Les peptides antimicrobiens appartiennent au système immunitaire inné de nombreux organismes vivants. Ces peptides permettent une réponse rapide contre l'infection par diverses espèces bactériennes, sans détruire les cellules de l'organisme. Cependant, peu de données sont connues sur leur mécanisme d'action, notamment concernant leur action sur la rigidité de courbure des membranes. Une étude de la variation de la rigidité de courbure de monocouches de Langmuir (imitant de façon simplifiée les membranes cellulaires) en présence ou non d'un peptide antimicrobien a donc été réalisée.<br />Les rigidités de courbure ont été estimées et mesurées à partir de quatre techniques différentes : la technique de Langmuir, la diffraction des rayons X en incidence rasante, la diffusion diffuse des rayons X dans le plan de l'échantillon pour une interface air/liquide et la diffusion diffuse dans le plan d'incidence pour une interface liquide/liquide.<br />Bien que chaque méthode donne, en fonction de l' « échelle » qu'elle sonde, une valeur différente de la rigidité de courbure pour une monocouche donnée, elles confirment toutes que dans le cas des monocouches imitant les membranes bactériennes, la présence du peptide antimicrobien a pour effet de diminuer la rigidité de courbure. Alors que dans le cas des monocouches imitant les membranes des mammifères, du fait d'une absence d'interactions, la rigidité de courbure des monocouches ne varie pas.

La principale motivation de cette thèse est de mettre en relation les aspects extrinsèque et intrinsèque des hypersurfaces d'espaces modèles au moyen de résultats de rigidité. Dans un premier temps, nous donnons des résultats de pincment pour des minorations du rayon extrinsèqueen fonction des r-courbures moyennes dans les trois espaces modèles. Nous obtenons ensuite des résultats de pincement comparables pour des majorations de la première valeur propre du laplacien dans l'espace euclidien, ce qui nous permet d'obtenir des résultats concernant les hypersurfaces presque Einstein. Dans un second temps, nous donnons une caractérisation spinorielle des surfaces dans les 3-variétés homogènes à groupe d'isométries de dimension 4.

L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose).

On étudie des flots géométriques d'ordre quatre sur des variétés riemanniennes compactes, qui apparaissent naturellement comme flots de gradient de fonctionnelles quadratiques en la courbure. Lorsque la constante de Yamabe reste minorée par une constante strictement positive le long du flot, on montre que la variété ne s'effondre pas, et qu'une suite de métriques dilatées au voisinage d'un temps singulier converge vers une variété complète qui modélise la singularité. En particulier, en dimension quatre, cette hypothèse est vérifiée pour une certaine classe de flots de gradients, du moment que l'énergie initiale est inférieure à une constante explicite. Les singularités de ces flots sont alors modélisées par des variétés complètes et non compactes, dont le tenseur de Bach et la courbure scalaire s'annulent. En combinant une formule de Weitzenböck avec l'inégalité de Sobolev induite par la positivité de la constante de Yamabe, on montre une série de résultats de rigidité pour des métriques dont la courbure est intégralement pincée. En particulier, on prouve un théorème de rigidité pour les variétés de dimension quatre à tenseur de Bach et à courbure scalaire nuls, qui implique que les singularités de notre classe de flots de gradient ne peuvent exister que si l'énergie initiale est supérieure à une certaine constante. Dans le cas contraire, ces flots existent pour tous temps positifs et convergent vers une métrique à courbure sectionnelle constante et positive. On retrouve ainsi un "théorème de la sphère" pour les variétés compactes de dimension quatre dont la courbure est intégralement pincée. En appliquant cette même méthode aux formes harmoniques d'une variété à courbure intégralement pincée, on démontre une version intégrale du théorème de Bochner-Weitzenböck. On en déduit l'annulation des nombres de Betti sous diverses conditions de pincement intégral, et on caractérise les cas d'égalité.

Les mécanismes de formation des plaquettes sanguines à partir des mégacaryocytes ne sont pas totalement compris, mais l’environnement médullaire semble y avoir une influence cruciale. Dans ce travail nous montrons que i) les intégrines β3, récepteurs de protéines de matrice extracellulaire, semblent impliquées dans la mégacaryopoïèse et la formation des plaquettes, ii) la différenciation des cellules hématopoïétiques dans un environnement 3D de rigidité comparable à la moelle osseuse améliore la maturation des mégacaryocytes différenciés in vitro et iii) la myosine IIA est impliquée dans la distribution des organelles dans les mégacaryocytes. Parallèlement, Nous avons caractérisé la spécificité d’expression du transgène Pf4-cre pour valider son utilisation dans nos approches expérimentales. Ce travail apporte un éclairage nouveau sur le rôle de la myosine IIA et des intégrines dans les mégacaryocytes et souligne l’influence de la rigidité de l’environnement dans la mégacaryopoïèse. / Megakaryocytes differentiation (megakaryopoiesis) and platelet formation mechanisms are not entirely understood, but the bone marrow environment seems to be crucial in these processes. In this thesis, we show i) that integrin β3, the extracellular matrix protein receptors, are involved in megakaryopoiesis and platelet formation, ii) that recreating a 3D environment of stiffness in the range of that of bone marrow improves the maturation of in vitro differentiated megakaryocytes and iii) a new role for myosin IIA in the cytoplasmic distribution of organelles within the megakaryocyte. As a side-project, we characterized the specificity of expression of the Pf4-cre transgene to validate its use in our experimental approaches. This work enlightens new roles for myosin IIA and integrins in megakaryocytes and indicates that stiffness of the environment influences megakaryopoiesis.

Les maladies cardiovasculaires représentent actuellement une des premières causes de mortalité dans les pays développés liées à l’augmentation constante des facteurs de risques dans les populations. Différentes études cliniques ont montré que la rigidité artérielle était un facteur prédictif important pour ces maladies.Malheureusement, il s’avère difficile d’accéder expérimentalement à la valeur de ce paramètre. On propose une approche qui permet de déterminer numériquement la rigidité artérielle d’un réseau d’artères à partir d’un modèle monodimensionnel personnalisé de la variation temporelle de la section et du débit sanguin des artères. L’approche proposée résout le problème inverse associé au modèle réduit pour déterminer la rigidité de chaque artère, à l’aide de mesures non invasives de type IRM, echotracking ettonométrie d’aplanation.Pour déterminer la robustesse du modèle construit vis à vis de ses paramètres, une quantification d’incertitude a été effectuée pour mesurer la contribution de ceux-ci, soit seuls soit par interaction, à la variation de la sortie du modèle, ici la pression pulsée. Cette étude a montré que la pression pulsée numérique est un indicateur numérique robuste pouvant aider au diagnostic de l’hypertension artérielle.Nous pouvons ainsi offrir au praticien un outil numérique robuste et peu coûteux permettant un diagnostic précoce et fiable des risques cardiovasculaires pour tout patient simplement à partir d’un examen non invasif / Cardiovascular diseases are currently the leading cause of mortality in developed countries, due to the constant increase in risk factors in the population. Several prospective and retrospective studies have shown that arterial stiffness is an important predictor factor of these diseases. Unfortunately, these parameters are difficult to measure experimentally. We propose a numerical approach to determine the arterial stiffness of an arterial network using a patient specificone-dimensional model of the temporal variation of the section and blood flow of the arteries. The proposed approach estimates the optimal parameters of the reduced model, including the arterial stiffness, using non-invasive measurements such MRI, echotracking and tonometry aplanation. Different optimization results applied on experimental cases will be presented. In order to determine the robustness of the model towards its parameters, an uncertainty analysis hasbeen also carried out to measure the contribution of the model input parameters, alone or by interaction with other inputs, to the variation of model output, here the arterial pulse pressure. This study has shown that the numerical pulse pressure is a reliable indicator that can help to diagnose arterial hypertension.We can then provide the practitioner a robust patient-specific tool allowing an early and reliable diagnosis of cardiovascular diseases based on a non-invasive exam

L'utilisation des vis à rouleaux satellites au cœur d'actionneurs électromécaniques destinées aux commandes de vol nécessite une connaissance la plus précise possible de leur durée de vie suivant le profil de mission. Le calcul de durée de vie d’une vis à rouleaux dans les conditions aéronautiques nécessite des investigations à la fois en résistance (mécanique des contacts) et en fatigue. En résistance, il faut être en mesure de déterminer la répartition de charge dans le système, calculer les pressions de contact et les contraintes en sous-couche pour une charge donnée. En fatigue de contact, il faut, pour un spectre de charges, construire le trajet de chargement tout en prenant en compte le caractère multiaxial des états de contraintes. Moyennant des hypothèses simplificatrices pertinentes, l’étude en résistance de la vis peut être ramenée à celui d’un assemblage mécanique en mouvement stationnaire et à un secteur représentatif. Une analyse tridimensionnelle par éléments finis (EF 3D) nous a permis de cerner le comportement de la vis à rouleaux en statique. Les résultats issus de cette analyse sont ensuite confrontés à des tests de rigidité et ont montré la solidité de notre étude. Enfin, en se servant de ce modèle numérique comme référence, nous avons alors développé un outil de prédimensionnement basé sur le couplage de trois modules qui représentent des modèles semi-analytiques, robustes et ultra-rapides, pour réaliser des calculs en résistance et en fatigue. Le premier modèle est construit sur la base de modèles d’éléments finis filaires (EF 1D). Il sert à déterminer la répartition de charge (statique) dans le système pour n’importe quelle configuration géométrique ou de fonctionnement et pour toute charge axiale. Il permet ainsi de suivre la vis dans son déplacement axial et d’identifier les filets critiques pour chacun des composants de la structure. Le second modèle calcule les pressions de contact et les états de contraintes multiaxiaux, grâce aux méthodes combinées du gradient conjugué (CGM) et de la transformée rapide de Fourier (FFT). Le troisième module procède à une analyse en fatigue suivant trois critères : Crossland, Dang Van et Papadopoulos / The use of satellite roller screws in the core of electromechanical actuators for flight control requires knowledge as accurate as possible in their lifetime according to the mission profile. The calculation of life of a roller screw in aeronautical conditions requires investigations in both resistance (mechanical contacts) and fatigue. In resistance, we must be able to calculate to determine the load distribution in the system, calculate the contact pressures and the in-depth stresses for a given load. In contact fatigue, it is necessary to build for any spectrum loading the loading path taking into account the aspect of the multiaxial stresses. Owing to relevant assumptions, the study in resistance of the screw can be reduced to that of a sectorial mechanical assembly with stationary moving. A three-dimensional analysis based on the three-dimensional Finite Element (FEM 3D) allowed us to identify the behavior of the roller screw in static. The results of this analysis are then compared to stiffness tests and show the pertinence of our study as they were in good agreement. Finally, using this numerical model as a reference, we then developed a preliminary design tool based on the coupling of three modules that represent semi-analytical models, robust and ultra-fast, to perform the calculations in resistance and fatigue. The first model is based on finite element models wired (EF 1D) determines the distribution of load (static) in the system for any geometric configuration and operation and for any axial load. It thus makes it possible to follow the screw in its axial movement and to identify the critical nets for each component of the structure. The second model calculates the contact pressures and multiaxial stresses states, thanks to the combined conjugated gradient method (CGM) and the Fast Fourier Transform (FFT). The third module performs a fatigue analysis according to three criteria: Crossland, Dang Van and Papadopoulos

Les propriétés élastiques et la résistance à l’endommagement des composites textiles avec mesostructure en faisceaux ont été étudiées dans cette thèse. Le premier chapitre de cette thèse traite la modélisation des propriétés élastiques des composites NCF (Non-Crimp Fabric) pour étudier l'effet des défauts de mesostructure sur la dégradation des propriétés mécaniques. Un modèle pour la mesostructure des composites NCF est réalisé pour étudier l'effet de l'ondulation sur la réduction de la rigidité. Cette dernière est dominée par la réduction de la rigidité de la couche 0°. La rigidité effective de la couche 0° peut être déterminée soit par modélisation d'une seule couche ondulée soumise à un chargement réparti, qui reproduit son interaction avec les couches voisines, avec application des symétries dans les conditions aux limites, ou en utilisant une approche de la courbe maîtresse. Une expression analytique est suggérée. Cette expression permet la détermination du facteur de réduction de rigidité pour toute longueur d'onde et amplitude donnés. L’initiation et le développement des endommagements sont présentés dans le deuxième chapitre, où les composites textiles désignés aux applications à haute température ont été étudiés dans des conditions thermiques sévères pour vérifier leur stabilité thermique et leur résistance aux endommagements thermiques. Finalement, la performance mécanique des composites destinés pour les hautes températures, est étudiée, et l'effet du vieillissement thermique a été analysé. Des modèles 3D ont été réalisés par éléments finis pour expliquer l'effet des bords sur l'évolution des fissures observées lors des essaies de traction. En outre, les différences et les similarités au niveau de fissuration dans les différentes couches sont analysés á travers des approches probabilistes (Monte Carlo, Hashin and shear lag) et aussi la mécanique de la rupture / Textile composites with bundle meso-structure have been studied in this thesis for elastic properties and damage investigations. The first chapter of this thesis deals with elastic properties modeling for Non-crimp fabric (NCF) based composites for investigating the effect of meso-structure defects on mechanical properties degradation. The objective of the work is to formulate a model for the NCF composite mesostructure in an attempt to investigate the effect of the waviness on stiffness reduction. The cross-ply NCF composite stiffness reduction is dominated by the stiffness reduction of the 0°-layer. The 0°-layer effective stiffness can be determined either by modeling a single curved tow subjected to distributed load, to reproduce its interaction with the neighboring layers, together with symmetry boundary conditions, or using a master curve approach, where a knock down factor is introduced to characterize the stiffness reduction and analytical expression is suggested. This expression allows for determination of knock down factor for any given wavelength and amplitude of the waviness. The damage initiation and development is presented is the second chapter, where woven fabric composites designated for high temperature application were investigated under severe thermal conditions to study their thermal stability and their resistance to thermal damage. Finally, the mechanical performance of the composites designated to high temperature applications was studied. The effect of aging was also investigated. 3D models were realized with Finite elements in order to explain the edge effect on the evolution of the cracks observed during the tensile tests. In addition, the differences and similarities in cracking in different layers were analysed using probabilistic approaches (a simple one as well as Monte Carlo simulations with Hashin’s and also shear lag model) and fracture mechanics arguments

La théorie de la rigidité étudie l'unicité des réalisations des graphes, i.e., des charpentes. Initialement motivée par l'ingénierie des structures, la théorie de la rigidité trouve aujourd'hui des applications dans plusieurs domaines importants comme la prédiction de la flexibilité des protéines, la conception assistée par ordinateur, la localisation dans les réseaux des capteurs, etc. Cette thèse traite une grande variété de problèmes concernant différents types de rigidité, qui correspondent à différents niveaux d'unicité (locale/infinitésimale, globale et universelle) dans des modèles variés de charpentes. D'abord, nous développons des résultats sur la construction récursive et la décomposition des graphes avec des conditions mixtes de sparsité ainsi que des résultats sur le packing des arborescences avec des contraintes de matroïde. Ces résultats sont alors utilisés pour obtenir des caractérisations de la rigidité infinitésimale des charpentes avec des contraintes mixtes. Nous étudions aussi l'effet des opérations d'extension sur des charpentes et étendons un résultat connu sur la préservation de la rigidité globale d'$1$-extension dans les charpentes à direction et à longueur de la dimension deux aux dimensions supérieures. Pour la rigidité universelle, un sujet que l'on connait très peu, nous obtenons une caractérisation complète pour la classe des charpentes biparties complètes sur la ligne. Nous généralisons aussi une condition suffisante pour la rigidité universelle des charpentes en permettant des positions non générales. / The theory of rigidity studies the uniqueness of realizations of graphs, i.e., frameworks. Originally motivated by structural engineering, rigidity theory nowadays finds applications in many important problems such as predicting protein flexibility, Computer-Aided Design, sensor network localization, etc. The present thesis treats a wide range of problems concerning different kinds of rigidity, corresponding to different scopes of uniqueness (local/infinitesimal, global and universal), in various types of frameworks. First, we develop results in inductive construction and decomposition of graphs with mixed sparsity conditions as well as results on the packing of arborescences with matroidal constraints. These results are then used to obtain characterizations of infinitesimal rigidity in frameworks with mixed constraints. We also investigate the effect of extension operations on frameworks and extend a known result on the global rigidity preservation of $1$-extension on direction-length frameworks in dimension two to all dimensions. For universal rigidity, where little is known, we obtain a complete characterization for the class of complete bipartite frameworks on the line. We also generalize a sufficient condition for the universal rigidity of frameworks by allowing non-general positions.

Les antiangiogéniques (AAD) représentent une classe relativement récente d’anticancéreux indiqués dans un nombre croissant de cancers solides avancés. Ces traitements inhibent la voie du VEGF en amont avec le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF et en aval avec les inhibiteurs des tyrosines kinases des récepteurs impliqués dans cette voie de signalisation (sorafenib et sunitinib). Les AAD s’accompagnent d’effets secondaires dont le plus fréquent est l’hypertension artérielle. Ma thèse a pour objectif de mieux comprendre la physiopathologie de l’hypertension artérielle iatrogène induite par les AAD, notamment en mesurant l’effet des AAD sur les grosses artères. Le deuxième objectif est de déterminer des marqueurs précoces d’efficacité et d’optimisation de ces traitements, notamment avec un suivi thérapeutique pharmacologique (STP). Pour remplir ces objectifs nous avons mis en place une étude clinique prospective, observationnelle monocentrique dans laquelle nous avons suivi l’évolution de paramètres artériels au cours du traitement AAD avec des techniques non-invasives chez des patients atteints d’un cancer. Dans un premier travail nous avons montré qu’il y avait une augmentation précoce et cliniquement significative de la pression brachiale et centrale, de la rigidité artérielle et du diamètre carotidien sous AAD et que ces modifications étaient en partie indépendantes de la pression artérielle. Nous avons également montré que la présence d’ondes de réflexion amples et d’une rigidité aortique basse de base avant l’introduction des AAD prédisaient une augmentation de pression artérielle systolique (PAS) à un stade précoce d’exposition (coefficients de régression : 0.37[0.04-0.70] et -1.27[-2.43 ; -0.11], p<0.05 respectivement) alors qu’après une exposition chronique aux AAD, seule une rigidité artérielle basse de base prédisait une augmentation de la PAS (-2.46 [-4.02 ; -0.90], p<0.01). L’atteinte des grosses artères est positivement associée à l’évolution carcinologique. En effet une augmentation précoce de la rigidité aortique et carotidienne sous AAD étaient associées à un haut risque de progression (HR : 1.24 [1.01 ; 1.51], p=0.042 et 1.34 [1.03-1.73], p=0.027 respectivement). Dans la deuxième partie, nous avons montré à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population, que l’atteinte artérielle observée lors de la prise d’AAD était due à un effet pharmacologique des AAD sur les grosses artères indépendamment de l’augmentation de pression induite par les AAD. L’augmentation de rigidité artérielle était proportionnelle à la concentration plasmatique d’AAD et à l’augmentation de la pression artérielle (coefficient de corrélation standardisé : 0.37 et 0.35, p<0.01, respectivement), expliquant respectivement 13% et 11% de la variance. Nous avons également montré que la progression et la mortalité liées au cancer étaient moindre chez les patients les plus exposés aux AAD (HR : 0.60 [0.38 ; 0.97], p=0.035 et HR=0.38 [0.19-0.79], P=0.01 respectivement) et enfin, nous avons pu déterminer une concentration sérique cible qui permettra aux cliniciens d’avoir un objectif à atteindre pour optimiser l’efficacité des AAD. En conclusion, nous avons pu démontrer l’existence d’une atteinte précoce des grosses artères se traduisant par une augmentation de la rigidité artérielle et un remodelage carotidien sous traitement AAD. Cette atteinte artérielle est directement liée à un effet pharmacologique des AAD de manière indépendante de l’augmentation de pression induite par ces traitements. Nous avons montré que les altérations de la paroi artérielle ainsi que le suivi thérapeutique pharmacologique prédisaient le pronostic carcinologique. Le suivi des propriétés artérielles combinée au STP des AAD pourraient optimiser les chances d’efficacité de ces traitements. / Antiangiogenic drugs (AAD) are a relatively new class of anti-cancer therapy indicated in an increasing number of advanced solid tumors. By inhibiting the VEGF pathway, upstream with an anti-VEGF monoclonal antibody, bévacizumab, and downstream with tyrosine kinase inhibitors of receptors involved in this signaling pathway (sorafenib and sunitinib), AAD induce arterial hypertension which is the most common side effect. The principal objective of my thesis is to improve the understanding of the pathophysiology of hypertension induced by AAD, by determining the effect of AAD on large arteries. The second objective is to determine early marker of efficacy and optimization of AAD, by the use of therapeutic drug monitoring. To fulfill those objectives, we set up a clinical prospective, observational, single center study in which we followed the time-course of several arterial parameters after AAD by the use of non-invasive techniques in patients with metastatic solid tumors. In a first work we showed that brachial and central blood pressure, arterial stiffness and carotid diameter significantly increased after AAD, partly independently of blood pressure changes. We also showed that high reflection waves and low aortic stiffness at baseline (i.e. before AAD initiation) predicted early systolic blood pressure (SBP) increase (regression coefficients: 0.37[0.04; 0.70] and -1.27[-2.43; -0.11], P<0.05 respectively) while only low aortic stiffness predicted SBP increase after chronic AAD exposure (-2.46 [-4.02 ; -0.90], P<0.01). Large arteries damage under AAD is positively associated with cancer progression. Indeed, early increase of aortic and carotid stiffness after AAD were associated with a higher risk of cancer progression (HR: 1.24 [1.01; 1.51], P=0.042 and 1.34 [1.03; 1.73], P=0.027 respectively). In a second part, using a pharmacokinetic model of population, we showed that large arteries damage observed after AAD was partly due to a pharmacological effect of AAD on large arteries independently of blood pressure increase. Arterial stiffness increase was proportional to AAD blood concentration and blood pressure increase (standardized correlation coefficients: 0.37 and 0.35, P<0.01, respectively), explaining 13% and 11% of the variance respectively. We also showed that progression and mortality related to cancer were lower in patients high AAD blood concentrations (HR: 0.60 [0.38; 0.97], P=0.035 and HR=0.38 [0.19; 0.79], P=0.01 respectively). And finally, we determined a target AAD blood concentration which will allow the clinicians to have an objective to reach in order to optimize the efficacy of AAD. In conclusion, we were able to demonstrate the existence of large arteries damage translated by large arteries stiffening and a remodeling of carotid artery after AAD. This arterial damage is directly related to a pharmacological effect of AAD independently of blood pressure changes induced by these treatments. We showed that infringement of the arterial wall and the therapeutic drug monitoring predicted tumor prognosis. Thus, the monitoring of arterial properties monitoring and the therapeutic drug monitoring might optimize the chances of efficiency of AAD.