A privação dos hormônios sexuais em fêmeas contribui para o aparecimento de distúrbios metabólicos e endócrinos devido à ausência de estrógenos. Nesse estudo foi avaliado o efeito da castração e da suplementação com DHEA sobre aspectos metabólicos em ratas. A ovariectomia aumentou a adiposidade e o consumo de ração, diminuiu o consumo hídrico, além de promover resistência à insulina e intolerância à glicose, e o uso do DHEA reduziu a sensibilidade à insulina. Ainda, a castração levou a redução nos níveis plasmáticos de DHEA, estradiol, VLDL-c e triacilglicerol, albumina, uréia e creatinina, e o tratamento com DHEA restaurou parcialmente a concentração de estradiol no grupo OVX+DHEA. E por fim, a ooforectomia reduziu a expressão proteica do IRb, IRS1, PI3K e AKT no fígado, músculo gastrocnêmio ou coração, além diminuir o grau de fosforilação em tirosina da pp185 (IRS1/2). Deste modo, concluímos que a castração promoveu resistência à insulina e intolerância à glicose associada à obesidade, e neste modelo, o uso do DHEA piorou a sensibilidade à insulina nos animais. / Deprivation of sex hormones in females contributes to the onset of metabolic and endocrine disorders due loss of estrogen. In this study the effect of castration and supplementation with DHEA on metabolic aspects in rats was evaluated. Ovariectomy increased adiposity and food consumption, decreased water consumption, besides promoting insulin resistance and glucose intolerance, and the use of DHEA reduced insulin sensitivity. Furthermore, castration led to decreasing of DHEA plasma levels, estradiol, VLDL-c and triacylglycerol, albumin, urea and creatinine, and DHEA treatment partially restored the concentration of estradiol in OVX+DHEA group. Finally, ovariectomy reduced the protein expression IRb, IRS1, PI3K and AKT in the liver, gastrocnemius muscle or heart. Indeed, decrease tyrosine phosphorylation status of pp185 (IRS1/2) was observed. Thus, we conclude that castration promoted insulin resistance and glucose intolerance associated with obesity, and in this model, the use of DHEA impairs insulin sensitivity in animals.

A obesidade e a resistência à insulina induzidas por dieta têm sido associadas ao aumento da morte de neurônios dopaminérgicos e depleção da dopamina (DA) nigroestriatal em modelo animal da Doença de Parkinson (DP), sugerindo uma maior vulnerabilidade dos neurônios dopaminérgicos em resposta a perturbações metabólicas. No entanto, ainda não há evidências consistentes que demonstrem uma associação linear entre a obesidade e a morte de neurônios dopaminérgicos e os mecanismos subjacentes que podem estar contribuindo para o desenvolvimento da DP. Para avaliar se a obesidade promove neurodegeneração dopaminérgica e/ou alterações nos parâmetros relacionados com a progressão da DP, ratos Wistar machos receberam uma dieta padrão ou uma dieta rica em gordura (HFD) durante vinte e cinco semanas e a substantia nigra, estriado e a área tegmental ventral foram isolados e submetidos a análises bioquímicas. Em conformidade com a ingestão calórica, os ratos HFD apresentaram aumento da massa gorda e peso corporal total associados à intolerância à glicose e resistência à insulina A obesidade induzida por dieta diminuiu os níveis de tirosina hidroxilase (TH) indicando perda de neurônios dopaminérgicos e também promoveu alterações no imunoconteúdo de sinaptofisina relacionadas com a inflamação periférica e central indicadas pelo aumento de TNF-α e IL1β bem como estresse oxidativo/nitrosativo com aumento da nitração de tirosina e oxidação de grupos sulfidril. Nenhuma diferença foi detectada para o imunoconteúdo de α-syn e p-Tau entre os grupos. Além disso, níveis reduzidos de TH foram confirmados na análise de imunofluorescência, bem como morte neuronal e ativação de microglia indicados pela diminuição de NeuN e aumento de Iba1 sem haver alterações para GFAP. Adicionalmente, foram identificadas piora da atividade locomotora, mobilidade e evidências apontando para um comportamento do tipo ansiolítico nas tarefas de campo aberto e claro / escuro. Não houve alterações na coordenação motora e memória. Juntos, estes dados sugerem que a obesidade induzida pela dieta hiperlipídica de fato promove a morte de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal independentemente de α-syn e fosforilação da Tau. O aumento da morte neuronal pode ser atribuído à inflamação cerebral e estresse oxidativo / nitrosativo induzido pela obesidade, o que possivelmente levou às alterações comportamentais observadas neste estudo. / Diet-induced obesity and insulin resistance has been associated to increased dopaminergic neurodegeneration and nigrostriatal dopamine (DA) depletion in animal model of Parkinson’s Disease (PD), suggesting an enhanced vulnerability of dopaminergic neurons in response to metabolic perturbation. However, there is still no consistent evidence demonstrating a linear association between obesity and dopaminergic neurons death and the underlying mechanisms that can be contributing to the development of PD. In order to evaluate whether obesity promotes dopaminergic neurodegeneration and / or changes in parameters related to PD progression, male Wistar rats were fed with standard chow or high-fat diet (HFD) for twenty five weeks and the brain substantia nigra, striatum and ventral tegmental area were isolated before undergoing biochemical analyzes. In accordance with energy intake, the HFD rats showed increased fat mass and total body weight associated to glucose intolerance and insulin resistance. Diet-induced obesity decreases tyrosine hydroxylase (TH) levels indicating dopaminergic neurons loss and also promoted changes in the synaptophysin immunocontent related to peripheral and brain inflammation with increased TNF-α and IL1β, as well oxidative/nitrosative stress with increased tyrosine nitration and oxidation of sulfhydryl groups No difference was detected for α-syn and p-Tau immunocontent between groups. Moreover, decreased levels of TH were confirmed in the immunofluorescence analysis, as well neuronal death and microglia activation with NeuN and Iba1 without changes for GFAP. In addition, impairment of locomotor activity, mobility and evidences pointing for an anxiolytic-like behavior were identified in the open-field and light/dark tasks. There were no changes in the motor coordination and memory. Together, these data suggest that diet-induced obesity indeed promotes dopaminergic neurodegeneration in the nigrostriatal pathway independent of α-syn and phosphorylation of Tau. The increased neuronal death can be attributed to the brain inflammation and oxidative/nitrosative stress induced by obesity, which would likely lead to behavioral changes observed in this study.

O estudo investigou a ação sensibilizadora à insulina da glimepirida (Gp), em ratos MSG, resistentes à insulina. Animais controle (C) e MSG, e tratados (CG e MSG/G) ou não com Gp, foram submetidos a ITT; análise do GLUT4 no tecido adiposo (TAB), EDL, sóleo e coração; ensaios de translocação e captação de glicose/incorporação ao glicogênio no sóleo; dosagem do glicogênio e p-GSK3 no fígado. No TAB, mRNA e proteína GLUT4 se elevaram nos MSG, o que foi revertido pela Gp, efeito importante para não agravar a obesidade. No sóleo, o mRNA aumentou nos MSG, mas a proteína GLUT4 foi igual a C, e se elevou com a Gp. Sob estímulo insulínico, GLUT4 em membranas plasmáticas aumentou em ratos C e MSG/G. Captação de glicose e incorporação ao glicogênio muscular no sóleo, conteúdo de glicogênio e de p-GSK3 no fígado foram menores nos MSG. A Gp aumentou a expressão/translocação de GLUT4 em músculo de ratos MSG, melhorando a captação de glicose e glicogeniogênese neste tecido. Estes efeitos, mais o aumento da glicogeniogênese hepática, conferem à Gp ação sensibilizadora à insulina. / The study investigated the insulin sensitizer action of the glimepiride (Gp) in insulin- resistant MSG rats. Control (C) and MSG animals, non-treated or treated with Gp (CG and MSG/G) were submitted to ITT; GLUT4 analysis in adipose tissue (WAT), EDL, soleus and heart; GLUT4 translocation assays and glucose uptake/glycogen incorporation in soleus; glycogen and p-GSK3 analysis in the liver. In WAT, GLUT4 mRNA and protein increase in MSG rats was abolished by Gp, an effect important to avoid the aggravation of the obesity. In MSG soleus, GLUT4 mRNA increased but protein was similar to C, elevating after Gp. Under insulin stimulation, GLUT4 in plasma membrane increased in C and MSG/G only. Glucose uptake and incorporation to muscular glycogen in soleus, and glycogen/p-GSK-3 content in the liver were all lower in MSG rats. Gp increased GLUT4 expression/translocation in MSG muscle, improving glucose uptake and glycogenesis in this tissue. These effects, added to the higher hepatic glycogenesis confer the Gp its insulin sensitizer action.

Orientadores: Ilza Maria Urbano Monteiro, Cristina Laguna Benetti Pinto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-11-07T13:19:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Wolff_LuisPauloGalvao_D.pdf: 1651290 bytes, checksum: b102ec5f367b936722957672ca1edc59 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Introdução: Após a menopausa, o ganho de peso e a distribuição dos depósitos de gordura podem estar alterados com o predomínio da gordura abdominal, favorecendo o aparecimento de doenças metabólicas e neoplásicas. O mecanismo pelo qual a obesidade promove o aparecimento destas doenças ainda não está totalmente esclarecido. No entanto, sugere-se que a produção de estrogênios, decorrentes da conversão dos andrógenos no tecido adiposo e os efeitos metabólicos relacionados à hiperinsulinemia, mediados pelo IGF-1, possam estar relacionados. Embora se espere que o endométrio após a menopausa esteja atrófico, existe uma proporção que mantém padrão proliferativo fraco, provavelmente como resposta ao baixo e constante estímulo estrogênico. O objetivo deste estudo é avaliar a associação existente entre a expressão de receptores esteróides, IGF-1, Bcl-2 e Ki-67 no endométrio, correlacionando-os com índice de massa corporal e resistência tecidual insulínica. Sujeitos e Métodos: Foi realizado estudo de corte transversal, sendo selecionadas 85 mulheres após a menopausa, do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (Caism - Unicamp) e do Hospital Dr. José de Carvalho Florence (São José dos Campos-SP). Foram avaliados os receptores endometriais para estrogênio (RE), progesterona (RP), fator de crescimento insulinóide 1 (IGF-1), Ki-67 e Bcl-2 na amostra endometrial obtida correlacionando-os com a resistência tecidual insulínica (RI) e índice de massa corporal (IMC). Os dados foram analisados através dos testes de Pearson e de Spearman, considerando-se o valor ? de 0,05. Resultados: Obtivemos 36,5% de mulheres com sobrepeso e 40% com obesidade. Não foi encontrada correlação estatística entre IMC com variável estudada. Observou-se expressão moderada e intensa para os RE (94,1%), RP (80%) e IGF-1R (78,8%) nas glândulas endometriais. A expressão do Ki-67 foi moderada e intensa em 75,3% e Bcl-2 em 65,9% das amostras. O índice HOMA-IR correlacionou-se com os RE (p=0,0402) e RP (p=0,0034). Os IGF-IR e RP se correlacionaram com CA (p=0,0189 e 0,0170) respectivamente. Observou-se correlação entre RE, RP e Ki-67 e Bcl-2. Conclusão: Mulheres após a menopausa apresentam grande expressão endometrial dos receptores estrogênicos, progestogênicos e IGF-1, independentemente do seu peso corporal ou do índice de massa corporal. Houve correlação entre os RE, RP e IGF-1R com marcadores de resitência tecidual insulínica / Abstract: Introduction: After menopause, weight gain and the distribution of fat deposits may be altered with a predominance of abdominal fat, favoring the development of metabolic diseases and cancer. The mechanism by which obesity promotes the onset of these diseases is not fully understood. However it is suggested that the production of estrogens, resulting from the conversion of androgens in adipose tissue and metabolic effects associated with hyperinsulinemia, mediated by IGF-1, may be related. While is hoped that the postmenopausal endometrium is atrophic, there is a proportion that maintains low proliferative index, probably in response to low estrogen and constant encouragement. The aim of this study is to evaluate the association between the expression of steroid receptors, IGF-1, Bcl-2 and Ki-67 in the endometrium, correlating them with body mass index and insulin resistance tissue. Subjects and Methods: Was conducted cross-sectional study, were 85 selected women after menopause, in the Center for Integral Attention to Women's Health (Caism - Unicamp) and the Hospital Dr. José de Carvalho Florence (São José dos Campos-SP). We evaluated the endometrial receptors for estrogen (ER), progesterone (PR), IGF-1, Ki-67 and Bcl-2 in endometrial sample obtained by correlating them with tissue insulin resistance (IR) and body mass index (BMI). Data were analyzed using Pearson tests and Spearman, considering ? value of 0.05. Results: We obtained 36.5% of overweight women and 40% were obese. We don't found statistical correlation between body mass index with no variable studied. We observed moderate to intense expression for ER (94.1%) PR (80%) and IGF-1R (78.8%) in the endometrial glands. The expression of Ki-67 was moderate and severe in 75.3% and Bcl-2 in 65.9% of samples. The index of HOMA-IR was correlated with the ER (p = 0.0402) and PR (p = 0.0034). The IGF-IR and PR were correlated with CA (p = 0.0189 and 0.0170) respectively. There was a correlation between ER, PR and Ki-67 and Bcl-2. Conclusion: Women after menopause have a great expression of endometrial estrogen, progestin and IGF-1 receptors, independent of their BMI. There was a correlation between the ER, PR and IGF-1R with tissue insulin resistance markers / Doutorado / Fisiopatologia Ginecológica / Doutor em Tocoginecologia

A melatonina é um hormônio que possui ritmos circulatórios robustos e previsíveis. Em animais pinealectomizados a concentração plasmática de melatonina é abolida e acompanha alterações fisiológicas como resistência à insulina e desequilíbrio entre requerimento e mobilização energética do tecido adiposo. Este estudo objetivou avaliar os efeitos da suplementação de melatonina central, através de injeção intracerebroventricular (ICV). Os resultados obtidos indicam que a pinealectomia, provoca um aumento do consumo alimentar e um considerável aumento de peso. Mostrou-se, ainda, que a reposição ICV de melatonina é capaz de provocar a diminuição do consumo alimentar, assim como uma diminuição expressiva do peso corporal. Observou-se, também, que a administração de melatonina nos animais controles regularizam o peso corpóreo, impedindo o aumento de peso próprio do avançar da idade e que a melatonina foi um agente importante na redução de gordura corporal. / Melatonin is a hormone with robust and predictable rhythms being a strong synchronizer for the expression of several physiological processes. But in pinealectomized rats plasma concentration of melatonin is abolished, leading to physiological changes such as insulin resistance and imbalance between energy requirement and mobilization from adipose tissue. The aim of the study was to evaluate the effects of intracerebroventricular supplementation of melatonin. We studied food intake, weight gain and peripheral insulin sensitivity. The results obtained indicate that the pinealectomy caused an increase in food consumption and a considerable weight gain. Furthermore, icv melatonin replacement in these animals counteracted both effects. It was observed also that melatonin in control animals regulates body weight, preventing weight gain characteristic of aging. Finally, it was also observed that melatonin-induced decrease in body weight is due to a reduction of fat adipose tissues.

O termo vitamina D compreende um grupo de hormônios esteróides com ações biológicas semelhantes. O método mais acurado para determinar o estado de vitamina D é através dos níveis plasmáticos de 25 hidroxivitamina D [25(OH)D]. A deficiência de 25(OH)D é considerada um problema de saúde pública, tendo como principal causa à baixa exposição solar, idade avançada e doenças crônicas. A deficiência de 25(OH)D é frequente em pacientes com doença renal crônica (DRC) na fase não dialítica. Estudos têm evidenciado que os níveis séricos de 25(OH)D apresentam associação inversa com adiposidade corporal e resistência à insulina (RI) na população em geral e na DRC. O excesso de gordura corporal e o risco de Doença Cardiovascular (DVC) vêm sendo estudados em pacientes com DRC e dentre as complicações metabólicas associadas à adiposidade corporal elevada observa-se valores aumentados de HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) um marcador para RI. Estudos avaliando o perfil da 25(OH)D na DRC na fase não dialítica, especialmente relacionados com a adiposidade corporal e RI são escassos. O presente estudo tem como objetivo avaliar a relação entre os níveis séricos de 25(OH)D, RI, e adiposidade corporal em pacientes com DRC na fase não dialítica. Trata-se de um estudo transversal observacional, incluindo pacientes adultos, clinicamente estáveis e com filtração glomerular estimada (FGe) &#8804; 60 ml/min., em acompanhamento regular no Núcleo Interdisciplinar de Tratamento da DRC. Os participantes foram submetidos à avaliação do estado nutricional por antropometria (peso, altura, índice de massa corporal (IMC), circunferências e dobras cutâneas) e absorciometria de duplo feixe de raios X (DXA); foram avaliados no sangue: creatinina, uréia, glicose, albumina, colesterol total e frações e triglicérides, além de leptina, insulina e 25(OH)D. Níveis séricos < 20ng/dL de 25(OH)D foram considerados como deficiência. As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software STATA versão 10.0, StataCorp, College Satation, TX, USA. Foram avaliados 244 pacientes (homens n=135; 55,3%) com média de idade de 66,3 13,4 anos e de FGe= 29,4 12,7 ml/min. O IMC médio foi de 26,1 kg/m (23,0-30,1) com elevada prevalência de sobrepeso/obesidade (58%). A adiposidade corporal total foi elevada em homens (gordura total-DXA= 30,2 7,6%) e mulheres (gordura total-DXA= 39,9 6,6%). O valor mediano de 25(OH) D foi de 28,55 ng/dL (35,30-50,70) e de HOMA-IR foi 1,6 (1,0-2,7). Os pacientes com deficiência de 25(OH)D (n= 51; 20,5%) apresentaram maior adiposidade corporal total (DXA% e BAI %) e central (DXA%) e valores mais elevados de leptina. A 25(OH)D apresentou correlação significante com adiposidade corporal total e central e com a leptina, mas não se associou com valores de HOMA-IR. Estes resultados permitem concluir que nos pacientes DRC fase não dialítica a deficiência de 25(OH)D e a elevada adiposidade corporal são frequentes. Estas duas condições estão fortemente associadas independente da RI; a alta adiposidade corporal total e central estão positivamente relacionadas com RI; 25(OH)H e RI não estão associados nessa população com sobrepeso/obesidade. / The term vitamin D comprises a group of steroid hormones with similar biological actions. The status of vitamin D is most accurately determined by measuring the plasma levels of 25-hydroxyvitamin D [25(OH) D]. The deficiency of 25(OH)D is considered a public health problem and the main cause is the low sun exposure, advanced age and chronic diseases. Patients with chronic kidney disease (CKD) non dialysis dependent show high prevalence of 25(OH)D deficiency. The 25(OH)D serum levels have been described, in many studies, as being inversely associated with total and abdominal adiposity and insulin resistance. The higher risk for CVD related with excess of body fat have been studied in patients with CKD and the high values of HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), a marker for insulin resistance (RI), are described as metabolic complication strongly associated with excessive body fat. Nevertheless, studies evaluating the 25(OH)D status in patients with CKD non dialysis dependent, and its association with body adiposity and IR are scarce. The present study aims to evaluate the relationship between the levels of 25(OH)D, IR and body fat in patients with CKD non dialysis dependent. This is an observational cross-sectional study including adult patients, clinically stable and with estimated glomerular filtration rate (FGE)&#8804; 60 mL/min. The studied population receives regular care at the Interdisciplinary Center for treatment of CKD. Participants underwent assessment of nutritional status by anthropometry (weight, height, body mass index (BMI), circumferences and skinfolds) and by DXA (Dual-energy X-ray absorptiometry); blood samples were also analysed for creatinine, urea, glucose, albumin, total cholesterol and triglycerides, 25(OH)D, leptin and insulin. Levels of 25(OH)D <20ng/dL were considered deficient. Statistical analyzes were performed using STATA version 10.0 software, StataCorp, CollegeSatation, TX, USA. We evaluated 244 patients (men n= 135; 55.3%) with a mean age of 66.3 13.4 years and eGFR= 29.4 12.7 mL/min. The mean BMI was 26.1 kg/m (23.0 to 30.1) with a high prevalence of overweight/obesity (58%). Total body fat was high in men (total body fat by DXA= 30.2 7.6%) and women (total body fat by DXA= 39.9 6.6%). The median value of 25(OH)D was 28.55 (35.30 to 50.70) ng/dL and HOMA-IR was 1.6 (1.0 to 2.7) and patients with deficiency of 25(OH D n= 51 - 20.5%) had higher total (DXA% and BAI%) and central adiposity (DXA%) and higher levels of leptin. The 25(OH)D showed an inverse correlation with the total and central body fat and leptin, but was not associated with HOMA-IR values. These results allow to conclude that patients with CKD, non dialysis dependent, show deficiency of 25(OH)D and high body adiposity. These two conditions are strongly associated independent of the IR; the high total and central body adiposity is positively related with IR; the 25(OH)H and IR are not associated in this overweight/obese population.

Introdução: Há controvérsia sobre a relação entre resistência à insulina e componentes desta síndrome e doença hipertensiva específica da gestação (DHEG). Métodos: Realizado estudo caso-controle pareado por IMC e idade gestacional, foram incluídas 16 pacientes com pré-eclâmpsia grave (PEG) e 16 controles normotensas. A resistência à insulina foi avaliada através dos índices HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) e QUICKI-IS (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), os componentes da síndrome de resistência à insulina dosados foram colesterol-HDL e triglicerídeos e também foi dosado IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor-1). No sangue do cordão umbilical dos recém-nascidos foram dosados glicemia e insulinemia para cálculo dos índices HOMA-IR e QUICK-IS, assim como a proteína C reativa (PCR). Também foram verificados peso, razão perímetro cefálico/ circunferência abdominal (PC/CA) e idade gestacional ao nascimento. Resultados: Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto aos índices HOMA-IR e QUICKI-IS e colesterol- HDL. Os níveis de triglicerídeos no grupo com PEG foram maiores do que no grupo controle (330,9 mg/dl e 225,1 mg/dl, respectivamente [p = 0,02]) enquanto que os níveis de IGF-1 foram maiores no grupo controle do que no grupo com PEG (277,8 ng/ml e 164,6 ng/ml, respectivamente [p < 0,01]). A maioria das pacientes apresentava sobrepeso ou obesidade (75 %) Os recém-nascidos do grupo com préeclâmpsia apresentaram menor peso e idade gestacional assim como maior razão PC/CA (p < 0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa nos índices HOMA-IR e QUICKI-IS e os níveis de PCR foram normais nos dois grupos. Conclusões: Quando as gestantes com PEG foram pareadas com gestantes normotensas segundo seu IMC e idade gestacional, não houve diferença nos índices de resistência à insulina entre os dois grupos, porém as primeiras apresentaram níveis significativamente menores de IGF-1 e maiores de triglicerídeos.

Introdução. A enzima iodotironina desiodase tipo 2 (D2) converte o pró-hormônio T4 em sua forma ativa, T3, um passo essencial no metabolismo da tiróide. O polimorfismo Tre92Ala no gene que codifica a D2 foi associado com resistência à insulina em algumas populações. Interessantemente, um estudo recente relatou que o polimorfismo D2 Tre92Ala interage com o polimorfismo Pro12Ala, no gene que codifica o fator de transcrição PPARγ2, na modulação da síndrome metabólica em indivíduos nãodiabéticos, sendo que os portadores do genótipo D2 Ala/Ala e do alelo PPARγ2 12Ala apresentam os piores fenótipos de síndrome metabólica e pressão arterial sistólica e diastólica. Objetivos. Avaliar o efeito isolado ou combinado dos polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala na modulação da resistência à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Material e Métodos. Os polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala foram genotipados em 711 pacientes com DM2 brancos, utilizando-se a técnica de discriminação alélica por PCR em tempo real. Todos os pacientes incluídos no estudo foram submetidos a um exame físico completo e a exames laboratoriais padrões. A resistência à insulina foi avaliada através do cálculo do índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) em um subgrupo de 215 pacientes sem uso de insulina e com creatinina sérica < 1,5mg/dL. Resultados. As frequências dos alelos D2 92Ala e PPARγ2 12Ala foram 0,32 e 0,076, respectivamente, e suas frequências genotípicas estavam em equilíbrio de Hardy- Weinberg (p > 0,05). Pacientes com o genótipo D2 Ala/Ala apresentaram níveis mais altos de insulina plasmática no jejum e índice HOMA quando comparados com pacientes portadores dos genótipos Tre/Ala ou Tre/Tre (p = 0,015 e p = 0,001; respectivamente). Além disso, um efeito sinérgico significativo foi observado entre os polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala na modulação do índice HOMA: portadores do genótipo D2 Ala/Ala e do alelo PPARγ2 12Ala apresentaram valores mais elevados de HOMA (mediana 8,5 [valor máximo 28,2 - valor mínimo 1,3]) do que os pacientes portadores das outras combinações genotípicas destes polimorfismos (4,0 [17,6-0,3] no grupo de pacientes com os genótipos D2 Tre/Tre - PPARγ2 Pro/Pro, 5,8 [35,2-0,9] no grupo D2 Ala/Ala - PPARγ2 Pro/Pro e 3,5 [17,2-0,5] no grupo D2 Tre/Tre- PPARγ2 12Ala), após ajuste para sexo, idade e índice de massa corporal (p da interação = 0,010). Conclusões. Pacientes com DM2 portadores dos genótipos D2 Ala/Ala e PPARγ2 12Ala apresentam níveis mais severos de resistência à insulina quando comparados aos pacientes com outras combinações genotípicas dos polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala. Isso sugere que esses dois polimorfismos interagem na modulação da resistência à insulina em indivíduos brancos, o que pode constituir um alvo terapêutico potencial.

Introdução: Irisina é uma adipocina / miocina, descrita pela primeira vez em 2012 e parece estar envolvida na termogênese do tecido adiposo e na homeostase metabólica. A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é reconhecida como um distúrbio endocrinológico prevalente em mulheres com idade reprodutiva, e está frequentemente associado à obesidade abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão arterial. Objetivos: Determinar os níveis circulantes de irisina numa amostra de mulheres com PCOS e controles ovulatórias não hirsutas e verificar se os níveis séricos de irisina estão associados com variáveis hormonais, metabólicas e de composição corporal nestas participantes. Métodos: Neste estudo caso-controle foram incluídas 49 mulheres com PCOS e 33 mulheres controles ovulatórias não-hirsutas com idade e índice de massa corporal (IMC) semelhantes. Variáveis demográficas, antropométricas, hormonais e metabólicas foram obtidas através de dados da história médica, exame físico e dosagens bioquímicas e hormonais convencionais. A composição corporal foi avaliada por absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA). Os níveis séricos de irisina foram mensurados por um kit ELISA humano. Resultados: A pressão arterial sistólica, HOMA, testosterona total e índice de androgênios livres (IAL) foram significativamente maiores e a SHBG foi menor nas PCOS. Após a estratificação por IMC, massa gorda e razão massa gorda / massa magra foram menores em mulheres com peso normal do que em mulheres com sobrepeso / obesidade. O grupo PCOS com peso normal apresentou menos massa magra total do que o grupo PCOS com sobrepeso / obesidade e subgrupos controles. A proporção de massa magra apendicular / IMC foi significativamente maior nas controles de peso normal que em controles com sobrepeso / obesidade, mas os subgrupos de PCOS foram semelhantes entre si e com as controles de peso normal e obesas. Os níveis séricos de irisina foram significativamente maiores nas pacientes 8 PCOS com sobrepeso / obesidade em comparação com as controles de peso normal. A irisina circulante correlacionou-se positivamente com o HOMA. Observou-se também correlação positiva da irisina com massa magra total e razão massa gorda /massa magra em mulheres com PCOS, mesmo após ajuste para IAL. Conclusão: Os dados do presente estudo sugerem uma associação de irisina com variáveis de composição corporal. / Introduction: Irisin is an adipokine / myokine, first described in 2012 and appears to be involved in adipose tissue thermogenesis and metabolic homeostasis. The polycystic ovary syndrome (PCOS) is recognized as a frequent endocrine disorder in women of reproductive age, and is often associated with abdominal obesity, insulin resistance, dyslipidemia, and hypertension. Objectives: To determine the circulating levels of irisin in women with PCOS and non-hirsute ovulatory control women, and to evaluate whether serum irisin levels are associated with hormone, metabolic and body composition variables in these participants. Methods: In this case-control study, 49 women with PCOS and 33 nonhirsute ovulatory controls women with similar age and body mass index (BMI) were enrolled. Demographic, anthropometric, hormone and metabolic variables were assessed by medical history, physical examination and conventional biochemical and hormon determinations. Body composition was assessed by double-energy X-ray absorptiometry (DXA). Serum irisin levels were measured by a human ELISA kit. Results: Systolic blood pressure, HOMA, total testosterone and FAI were higher and SHBG was lower in PCOS. After stratification by BMI, fat mass and fat mass / lean mass ratio were lower in women of normal weight in overweight / obese women. The PCOS group at normal weight had less total lean mass than the overweight / obese PCOS group and control subgroups. The lean appendicular mass / BMI ratio was significantly higher in normal weight controls than in overweight / obese controls, but PCOS subgroups were similar between them and with normal and obese weight controls. Serum irisin levels were significantly higher in overweight / obese PCOS patients than in normal weight controls. Circulating irisin was positively correlated with HOMA. A positive correlation was also observed between irisin 10 and total lean mass and fat mass / lean mass ratio in women with PCOS, even when adjusted for FAI. Conclusion: Our data suggest an association of irisin and body composition variables.

Introdução. O hormônio tireoidiano na sua forma ativa (T3) possui um importante papel no crescimento, desenvolvimento e no metabolismo dos organismos complexos. A iodotironina desiodase tipo 2 (D2) é uma selenoenzima responsável pela ativação do T3. O polimorfismo de troca única (SNP) Tre92Ala (rs225014) no gene que codifica a D2 foi associado com resistência à insulina em algumas populações; porém, estudos funcionais ex vivo indicaram que esse polimorfismo não seria o fator causal para o desenvolvimento de resistência à insulina. Objetivos. Identificar outras alterações no gene da D2 que pudessem contribuir para o desenvolvimento de resistência à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) na presença ou não do polimorfismo rs225014 (Tre92Ala). Material e Métodos. A busca por SNPs que pudessem estar associadas com resistência à insulina foi realizada através do sequenciamento automático do gene DIO2 em 12 pacientes com DM2 apresentando diferentes graus de resistência à insulina e 2 indivíduos não-diabéticos. Variantes potencialmente informativas foram estudadas em 1077 pacientes com DM2 e 516 indivíduos nãodiabéticos. Além disso, foi verificado se os SNPs informativos encontravam-se em desequilíbrio de ligação e se a estrutura predita do mRNA estaria alterada nas variantes selvagens e polimórficas da D2. Resultados. Durante a varredura no gene DIO2 foram identificados 5 polimorfismos candidatos: rs199598135, rs12885300, rs225014, rs225015 e rs225017. Entre estes, verificou-se que a frequência do genótipo TT do rs225017 era mais elevada naqueles pacientes com índices de HOMA-IR mais altos do que naqueles com índices de HOMA-IR baixo. A partir desses dados, foi realizado um estudo de associação entre a presença desse polimorfismo e o desenvolvimento de resistência à insulina e desenvolvimento de DM2. Pacientes com DM2 que eram 10 homozigotos para o alelo polimórfico (T/T) apresentaram um nível mais elevado de insulina plasmática em jejum (15,7 vs. 10,6; P=0.005) e índices de HOMA-IR (5,20 vs. 3,50; P=0,005) quando comparados com pacientes portadores do alelo A. O genótipo TT foi associado com aumento dos níveis de insulina e índice de HOMA-IR de forma independente e em combinação com o genótipo Ala92Ala (rs225014) (P=0,001 e P=0,010; respectivamente). No estudo de caso-controle, não foi verificada uma associação entre a presença do genótipo TT (rs225017) e o desenvolvimento de DM2 (OR ajustada = 1,15, IC 95% 0,86 – 1,55, P=0,354). No entanto, a presença combinada deste genótipo com o genótipo Ala92Ala (rs225014) foi associada a um maior risco de desenvolvimento de DM2 (OR ajustada = 1,70, IC 95% 1,11-2,61; P=0,015) do que somente na presença do genótipo Ala92Ala (OR ajustada = 1,59, IC 95% 1,10 – 2,31; P=0,010). Estudos adicionais demonstraram que os polimorfismos rs225017 e rs225014 estão em um forte desequilíbrio de ligação. A análise da estrutura secundária predita do mRNA da DIO2 sugere uma interação entre os polimorfismos rs225017 e rs225014. Conclusões. Pacientes com DM2 homozigotos para o genótipo T/T do polimorfismo rs225017 apresentaram níveis mais severos de resistência à insulina. Essa associação foi mais acentuada na presença do polimorfismo rs225014, sugerindo uma interação entre estes polimorfismos na modulação da resistência à insulina.