricos de adiponectina e calcular o índice HOMA-AD nessa amostra. Correlacionar HOMA-AD e HOMA–IR e avaliar a influência do genótipo, carga viral e fibrose na RI. População e Métodos: Foram avaliados pacientes com HCV, idade < 60 anos, não diabéticos, não obesos, não cirróticos, com consumo de álcool <40 g/dia e comparados a indivíduos recrutados em banco de sangue. Portadores de outras hepatopatias, doença cardiovascular grave, neoplasias, imunossuprimidos, pacientes com insuficiência renal crônica, uso de drogas hipolipemiantes e grávidas foram excluídos. SM foi definida pelos critérios da ATP III e IDF e RI foi estimada por HOMA-IR e HOMA-AD. Resultados: Foram incluídos 101 indivíduos, 81 com HCV e 20 não HCV. Os dois grupos foram similares em relação a gênero, raça, IMC, circunferência abdominal, glicemia de jejum e triglicerídeos. Os pacientes com HCV apresentavam média de idade mais elevada (p=0,02). A mediana do HOMA-IR foi significativamente maior no grupo HCV - 1,93 (1,50-3,09) x 1,37 (0,92-2,25) com p=0,005, bem como a presença de RI, definida como HOMA-IR>2,71, com prevalência de 33% no grupo HCV x 5% nos não expostos (p=0,024). Não foi encontrada diferença na prevalência de SM entre os grupos. Os níveis de adiponectina foram maiores no grupo HCV (p=0,009). Não foi encontrada diferença no HOMA-AD entre os grupos (p=0,393), e houve correlação entre o HOMA-IR e HOMA-AD – coeficiente de Spearman 0,632, p=0,002. Quanto às comparações dentro do grupo HCV, pacientes com carga viral (CV) elevada apresentaram índice HOMA-IR maiores (p=0,022), enquanto os com fibrose leve x moderada ou com genótipo 3 x não 3 não demonstraram diferença com relação a RI. Conclusão: Mesmo quando excluídos fatores de risco com potencial influência na RI e SM, a prevalência de RI é significativamente superior em pacientes portadores de HCV. Os níveis séricos de adiponectina foram maiores em indivíduos HCV, enquanto que o índice HOMA-AD foi similar em ambos os grupos. Houve forte correlação HOMA-IR e HOMA-AD. Novos estudos são necessários antes que se possa recomendar o uso de HOMA-AD nesta população. / The association between hepatitis C virus, metabolic syndrome (MS) and insulin resistance (IR) has been demonstrated in several studies. However, the presence of diabetes mellitus (T2DM), obesity, cirrhosis, and regular alcohol consumption are factors that influence this relationship. Also the role of adiponectin in this scenario is still controversial. Objectives: To evaluate the presence of IR and MS in a carefully selected sample of patients with HCV and to compare them to subjects not exposed to the virus. Measure serum levels of adiponectin and calculate the HOMA-AD index in this sample. Correlate HOMA-AD vs HOMA-IR and evaluate the influence of genotype, viral load and fibrosis in RI. Population and Methods: We evaluated patients with HCV, aged <60 years, non-diabetic, non-obese, non cirrhotic, with alcohol consumption <40 g / day and compared them with individuals recruited from the blood bank. Patients with other liver diseases, severe cardiovascular disease, cancer, immunosuppressed, chronic renal failure, use of lipid-lowering drugs and pregnant women were excluded. MS was defined by the criteria the ATP III and IDF and IR was estimated by HOMA-IR and HOMA-AD. Results: We included 101 subjects, 81 with HCV and 20 non-HCV. The two groups were similar regarding gender, race, BMI, waist circumference, fasting glucose and triglycerides. Patients with HCV had a higher mean age (p = 0.02). Median HOMA-IR was significantly higher in HCV group - 1,93 (1,50-3,09) vs 1,37 (0,92-2,25) with p value = 0,005. As the presence of RI, defined as HOMA-IR> 2.71, with a prevalence of 33% x 5% (p =0,024). The prevalence of MS was similar within the groups. Adiponectin levels were higher in HCV (p = 0.009). No difference was found in HOMA-AD between the groups (p = 0.393), and there were correlation between the HOMA-IR and HOMA-AD - Spearman coefficient 0.632, p = 0.002. In the comparisons within the group HCV, patients with high viral load (CV) showed higher HOMA-IR (p = 0.022), while those with moderate vs mild fibrosis or with genotype 3 vs non 3 found no difference within the HOMA-IR index. Conclusion: Even when excluding risk factors with potential influence on the IR and MS, the prevalence of IR was significantly higher in patients with HCV. Serum levels of adiponectin were higher in HCV patients, whereas HOMA-AD was similar in both groups. There was a strong correlation between HOMA-IR and HOMA-AD. Further studies are needed before we can recommend the use of HOMA-AD in this population.

Orientador: Licio Augusto Velloso / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T23:24:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_ClaudioTeodorode_D.pdf: 4471060 bytes, checksum: dd3735f8ba5c9ced50fdeab6a4bf2faa (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Diabetes melhtus tipo 2 é uma doença de etiologia multifatorial que resulta da confluência de pelo maios dois fenômenos distintos, resistência à ação e falência na produção de insulina. Evidências recentes tem sugerido que mecanismos comuns podem participar dos eventos que precipitam o desenvolvimento tanto da resistência à insulina quanto da falência da célula beta pancreática. A caracterização destes eventos pode abrir perspectivas para abordagens terapêuticas unificadas visando corrigir simultaneamente os dois mais importantes distúrbios que participam da gênese desta doença. A proteína co-ativador la do receptor ativado por prolíferador de peroxissoma, ou PGC-la, cumpre alguns requisitos que permitem sua inclusão numa lista de possíveis participantes nos mecanismos acima expostos. Para avaliar o papel desta proteína na produção e na ação periférica da insulina, utilizou-se um oligonucleotídeo antisense capaz de reduzir significativamente a expressão da PGC-la. Através deste método observou-se que a PGC- la responde a estímulos simpáticos que promovem a inibição da secreção de insulina. Tais estímulos induzem o aumento da expressão desta proteína que por sua vez leva a um aumento da expressão da proteína desacopladora-2 (UCP-2) em ilhotas pancreáticas. O desacoplamento da respiração mitocondrial deve favorecer a redução da produção de ATP decorrente do metabolismo da glicose e desta forma reduzir a secreção de insulina. Por outro lado, em um modelo animal de obesidade e diabetes induzido por dieta hiperüpídica observou-se um aumento da expressão da PGC-la em fígado e tecido adiposo. A inibição da expressão da PGC-la nestes animais promoveu restauração da homeostase da glicose, aumento da secreção de insulina, melhora na sinalização de insulina em tecidos periféricos e surpreendentemente, regressão da esteatose hepática induzida por dieta. Portanto, a proteína PGC-la surge como promissor alvo para abordagem terapêutica em diabetes mellitus e doenças afins / Abstract: Type 2 diabetes mellitus is a multifactorial disease that results from the confluence of at least two distinct events, insulin resistance and failure of the pancreatic beta cell. Recent evidences suggest that common mechanisms may participate in the events that precipitate the development of both insulin resistance and beta cell disarrangement. The characterization of such events may offer new perspectives for a unified therapeutic approach for diabetes. The protein PGC-la fulfills some of the requirements to be included in a list of potential candidates for playing a role in the genesis of both the main mechanisms involved in the development of diabetes. To evaluate the role of this protein in the production and action of insulin we employed an antisense oligonucleotide to PGC-la, which is capable of significantly reducing the expression of this protein. Through this approach it was observed that PGC-la responds to sympathetic stimuli mat inhibit insulin secretion. Such stimuli induce the expression of PGC-la and subsequently of the uncoupling protein-2 (UCP-2). Once induced UCP-2 favors a reduction of ATP production from glucose metabolism and therefore reduces insulin secretion. In addition, the expression of PGC-la was increased in liver and adipose tissue of an animal model of diet-induced obesity and diabetes. The inhibition of PGC-la promoted an increase of insulin secretion, an increase of peripheral insulin action, an improvement of insulin signal transduction and, surprisingly the reversal of diet-induced hepatic steatosis. Thus, PGC-la appears as an attractive potential target for therapeutics in diabetes and related diseases / Doutorado / Ciencias Basicas / Doutor em Clínica Médica