Introdução: Há controvérsia sobre a relação entre resistência à insulina e componentes desta síndrome e doença hipertensiva específica da gestação (DHEG). Métodos: Realizado estudo caso-controle pareado por IMC e idade gestacional, foram incluídas 16 pacientes com pré-eclâmpsia grave (PEG) e 16 controles normotensas. A resistência à insulina foi avaliada através dos índices HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) e QUICKI-IS (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), os componentes da síndrome de resistência à insulina dosados foram colesterol-HDL e triglicerídeos e também foi dosado IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor-1). No sangue do cordão umbilical dos recém-nascidos foram dosados glicemia e insulinemia para cálculo dos índices HOMA-IR e QUICK-IS, assim como a proteína C reativa (PCR). Também foram verificados peso, razão perímetro cefálico/ circunferência abdominal (PC/CA) e idade gestacional ao nascimento. Resultados: Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto aos índices HOMA-IR e QUICKI-IS e colesterol- HDL. Os níveis de triglicerídeos no grupo com PEG foram maiores do que no grupo controle (330,9 mg/dl e 225,1 mg/dl, respectivamente [p = 0,02]) enquanto que os níveis de IGF-1 foram maiores no grupo controle do que no grupo com PEG (277,8 ng/ml e 164,6 ng/ml, respectivamente [p < 0,01]). A maioria das pacientes apresentava sobrepeso ou obesidade (75 %) Os recém-nascidos do grupo com préeclâmpsia apresentaram menor peso e idade gestacional assim como maior razão PC/CA (p < 0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa nos índices HOMA-IR e QUICKI-IS e os níveis de PCR foram normais nos dois grupos. Conclusões: Quando as gestantes com PEG foram pareadas com gestantes normotensas segundo seu IMC e idade gestacional, não houve diferença nos índices de resistência à insulina entre os dois grupos, porém as primeiras apresentaram níveis significativamente menores de IGF-1 e maiores de triglicerídeos.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-25 / O treinamento físico associado à terapia interdisciplinar é uma importante ferramenta para o controle da obesidade. Entretanto, ainda não está claro se o tipo de exercício e periodização pode influenciar o controle desta doença. Portanto, o objetivo do presente estudo foi comparar a efetividade de três tipos de treinamento físico sobre o controle da obesidade em relação ao perfil antropométrico, metabólico e inflamatório de adolescentes obesos submetidos a uma terapia interdisciplinar de longo prazo. Quarenta e cinco adolescentes obesos pós-púberes (16.28 ± 1.34 anos) foram selecionados e pareados em três grupos de acordo com o tipo de treinamento físico: treinamento predominantemente aeróbio (AT=20), treinamento resistido associado ao treinamento aeróbio com periodização linear (LP=13) e com periodização ondulatória (DUP=12). A composição corporal foi avaliada pelo método de pletismografia por deslocamento de ar e as análises sangüíneas foram coletadas após jejum de 12h. Resultados: O principal resultado deste estudo foi que tanto o LP como o DUP melhoraram o colesterol total (LP=164.4±8.5 para 149.8±8.9; DUP= 167.8±5.9 para 149.7± 5.3), LDL-c (LP=105.1±7.3 para 91.7±6.8; DUP 108.5±6 para 90.3±5.6), HOMA-IR (LP=3.5±0.4 para 1.8±0.2; DUP=4.2±2.1 para 2.1±0.4), as concentrações de insulina (LP=15.7±1.6 para 8.5±1.1; DUP=19.5±2.1 para 10.5±1.7) e adiponectina (LP=10±1.7 para 12.5±1; DUP=8.6±2.7 para 12.4±1). A regressão linear mostrou uma associação negativa (β=-0.45) entre o delta (%) de adiponecitna e o delta (%) de insulina (p<0.05). Todos os grupos apresentaram uma diminuição significativa da massa corporal (AT= 99.7±3.8 para 90.6±3; LP=99.4±3.8 para 88.5±3.2; DUP=107.9±3.3 para 91.5±3.3), IMC (AT=35.1±0.9 para 31.8±1.1; LP=36.4±1.6 para 32.2±1.3; DUP= 38.2±1.3 para 32.1±1.5) e massa de gordura (Kg) (AT=40±1.7 para 32.5±2.1; LP=45.7±3.3 para 33.3±2.8; DUP=50.3±3.1 para 32.4±4.3) após intervenção de longo prazo. Foi encontrada uma correlação negativa entre o percentual de oxidação de proteína e a taxa metabólica de repouso (r=-75). Conclusão: O modelo de terapia interdisciplinar que inclui os treinamentos resistidos periodizados associados ao treinamento aeróbio, LP e DUP, foram mais efetivos para melhorar o perfil lipídico, a sensibilidade à insulina, como também o estado inflamatório pelo aumento da adiponectina. Em todos os grupos foram observados uma melhora no perfil antropométrico. / The physical training associated with interdisciplinary therapy is an important tool to obesity control. However, it‟s not clear if the type of exercise and its periodization can influence this pathology control. Therefore, the present study compared the effectiveness of three types of exercise training on obesity control related with anthropometric, metabolic and inflammatory profile in adolescents submitted to a long-term interdisciplinary therapy. Forty-five post-puberty obese adolescents (16.28 ± 1.34y) were randomized in three groups according to exercise training: predominantly aerobic training group (AT n=20), aerobic plus resistance training with linear periodization (LP n=13) and aerobic plus resistance training with daily undulating periodization (DUP n=12). The body composition was evaluated by air-displacement plethysmography and the serum analysis was collected after an overnight fast. Results: The most important finding of this study was that both LP and DUP groups improved total cholesterol (LP=164.4±8.5 to 149.8±8.9; DUP= 167.8±5.9 to 149.7± 5.3), LDL-c (LP=105.1±7.3 to 91.7±6.8; DUP 108.5±6 to 90.3±5.6), HOMA-IR (LP=3.5±0.4 to 1.8±0.2; DUP=4.2±2.1 to 2.1±0.4), insulin (LP=15.7±1.6 to 8.5±1.1; DUP=19.5±2.1 to 10.5±1.7) and adiponectin concentration (LP=10±1.7 to 12.5±1; DUP=8.6±2.7 to12.4±1). The linear regression showed a negative association (β=-0.45) between delta (%) adiponectin and delta (%) insulin (p<0.05). All exercise groups presented a significant reduction in body mass (AT= 99.7±3.8 to 90.6±3; LP=99.4±3.8 to 88.5±3.2; DUP=107.9±3.3 to 91.5±3.3), BMI (AT=35.1±0.9 to 31.8±1.1; LP=36.4±1.6 to 32.2±1.3; DUP= 38.2±1.3 to 32.1±1.5) fat mass (Kg) (AT=40±1.7 to 32.5±2.1; LP=45.7±3.3 to 33.3±2.8; DUP=50.3±3.1 to 32.4±4.3) after short and long-term intervention. There was a negative correlation between percentage of protein oxidation and RMR (r=-0.75) in all groups. Conclusion: The interdisciplinary therapy models that include aerobic plus resistance training was more effective than aerobic training to improve lipid profile and insulin sensitivity, as well as inflammatory state by increasing adiponectin. In all groups it was observed an improvement on anthropometric profile. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-04-29. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:42Z : No. of bitstreams: 1 Publico-095b.pdf: 1249697 bytes, checksum: 8c8ce9855784ad0a5e4eeb7a1f312da1 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:42Z : No. of bitstreams: 2 Publico-095b.pdf: 1249697 bytes, checksum: 8c8ce9855784ad0a5e4eeb7a1f312da1 (MD5) Publico-095c.pdf: 915902 bytes, checksum: 72ec65580d60438f4e985c3ef18b5040 (MD5) / O presente estudo tem como objetivo avaliar, em pacientes com a síndrome dos ovários policísticos, os efeitos clínicos, endócrinos e metabólicos da rosiglitazona, antes e após doze semanas de tratamento. Foram avaliados, além do padrão menstrual e do hiperandrogenismo, o perfil hormonal (FSH, LH, 17 beta-estradiol, testosterona total e livre, 17 hidroxiprogesterona, sulfato de dehidroepiandrosterona), os níveis séricos de IGF-1, IGFBP-3, SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais), as repercussões no risco cardiovascular (circunferência abdominal, HDL-colesterol, triglicérides, pressão arterial sistêmica, glicemia e insulina), o fluxo sangüíneo dos ovários pela ultrassonografia transvaginal e os aspectos histomorfológicos do endométrio após o tratamento. O estudo foi prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. Foram incluídas 33 pacientes, subdivididas em dois grupos: 1) Grupo Placebo (XZ), com 17 pacientes e 2) Grupo Rosiglitazona (ZX), com 16 pacientes, que fizeram uso de uma cápsula de 4 mg, por via oral, duas vezes ao dia, por 12 semanas. Concluímos que o tratamento com rosiglitazona por três meses determinou: 1) melhora do padrão menstrual e dos sintomas e sinais clínicos relacionados com o hiperandrogenismo; 2) redução dos níveis de testosterona livre, androstenediona e do fator de crescimento insulinóide tipo 1; 3) elevação dos índices da proteína carreadora de esteróides sexuais (SHBG); 4) melhora da resistência insulínica, evidenciada pela sobrecarga glicêmica de 2 horas; 5) redução do número de mulheres com síndrome metabólica e 6) predomínio de endométrio secretor. Não houve variação significante do volume e do fluxo ovariano após o tratamento com rosiglitazona. Sugere-se que a rosiglitazona constitui alternativa para a correção da resistência insulínica, diminuindo a ocorrência de síndrome metabólica. Além disso, melhora o padrão menstrual e o hiperandrogenismo. / The objectives of the present study are to evaluate the clinical, endocrine and metabolic effects of the rosiglitazone in patients with polycystic ovarian syndrome before and after twelve weeks of treatment. It was be evaluated, besides menstrual pattern and the hyperandrogenism, the hormonal profile (FSH, LH, 17 B-estradiol, total and free testosterone, 17 hydroxiprogesterone, dehudroepiandrosterone sulphate) and the seric levels of IGF-1, IGFBP-3, SHBG (globulin that links sexual hormones); examine the repercussions of cardiovascular risk (abdominal circumference, HDLs cholesterol, triglycerides, systemic arterial pressure, glycemy and insulin); verify thru transvaginal ultrasonography, the ovary blood flow and the endometrial histomorphologic aspects after treatment. The study was prospective, randomized, doubleblinded, using placebo as control. 33 patients were included and divided in two groups 1) Placebo Group (XZ), with 17 patients and 2) Rosiglitazone Group (ZX), with 16 patients, who used a capsule with 4mg, oral way, twice a day, for 12 weeks. We concluded that the treatment with rosiglitazone during three months determined: 1) improved the menstrual pattern and the symptoms and clinic signs related with hyperandrogenism; 2) a decrease in androstenedione, free testosterone and type 1 growth factor insulinoid values; 3) increase of the sexual steroids carry protein (SHBG) index; 4) improvement of the insulinic resistance, shown by the 2 hours glycemic overload; 5) a number reduction of women with metabolic syndrome and 6) the endometrium secrecy pattern got predominant. No significance variation in ovarian volume and flow were found after treatment with rosiglitazone. It’s suggested that rosiglitazone is a alternative way to correct insulinic resistance, decreasing the occurrence of the metabolic syndrome. Besides, it increases the menstrual pattern and hyperandrogenism. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O objetivo do presente estudo foi verificar o grau de resistência insulínica (RI) em pacientes infectados com o vírus da hepatite C (VHC) genótipo 1 versus genótipo 3. Foi incluído um total de 44 pacientes com hepatite crônica C, sendo 23 pacientes infectados com genótipo 1 e 21 pacientes infectados com genótipo 3. Nenhum paciente incluído tinha fatores de risco para Síndrome Metabólica e não foram submetidos a tratamento antiviral prévio. Trinta pacientes eram homens (68%). A média de idade em anos na amostra global foi de 47,5±9,1. Quanto ao genótipo do VCH, 23 pacientes (52%) tinham genótipo 1 e 21 (48%) genótipo 3. O grau de esteatose hepática (EH) entre 5% e 66% foi encontrado em 35 dos 44 pacientes. Não houve diferença significativa entre os genótipos 1 e 3 do VHC. Quanto aos níveis de colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL e as transaminases, não houve diferenças significativas entres os genótipos em estudo. A média do Índice de Massa Corporal (IMC) na amostra global foi de 25±1,8. A prevalência de resistência insulínica, medida pelo teste de HOMA (Modelo de avaliação de homeostase), foi verificada em 27 pacientes (61%). A média do HOMA entre os genótipos não atingiu diferença significativa. Fibrose moderada e severa foi encontrada em 14 (38%) dos 37 pacientes com esteatose hepática e em apenas 2 (27%) dos 7 sem esteatose hepática. A correlação entre resistência insulínica e fibrose hepática na população estudada foi estatisticamente significativa (P<0,001). Na análise de nossos dados, portanto, encontramos Resistência Insulínica em 61% dos 44 pacientes com hepatite crônica C sem fatores de risco para Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA). O grau de RI em pacientes, infectados com genótipo 1 versus genótipo 3 do VHC não foi estatisticamente diferente, tanto no que diz respeito à prevalência (65% versus 57%, respectivamente) quanto à magnitude (2,6 verus 2,8, respectivamente). Quanto à relação entre RI e EH nesses pacientes, verificou-se correlação positiva, havendo RI em 68% dos pacientes com EH versus 29% dos sem EH, sem atingir, no entanto, diferença estatisticamente significativa. Ao analisar a relação entre RI e fibrose hepática, houve diferença estatisticamente significativa em nossa casuística, sendo encontrada maior prevalência de fibrose intensa (F2 e F3 na classificação Metavir) nos 27 pacientes com RI em comparação com os 17 pacientes sem RI (56% versus 6%, respectivamente; P<0,01). / The main goal of this research was to verify the insulin resistance (IR) in patients infected with HCV genotype 1 versus genotype 3. A total of 44 patients with chronic hepatitis C were included in the study, 23 patients infected with genotype 1 and 21 patients infected with genotype 3. None of the patients had any risk for the Metabolic Syndrome and had not been submitted to any antiviral therapy before. 30 patients were males (68%). The age average was 47, 5 ± 9,1. About the VHC genotype, 23 (52%) had the genotype 1 and 21 (48%) had genotype 3. Liver steatosis grade (LS) was found in the range of 5% and 66% in 35 patients. There was no significant difference between the genotypes. About the total cholesterol levels, HDL-C and LDL-C, as well as the serum transaminases, there was no significant difference between the genotypes. The average of the body mass was 25 ± 1,8. The prevalence of insulin resistance (IR), measured by HOMA-IR test was verified in 27 patients (61%). The average of the HOMA-IR test between the genotypes was not statistically significant. Moderate and severe liver fibrosis was found in 14 patients (38%) out of the 37 patients with liver steatosis and only in 2 patients (29%) out of the 7 patients without steatosis. The relationship between insulin resistance and liver fibrosis in our sample was statistically significant (p<0,001). Analyzing our data, we found insulin resistance in 61% out of 44 patients with chronic hepatitis C without risks factors for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The amount of the insulin resistance between patients infected with genotype 1 versus genotype 3 of HCV was not statistically different both in the prevalence (65% versus 57% respectively) and in the magnitude (2,6 versus 2,8, respectively). About the relationship between IR and LS in our patients, there was a positive relationship, with IR in 68% of the patients with LS versus 29% of the patients without LS, but without a statistically significant difference. However, the relationship between IR and hepatic fibrosis showed a statistically significant difference, with a greater prevalence of intense fibrosis (F2 and F3 in METAVIR classification) in the 27 patients with IR compared to the 17 patients without IR (56% versus 6%, respectively - p< 0,01).

A obesidade e a resistência à insulina induzidas por dieta têm sido associadas ao aumento da morte de neurônios dopaminérgicos e depleção da dopamina (DA) nigroestriatal em modelo animal da Doença de Parkinson (DP), sugerindo uma maior vulnerabilidade dos neurônios dopaminérgicos em resposta a perturbações metabólicas. No entanto, ainda não há evidências consistentes que demonstrem uma associação linear entre a obesidade e a morte de neurônios dopaminérgicos e os mecanismos subjacentes que podem estar contribuindo para o desenvolvimento da DP. Para avaliar se a obesidade promove neurodegeneração dopaminérgica e/ou alterações nos parâmetros relacionados com a progressão da DP, ratos Wistar machos receberam uma dieta padrão ou uma dieta rica em gordura (HFD) durante vinte e cinco semanas e a substantia nigra, estriado e a área tegmental ventral foram isolados e submetidos a análises bioquímicas. Em conformidade com a ingestão calórica, os ratos HFD apresentaram aumento da massa gorda e peso corporal total associados à intolerância à glicose e resistência à insulina A obesidade induzida por dieta diminuiu os níveis de tirosina hidroxilase (TH) indicando perda de neurônios dopaminérgicos e também promoveu alterações no imunoconteúdo de sinaptofisina relacionadas com a inflamação periférica e central indicadas pelo aumento de TNF-α e IL1β bem como estresse oxidativo/nitrosativo com aumento da nitração de tirosina e oxidação de grupos sulfidril. Nenhuma diferença foi detectada para o imunoconteúdo de α-syn e p-Tau entre os grupos. Além disso, níveis reduzidos de TH foram confirmados na análise de imunofluorescência, bem como morte neuronal e ativação de microglia indicados pela diminuição de NeuN e aumento de Iba1 sem haver alterações para GFAP. Adicionalmente, foram identificadas piora da atividade locomotora, mobilidade e evidências apontando para um comportamento do tipo ansiolítico nas tarefas de campo aberto e claro / escuro. Não houve alterações na coordenação motora e memória. Juntos, estes dados sugerem que a obesidade induzida pela dieta hiperlipídica de fato promove a morte de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal independentemente de α-syn e fosforilação da Tau. O aumento da morte neuronal pode ser atribuído à inflamação cerebral e estresse oxidativo / nitrosativo induzido pela obesidade, o que possivelmente levou às alterações comportamentais observadas neste estudo. / Diet-induced obesity and insulin resistance has been associated to increased dopaminergic neurodegeneration and nigrostriatal dopamine (DA) depletion in animal model of Parkinson’s Disease (PD), suggesting an enhanced vulnerability of dopaminergic neurons in response to metabolic perturbation. However, there is still no consistent evidence demonstrating a linear association between obesity and dopaminergic neurons death and the underlying mechanisms that can be contributing to the development of PD. In order to evaluate whether obesity promotes dopaminergic neurodegeneration and / or changes in parameters related to PD progression, male Wistar rats were fed with standard chow or high-fat diet (HFD) for twenty five weeks and the brain substantia nigra, striatum and ventral tegmental area were isolated before undergoing biochemical analyzes. In accordance with energy intake, the HFD rats showed increased fat mass and total body weight associated to glucose intolerance and insulin resistance. Diet-induced obesity decreases tyrosine hydroxylase (TH) levels indicating dopaminergic neurons loss and also promoted changes in the synaptophysin immunocontent related to peripheral and brain inflammation with increased TNF-α and IL1β, as well oxidative/nitrosative stress with increased tyrosine nitration and oxidation of sulfhydryl groups No difference was detected for α-syn and p-Tau immunocontent between groups. Moreover, decreased levels of TH were confirmed in the immunofluorescence analysis, as well neuronal death and microglia activation with NeuN and Iba1 without changes for GFAP. In addition, impairment of locomotor activity, mobility and evidences pointing for an anxiolytic-like behavior were identified in the open-field and light/dark tasks. There were no changes in the motor coordination and memory. Together, these data suggest that diet-induced obesity indeed promotes dopaminergic neurodegeneration in the nigrostriatal pathway independent of α-syn and phosphorylation of Tau. The increased neuronal death can be attributed to the brain inflammation and oxidative/nitrosative stress induced by obesity, which would likely lead to behavioral changes observed in this study.

Introdução: Irisina é uma adipocina / miocina, descrita pela primeira vez em 2012 e parece estar envolvida na termogênese do tecido adiposo e na homeostase metabólica. A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é reconhecida como um distúrbio endocrinológico prevalente em mulheres com idade reprodutiva, e está frequentemente associado à obesidade abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão arterial. Objetivos: Determinar os níveis circulantes de irisina numa amostra de mulheres com PCOS e controles ovulatórias não hirsutas e verificar se os níveis séricos de irisina estão associados com variáveis hormonais, metabólicas e de composição corporal nestas participantes. Métodos: Neste estudo caso-controle foram incluídas 49 mulheres com PCOS e 33 mulheres controles ovulatórias não-hirsutas com idade e índice de massa corporal (IMC) semelhantes. Variáveis demográficas, antropométricas, hormonais e metabólicas foram obtidas através de dados da história médica, exame físico e dosagens bioquímicas e hormonais convencionais. A composição corporal foi avaliada por absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA). Os níveis séricos de irisina foram mensurados por um kit ELISA humano. Resultados: A pressão arterial sistólica, HOMA, testosterona total e índice de androgênios livres (IAL) foram significativamente maiores e a SHBG foi menor nas PCOS. Após a estratificação por IMC, massa gorda e razão massa gorda / massa magra foram menores em mulheres com peso normal do que em mulheres com sobrepeso / obesidade. O grupo PCOS com peso normal apresentou menos massa magra total do que o grupo PCOS com sobrepeso / obesidade e subgrupos controles. A proporção de massa magra apendicular / IMC foi significativamente maior nas controles de peso normal que em controles com sobrepeso / obesidade, mas os subgrupos de PCOS foram semelhantes entre si e com as controles de peso normal e obesas. Os níveis séricos de irisina foram significativamente maiores nas pacientes 8 PCOS com sobrepeso / obesidade em comparação com as controles de peso normal. A irisina circulante correlacionou-se positivamente com o HOMA. Observou-se também correlação positiva da irisina com massa magra total e razão massa gorda /massa magra em mulheres com PCOS, mesmo após ajuste para IAL. Conclusão: Os dados do presente estudo sugerem uma associação de irisina com variáveis de composição corporal. / Introduction: Irisin is an adipokine / myokine, first described in 2012 and appears to be involved in adipose tissue thermogenesis and metabolic homeostasis. The polycystic ovary syndrome (PCOS) is recognized as a frequent endocrine disorder in women of reproductive age, and is often associated with abdominal obesity, insulin resistance, dyslipidemia, and hypertension. Objectives: To determine the circulating levels of irisin in women with PCOS and non-hirsute ovulatory control women, and to evaluate whether serum irisin levels are associated with hormone, metabolic and body composition variables in these participants. Methods: In this case-control study, 49 women with PCOS and 33 nonhirsute ovulatory controls women with similar age and body mass index (BMI) were enrolled. Demographic, anthropometric, hormone and metabolic variables were assessed by medical history, physical examination and conventional biochemical and hormon determinations. Body composition was assessed by double-energy X-ray absorptiometry (DXA). Serum irisin levels were measured by a human ELISA kit. Results: Systolic blood pressure, HOMA, total testosterone and FAI were higher and SHBG was lower in PCOS. After stratification by BMI, fat mass and fat mass / lean mass ratio were lower in women of normal weight in overweight / obese women. The PCOS group at normal weight had less total lean mass than the overweight / obese PCOS group and control subgroups. The lean appendicular mass / BMI ratio was significantly higher in normal weight controls than in overweight / obese controls, but PCOS subgroups were similar between them and with normal and obese weight controls. Serum irisin levels were significantly higher in overweight / obese PCOS patients than in normal weight controls. Circulating irisin was positively correlated with HOMA. A positive correlation was also observed between irisin 10 and total lean mass and fat mass / lean mass ratio in women with PCOS, even when adjusted for FAI. Conclusion: Our data suggest an association of irisin and body composition variables.

A resistência encefálica à insulina tem sido implicada na etiologia de doenças neurodegenerativas já que, em indivíduos com diabete melittus, o risco de desenvolver Doença de Alzheimer e outras demências quase duplica. O objetivo geral do presente trabalho é avaliar os efeitos da resistência à insulina em parâmetros metabólicos e na expressão gênica e proteica de proteínas neurais envolvidas nos processos de sinalização da insulina em um modelo experimental de resistência à insulina em ratos submetidos a uma dieta hiperpalatável. O presente trabalho mostrou que há interação entre os genes envolvidos na via de sinalização da insulina e de resistência à insulina com fatores ambientais, neste caso, a dieta. O perfil lipídico e a tolerância à glicose nos animais submetidos à dieta hiperpalatável foi avaliado e intolerância à glicose foi desenvolvida. Os genes envolvidos na via de sinalização da insulina avaliados no córtex se mostraram menos expressos no grupo de ratos submetidos à dieta hiperpalatável, resistentes à insulina (IR), quando comparados ao grupo controle. Acreditamos que estes resultados sugerem uma menor proteção durante uma fase de privação de glicose devido à resistência à insulina. No hipocampo, observamos um aumento geral nos níveis de mRNA, especialmente os níveis dos genes Pi3kr1, Creb1 e Camk2a, o que pode estar associados a um efeito compensatório da sinalização prejudicada da insulina na estrutura.Um aumento dos níveis de CREB nesta estrutura parece ser essencial para a manutenção dos níveis normais de mRNA das outras moléculas envolvidas na via de sinalização da insulina a fim de evitar lesões graves no hipocampo. A influência do estado de resistência à insulina aumentou apenas a expressão de Grin2B no hipocampo de ratos IR. No córtex observamos os níveis mais baixos de mRNA em Grin1, Grin2A e Grin3A no grupo IR. Também foi investigado se as proteínas 14-3-3 não seriam o ponto chave desta diversidade, já que estão diretamente relacionadas com a via de sinalização da insulina no cérebro e desempenham um papel chave na fosforilação e interação com IRS-1 e IRS-2, com GSK3 e com PI3K. Demonstramos que isoformas 14-3-3 são diferencialmente expressas no SNC de ratos com a resistência à insulina. Os níveis de mRNA de 14-3-3 isoforma η demonstrou ser significativamente menor no córtex grupo IR. O nível de proteína 14-3-3 θ foi significativamente maior no grupo de hipocampo de IR, estas mudanças são devido a uma resposta na tentativa de proteger o hipocampo, aumentando os níveis de mRNA de 14-3-3 θ e seu efeito protetor. Uma alteração da via insulina/IR/IRS/PI3K/AKT/FOXO1-CREB está presente na maioria dos pacientes com a síndrome metabólica, mas também pode haver o envolvimento da via IGF/PI3K/CAMK2/CREB. O nosso estudo mostra alterações nestas duas vias, no hipocampo e no córtex respectivamente. Estas hipóteses devem ser confirmadas por estudos bioquímicos e/ou histológicos em futuras investigações para saber se todas essas alterações moleculares podem ser traduzidas em ganho ou perda de função normal das proteínas envolvidas. Há que se investigar também o papel da família de proteínas 14-3-3 como possível alvo terapêutico, bem como a interação destas vias de sinalização com os receptores N-Metil-D- Aspartato e as implicações na memória e plasticidade sináptica de pacientes com doenças neurológicas como a Doença de Alzheimer. / Brain insulin resistance has been implicated in the etiology of neurodegenerative diseases since in individuals with diabetes mellitus, the risk of developing Alzheimer Disease and other dementias nearly doubles. The overall objective of this study is to evaluate the effects of insulin resistance in metabolic parameters, gene and protein expression of neural proteins involved in insulin signaling processes in an experimental model. This work shows interaction between genes involved in the signaling pathway of insulin and insulin resistance with environmental factors resulting in changes in mRNA levels, in the amount of protein in the central nervous system (CNS) and in the development of obesity and insulin resistance. The lipid profile and glucose tolerance test in animals subjected to the palatable diet was evaluated and shows development of glucose intolerance. Determination of expression of some genes directly or indirectly involved in insulin signaling route was evaluated. In general, almost all the genes were less expressed in the group of rats subjected to highly palatable, insulin resistant (IR) diet compared to the control group in the cortex. These results suggest that this brain structure is less protected during a period of deprivation of glucose due to insulin resistance. In the hippocampus, general increases in mRNA levels were observed, particularly the levels of Pi3kr1, CREB1 and CAMK2A genes. These results may be associated with a compensatory effect of the impaired insulin signaling in structure and increased levels of CREB appears to be essential for the maintenance of normal levels of all other molecules involved in the insulin signaling pathway to avoid serious damage to the hippocampus. The influence of the state of insulin resistance in synaptic plasticity and neuronal survival was also evaluated and only the expression of Grin2B was increased in the hippocampus of rats IR. In the cortex we observed lower levels of mRNA in Grin1, Grin2A and Grin3A in IR group. We decided to investigate if the 14-3-3 proteins were not the key point of this diversity since they are directly related to the insulin signaling pathway in the brain and play a key role in the phosphorylation and interacts with IRS-1 and IRS- 2 with GSK3 and PI3K. 14-3-3 isoforms are differentially expressed in the CNS of rats with insulin resistance. mRNA levels of 14-3-3 η isoform shown to be significantly lower in the IR group in cortex. The level of 14-3-3 θ was significantly higher in the hippocampus of IR. We believe that these changes are due to an attempt to protect the hippocampus by increasing mRNA levels of 14-3-3 θ and its protective effect. Taking all together, alterated signaling in the insulin/IR/IRS/PI3K/AKT/FOXO1-CREB pathway is present in most patients with metabolic syndrome. It also may involve IGF/PI3K/CAMK2/CREB pathway. Our study shows changes in both pathways, in the hippocampus and cortex, respectively. This hypothesis should be confirmed by biochemical and/or histological investigations in future studies to see if all these molecular changes can be translated into a gain or loss of normal function of proteins involved. An investigation of the role of 14-3-3 family should be made to evaluate them as a possible therapeutic target, as well as the interaction with these signaling pathways and whith N-Metil-D-Aspartate receptors, and implications in memory, synaptic plasticity and neurological diseases like patients with Alzheimer Disease.

Os hormônios tireoideanos têm importante papel na manutenção da homeostase metabólica, exercendo efeitos sobre o metabolismo glicêmico em diferentes níveis. Alterações nos níveis de hormônios tireoideanos, como ocorrem no hipertireoidismo e no hipotireoidismo, estão associados a aumento da resistência à insulina. A captação de glicose mediada pela insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo, um dos fatores determinantes da homeostase glicêmica, é dependente da expressão do transportador de glicose tipo 4 (GLUT-4) na membrana celular destes tecidos. Visto que o gene do GLUT-4 é induzido pelos hormônios tireoideanos, alterações na concentração de triiodotironina (T3) tecidual podem explicar a associação entre alterações nos níveis de hormônios tireoideanos e resistência à insulina. No músculo esquelético a ativação do pro-hormônio tiroxina (T4) ao hormônio ativo T3 é regulada através da atividade da enzima desiodase tipo 2 (D2). Estudos em modelos animais nocaute para o gene da enzima D2 (D2K0) demonstraram resistência à insulina aumentada nestes animais. Em humanos, um polimorfismo da D2, no qual uma treonina (Thr) é trocada por uma alanina no codon 92 (D2 Thr92Ala), foi associado a redução da atividade da D2 em tecidos periféricos e maior resistência à insulina em pacientes com e sem diabetes mellitus tipo 2 (DM2). A associação entre o polimorfismo Thr92Ala da D2 e aumento de risco para DM2 não foi demonstrada nos estudos que avaliaram esta questão. Entretanto, visto que DM2 é uma doença poligênica e que os marcadores genéticos para esta doença tem tamanho de efeito pequeno, deve-se considerar falta de poder estatístico como uma possibilidade para explicar os resultados negativos. No primeiro artigo original que compõe esta Tese o objetivo foi avaliar se o polimorfismo Thr92Ala da D2 está associado com aumento de risco para DM2. Para tanto, planejou-se um estudo de caso-controle seguido de uma revisão sistemática e meta-análise da literatura. No estudo de caso-controle, foram incluídos 1057 pacientes com DM2 e 516 indivíduos controles saudáveis. A prevalência do genótipo Ala92Ala da D2 foi de 16,4% no grupo DM2 e 12,0% no grupo controle (p=0,03), resultando em uma razão de chances (RC) de 1,41 (IC95% 1,03-1,94, p=0,03). No mesmo trabalho realizou-se uma revisão sistemática com meta-análise de estudos observacionais que avaliaram a associação entre o genótipo Ala92Ala da D2 e DM2, sendo incluídos 4 estudos. A meta-análise dos 4 estudos, incluindo dados de um total de 11.033 pacientes, identificou uma RC 1,18 (IC95% 1,03-1,35, p=0,02) para a associação do genótipo Ala92Ala da D2 e DM2. Portanto, os resultados do estudo de caso-controle e da meta-análise demonstraram que o genótipo Ala92Ala da D2 está associado a aumento de risco para DM2 na população geral. A gestação caracteriza-se por uma série de alterações hormonais. Com respeito aos hormônios tireoideanos, há um aumento na produção e metabolização do T4. No metabolismo glicêmico, especialmente no terceiro trimestre, há um estado de resistência à insulina, induzido pela secreção de uma série de hormônios contra-reguladores da insulina pela placenta. A placenta também regula a transferência dos hormônios tireoideanos da mãe para o feto através da expressão das enzimas D2 e desiodase tipo 3 (D3). Portanto, em um contexto de resistência à insulina e de aumento de demanda pela produção de T4, um polimorfismo que está associado a redução da atividade da D2 em tecidos periféricos e maior resistência à insulina, pode associar-se a pior controle glicêmico durante a gestação. Portanto, o objetivo do segundo artigo original que compõe esta Tese foi de avaliar a associação entre o genótipo Ala92Ala da D2 e o controle glicêmico em gestantes. Neste estudo foram incluídas 110 gestantes (19 Ala92Ala e 91 Thr92Ala-Thr92Thr), que foram acompanhadas até o parto. Não foram identificadas diferenças no controle glicêmico ao longo da gestação, no peso neonatal ou em desfechos obstétricos entre os dois grupos. Em 30 amostras de placentas obtidas no momento do parto, realizou-se ensaios para avaliar a expressão da enzima D2. A atividade placentária da D2 das pacientes Ala92Ala foi 82% menor que nos demais genótipos (p<0,001). Pelas potenciais implicações terapêuticas no futuro, o entendimento dos mecanismos que explicam a associação entre redução na atividade da D2 e resistência à insulina e aumento do risco de DM2 são de especial interesse.

Na população pediátrica tem aumentado a prevalência da Síndrome Metabólica. No Brasil, poucos estudos foram realizados em relação a sua prevalência, critérios de diagnósticos, principalmente no Norte/Nordeste. Apesar de não termos uma definição oficial para a Síndrome Metabólica em adolescentes, utilizamos critérios da NCEP ATP III modificados que consistiram em: Obesidade Abdominal >= 90 percentil, HDL-colesterol <= 40 mg/dl, Triglicerídeo > = 110 mg/dl, Glicemia em Jejum >= 100 mg/dl, Pressão Arterial >= 90 percentil ajustável para idade e gênero. Participaram deste estudo 468 adolescentes sendo 168 (40,2%) do gênero masculino e 280 (59,8%) do gênero feminino de 06 (seis) escolas públicas e particulares, da cidade de São Luís/MA, durante o ano de 2012. A prevalência da Síndrome Metabólica foi de 12,2% sendo 30 pacientes do gênero masculino e 27 do gênero feminino. Houve uma predominância no gênero masculino e a faixa etária mais acometida foi 16-17 anos, seguido da faixa de 13-14 anos. Em relação aos componentes da Síndrome Metabólica, a Hipertensão Arterial foi o componente dominante (100% dos casos), seguida do HDL-colesterol diminuída (94,7%), obesidade (79%), triglicerídeos (71,9%), proteína C reativa média e alto risco em 28,1% dos casos, e glicemia em jejum alterada não foi encontrada em nenhum caso, porém, evidenciamos HOMA-IR alterado em 75,4% dos casos. Apesar de termos apena 01 referência na literatura brasileira na padronização sobre a medida da circunferência abdominal, foi realizado a sua medida na população estudada e a sua relação com a altura. Utilizamos como ponto de corte >= 0,5 para avaliar a adiposidade visceral nos pacientes estudados com Síndrome Metabólica encontramos relação Circunferência Abdominal e Altura aumentada em 66,7% dos casos. Em relação aos antecedentes mórbidos familiares dos adolescentes portadores de Síndrome Metabólica, a prevalência de obesidade foi de 22,8%, seguido de diabetes e hipertensão arterial em 17,5%, diabetes, hipertensão arterial e obesidade foi de 15,8%. / In the pediatric population is increasing the prevalence of Metabolic Syndrome. In Brazil, few studies have been conducted regarding its prevalence, diagnostic criteria, especially in the North / Northeast. Despite not having an official definition for metabolic syndrome in adolescents, we used the NCEP ATP III criteria modified consisting of Abdominal Obesity > = 90 percentile, HDL-cholesterol <= 40 mg / dl, triglycerides> = 110 mg / dl, Fasting glucose > = 100 mg / dl, blood pressure> = 90 percentile for age and gender. 468 adolescents were evaluated and 168 (40.2%) male and 280 (59.8%) females of six (06) public and private schools in the city of São Luis / MA, during the year 2012. The prevalence of metabolic syndrome was 12.2% with 30 male patients and 27 female. There was a male predominance and the most affected age group was 14-15 years, followed by the range of 16-17 years. Regarding the components of the Metabolic Syndrome, hypertension was the dominant component in all cases, then HDL cholesterol decreased (94.7%), obesity (79%), triglycerides (71.9%), medium and high risk C-reactive protein (28.1%), while hyperglicemia was not found in any case, alterede HOMA-IR was found in 75.4% of cases. It was measured the relationship between waist circumference and height in this population with a cutoff size> = 0.5 in order to assess visceral adiposity. In patients with metabolic syndrome it was found a relation RCA increased in 66.7% of adolescents. Regarding family history of patients with metabolic syndrome the prevalence of obesity was around 22.8%, followed by 17.5% Diabetes Hypertension and 15.8% Diabetes, Hypertension and Obesity.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-02-18Bitstream added on 2014-06-13T19:06:09Z : No. of bitstreams: 1 dorna_ms_me_botfm.pdf: 421211 bytes, checksum: d580cc91bb5264ed7e4d5966900472c7 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O vírus da hepatite C (VHC) afeta cerca de 170 milhões de pessoas, sendo que aproximadamente 3% da população mundial são portadores da sua forma crônica. A cronficação do VHC acarreta diversas complicações como cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, além de constituir uma das principais causas de morte por doença hepática e de indicação de transplante hepático. Grande parte desses pacientes evolui com desnutrição energético-protéica, o que torna o acompanhamento do status nutricional imprescindível para o acompanhamento dessa doença. A Bioimpedância Elétrica (BIA) é um instrumento que ganhou espaço na prática clínica e nutricional, em especial por causa do Ângulo de Fase (Å). Baixos valores de Å sugerem morte ou diminuição da integridade celular, e foi considerado como marcador prognóstico em diversas situações clínicas. Contudo, há poucas evidências sobre sua aplicação em portadores do VHC. : O principal objetivo desse estudo foi investigar a associação entre o Å e o estadiamento da fibrose hepática, da gravidade da cirrose hepática e da resistência à insulina dessa população. Trata-se de um estudo transversal, com aplicação de formulário específico, com dados socioeconômicos, exames bioquímicos e avaliação antropométrica. Para avaliação nutricional foram avaliados: peso atual, estatura, índice de massa corporal (IMC), circunferência do braço (CB), circunferência muscular do braço (CMB), área muscular do braço (AMB) e Å. Para determinar a gravidade da cirrose hepática foram utilizados os escores de Child e MELD, e para determinar a presença de resistência insulínica o HOMA-IR. : Os dados foram apresentados em média e desvio padrão, mediana e percentis 25 e 75 e número de vezes... / The hepatitis C virus (HCV) affects around 170 million people worldwilde and 3% of the global population suffers from its chronic form. The chronification of the HCV leads to a variety of complications as liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, besides being one of the main causes of death for hepatic disease and indication for liver transplantation. Most of the patients evolve with proteic energetic desnutrition, so the follow-up of the nutritional status is essential to monitor the disease. The bioelectrical impedance (BIA) is a device that has gained ground in the clinical and nutritional practice, especially because of the phase angle (Å). Low values of Å imply death or decrease in cellular integrity, and it was considered as a prognostic marker in a series of clinical situations. However, there is few evidence of its use in HCV carriers. : The main objective of this study was to investigate the associations between Å and the staging of hepatic fibrosis, the severity of hepatic cirrhosis and the resistance to insulin of this population. : It is a transversal study with the use of specific forms, socioeconomic data, biochemical tests and anthropometric evaluation. The nutritional assessment considered the following factors: actual weight, height, body mass index (BMI), arm circumference (AC), arm muscle circumference (AMC), arm muscle area (AMA) and Å. The scores of Child and MELD were used to determine the gravity of hepatic cirrhosis and the HOMA – IR to determine the presence of insulin resistance. The data were presented in average and standard deviation, median and the 25th and 75th percentile and the number of times the upper limit of normal (n x ULN). The t-test, Mann-Whitney, the Spearman test and Pearson correlation were used to make comparisons between the fibrosis groups. The covariance analysis (ANCOVA) was ... (Complete abstract click electronic access below)