L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer le bénéfice d’une activité physique régulière sur le syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Pour répondre à notre objectif, cinq études ont été conduites pendant cette thèse et seront présentées au cours de ce manuscrit. Ces études se sont déroulées dans deux contextes de pratique distincts : un contexte associatif au sein de la Fédération Française d’Éducation Physique et de Gymnastique Volontaire (FFEPGV) et un contexte hospitalier au sein de l’Unité de réhabilitation cardio-respiratoire du CHU de Saint-Etienne. Notre étude principale, l’étude EXESAS, a évalué le bénéfice d’un programme d’activité physique pratiqué au sein de la FFEPGV (programme NeuroGyV™) dans une étude contrôlée randomisée incluant 96 patients avec un SAHOS modéré et âgés de 40 à 80 ans. Nous avons montré que neuf mois de ce programme, incluant trois heures d’activité physique par semaine, permettait de « guérir » 58% des patients du groupe exercice alors que seulement 20% des patients du groupe contrôle ayant bénéficié de conseils diététiques et de recommandations de bonne pratique en activité physique étaient considérés comme guéris (index d’apnées-hypopnées [IAH] < 15 évènements/heure). A l’issue du programme, les patients du groupe exercice amélioraient également leur qualité de vie et réduisaient leur somnolence. Au-delà de l’amélioration de l’IAH, nous avons mis en évidence une augmentation de la consommation maximale d’oxygène, suggérant une réduction du risque cardiovasculaire. L’étude EXESAS s’est par ailleurs intéressée à l’effet du programme NeuroGyV™ sur l’activité du système nerveux autonome (SNA) mesurée par la variabilité de fréquence cardiaque (VFC). Il a été montré que l’activité du SNA était préservée chez les patients SAHOS ayant bénéficié du programme d’activité physique. En revanche, le groupe contrôle présentait quant à lui une charge hypoxémique plus importante et une variabilité de fréquence cardiaque diminuée, suggérant que le SAHOS et le risque cardiovasculaire associé s’aggravaient spontanément en l’absence d’une activité physique régulière. Le screening de l’étude EXESAS a permis de réaliser un abstract sur le choix du questionnaire de dépistage du SAHOS le plus pertinent en population générale. Nous avons alors montré que le questionnaire STOP-BANG avait une meilleure sensibilité que le questionnaire de Berlin et qu’il devrait être privilégié en dépistage clinique même si sa spécificité reste faible.Enfin, nos travaux de recherche en réhabilitation cardiaque ont permis de confirmer le bénéfice du réentrainement à l’effort sur la sévérité du SAHOS et le rééquilibrage du SNA chez des patients coronariens. Par contre, les résultats préliminaires de l’étude RICAOS ont révélé que le renforcement des muscles inspiratoires chez les patients coronariens souffrant d’un SAHOS modéré n’apportait pas de bénéfice supplémentaire par rapport à un programme de réhabilitation cardiaque classique.En conclusion, l’activité physique régulière réduit efficacement la sévérité du SAHOS chez des patients avec ou sans antécédents cardiaques. Les résultats des différentes études conduites au cours de cette thèse suggèrent que l’activité physique régulière devrait être considérée comme une pierre angulaire dans la prévention et dans la prise en charge des formes légères et modérées. De futurs études devraient être conduites afin d’explorer plus en détail les mécanismes physiologiques sous-jacents et déterminer quels patients doivent bénéficier en priorité de cette alternative thérapeutique. / The main purpose of this thesis was to assess the benefit of regular physical activity on obstructive sleep apnea (OSA). A total of five studies were conducted during this thesis and will be presented during this manuscript. These studies took place in two different practice settings: a community setting within the French Federation of Physical Education and Voluntary Gymnastics (FFEPGV) and an in-hospital setting into the Cardiopulmonary Rehabilitation Unit of the University Hospital of Saint-Etienne.Our main study, EXESAS, evaluated the benefit of a community physical activity program practiced within the FFEPGV (NeuroGyV™ program) in a randomized controlled trial including 96 patients aged from 40 to 80 years with moderate OSA. We demonstrated that nine months of NeuroGyV™ program, including three hours of physical activity per week, could "cure" (apnea-hypopnea index [IAH] <15 events/hour) 58% of patients in the exercise group while only 20% of patients in the control group who received dietary advice and physical activity recommendations were considered cured. At the end of the program, patients in the exercise group also improved their quality of life and reduced their sleepiness. Beyond the improvement of the AHI, we demonstrated an increase in the maximum oxygen consumption during exercise test, suggesting a cardiovascular risk reduction.The EXESAS study also investigated the effect of the NeuroGyV™ program on autonomic nervous system (ANS) activity as measured by heart rate variability (HRV). We showed that ANS activity is preserved in OSA patients who benefited from the physical activity program. In contrast, patients in the control group had a greater hypoxemic load and decreased heart rate variability, suggesting that OSA and the associated cardiovascular risk worsened spontaneously in absence of regular physical activity.The screening of the EXESAS study led to an abstract on the choice of the most relevant OSA screening questionnaire in the general population. We showed that the STOP-BANG questionnaire had a better sensitivity than the Berlin and thus STOP-BANG questionnaire should be preferred in clinical screening even if its specificity remains low.Finally, our trial in cardiac rehabilitation confirmed the benefit of exercise training on OSA severity and on the rebalancing of ANS in coronary arterial disease (CAD) patients. Yet, preliminary results from the RICAOS study showed that inspiratory muscles training in CAD patients with moderate OSA do not provide additional benefits over a standard cardiac rehabilitation program.In conclusion, regular physical activity effectively reduces the severity of OSA in patients with or without a history of heart disease. The results of the five studies conducted during this thesis suggest that regular physical activity should be considered as a cornerstone in the prevention and management of mild and moderate forms.Future studies should be conducted to explore in more detail the underlying physiological mechanisms and determine which patients should better benefit from this therapeutic alternative as a matter of priority.

Le Syndrome d'Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS) est défini par la survenue durant le sommeil d'épisodes fréquents d'obstruction complète ou partielle des voies aériennes supérieures, responsables d'apnées/hypopnées. L'hypoxie intermittente (HI) qui en résulte est responsable, à long terme, d'une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire (CV) dans un contexte de forte prévalence de syndrome métabolique, d'obésité et d'insulinorésistance. Certains patients SAOS obèses présentent une hypoventilation/hypercapnie, caractérisant le syndrome d'obésité hypoventilation (SOH) dont la morbi-mortalité CV est encore plus sévère que le SAOS seul. Le stress oxydant, l'inflammation de bas grade et la dérégulation du métabolisme glucido-lipidique et hormonal sont parmi les mécanismes clés responsables de la dysfonction endothéliale et in fine de l'augmentation du risque CV chez ces patients. Cependant, si ces mécanismes délétères sont démontrés par de nombreuses études fondamentales, leur mise en évidence en clinique est moins évidente, notamment du fait des multiples facteurs de co-morbidité. La première partie clinico-biologique de ce travail a été consacrée à la mise en évidence, chez des patients porteurs d'un SAOS ou d'un SOH, des déséquilibres métaboliques et hormonaux impliquant le stress oxydant, en lien avec la sévérité de ces syndromes et leurs conséquences CV. Nous avons ainsi montré chez des patients SOH les plus sévères une altération de la fonction somatotrope proportionnelle à la dysfonction respiratoire et à l'hypertriglycéridémie. Nous avons ensuite mis en évidence, chez des patients SAOS non obèses, l'implication du stress oxydant lipidique dans l'athérosclérose précoce associée à la sévérité du SAOS. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'homocystéinémie, facteur de risque cardio-vasculaire connu, chez des patients porteurs d'un syndrome métabolique présentant ou non un SAOS. Nous avons observé une majoration de l'homocystéinémie chez les patients souffrant d'un SAOS par rapport aux patients SMet non SAOS, en lien avec la sévérité des apnées/hypopnées, avec l'athérosclérose précoce, ainsi qu'avec un déséquilibre de la balance pro/antioxydante. Dans une seconde partie fondamentale, nous avons étudié les effets de l'endothéline-1 (ET-1), peptide vasoconstricteur d'origine endothéliale dont la sécrétion est majorée par l'HI, sur le métabolisme d'adipocytes en culture. Nous avons montré que ce peptide majore la lipolyse adipocytaire via les récepteur ET-1 de type A, tend à diminuer l'incorporation du glucose, et ce de manière opposée et additionnelle aux effets de l'insuline. Chez le rat Wistar exposé 14 jours à l'HI, nous avons observé une activation du système endothéline associée à un remodelage du tissu adipeux avec diminution de taille adipocytaire. Au-delà de ses effets vasoconstricteurs, ET-1 déséquilibre donc le métabolisme glucido-lipidique adipocytaire, et pourrait ainsi participer activement à l'insulinorésistance des patients SAOS obèses. Le rôle du système endothéline au niveau du métabolisme énergétique et son impact sur le tissu adipeux constituent donc des pistes sérieuses à explorer dans ce contexte. Mots-clés : Syndrome d'apnées obstructives du sommeil, syndrome d'obésité hypoventilation, stress oxydant, hypoxie intermittente, endothéline-1, insulinorésistance, lipolyse, adipocyte et tissu adipeux. / Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is defined by recurrent complete (apnea) or partial (hypopnea) upper airway obstructions during sleep. The resulting intermittent hypoxia (IH) is responsible for a long-term increase in cardiovascular (CV) morbi-mortality in a context of strong prevalence of metabolic syndrome, obesity and insulin resistance. Some obese OSAS patients present with Obesity Hypoventilation Syndrome (OHS) characterized by hypoventilation/hypercapnia and an even higher risk of cardiovascular morbi-mortality. Oxidative stress, low-grade inflammation, gluco-lipidic and hormonal alterations are among the key mechanisms leading to endothelial dysfunction and in fine to increased CV risk in OSAS. However, these various mechanisms have been identified by fundamental studies and their relevance in clinical research is less evident, in particular because of the presence of multiple comorbidity factors. The clinicobiological part of this work was devoted to the exploration of the oxidative stress-related metabolic and hormonal changes in OSAS and OHS patients, in relation with the severity of these diseases and their associated CV consequences. In the most severe OHS patients, we showed an impairment of the somatotropic axis linked to respiratory dysfunction and increase in triglycerides. We then highlighted, in non-obese OSAS patients, the involvement of lipid oxidative stress in early atherosclerosis and its association with OSAS severity. Finally, we investigated homocysteine, a well-known CV risk factor, in patients suffering from metabolic syndrome (MS) with or without OSAS. We observed an increase in homocysteinemia in OSAS+MS patients compared to non-OSAS+MS patients, linked to the severity of sleep apnea, to early atherosclerosis, as well as to pro/antioxidative imbalance. In the experimental part, we investigated the effects of the hypoxia-released vasoconstrictor peptide endothelin-1 (ET-1) on the metabolism of 3T3-L1 adipocytes in vitro. We showed that through its type-A receptor, ET-1 increases adipocyte lipolysis, tends to decrease glucose uptake and significantly inhibits the effects of insulin. Moreover, ET-1 stimulates its own expression, and expression of its ET-A receptor in 3T3-L1 cells. In parallel, in Wistar rats exposed to 14 days of IH, we observed an activation of the endothelin system associated with a remodelling of adipose tissue characterized by a decrease in adipocyte size. In conclusion, beyond its vasoconstrictor effects, ET-1 can modify glucose and lipid metabolism of adipocytes, and could thus actively participate in the insulin resistance and dyslipidemia observed in OSAS obese patient. The role of the endothelin system in energetic metabolism and its impact on adipose tissue thus represent promising avenues to be investigated in OSAS. Keywords: obstructive sleep apnea syndrome, obesity hypoventilation syndrome, oxidative stress, intermittent hypoxia, endothelin-1, insulin resistance, lipolysis, adipocyte and adipose tissue.

La santé est une construction dynamique et multifactorielle qui a une dimension individuelle et une dimension sociale. Cette dernière peut avoir un effet direct ou indirect sur les comportements des individus et sur leurs choix de vie. L’étude de Framingham a révélé que le risque cardiovasculaire était multifactoriel et donc son estimation devait être globale. Mais les méthodes d’estimation du risque cardiovasculaire ne prennent pas en compte l’environnement de vie des individus qui favoriserait le développement des facteurs de risque modifiables. A travers ce travail, nous mettons en lumière les caractéristiques de l'environnement de diffusion des facteurs de risque cardiovasculaires modifiables : métaboliques et comportementales. Depuis des décennies, la région Nord enregistre pour les maladies cardiovasculaires des taux élevés de mortalité globale et prématurée. Nous nous sommes interrogés sur les déterminants de cette situation de la région Nord, en la comparant aux autres régions françaises, et en explorant le lien entre un risque cardiovasculaire élevé et une situation économique défavorable. Dans ce but, nous avons étudié le lien entre la distribution du risque cardiovasculaire et la distribution du revenu, en employant des critères normatifs basés sur la notion de dominance sociale en termes de pauvreté.Ce travail permet d’analyser les connaissances en rapport avec l’environnement de vie des individus et ainsi une meilleure compréhension des mécanismes de diffusion des facteurs de risque modifiables, ce qui s’inscrit dans une double perspective, réduire l’incidence et la prévalence des maladies cardiovasculaires et diminuer les inégalités sociales de santé. / Health is a dynamic and multifactor construction which has both an individual and a social dimension. The latter may have a direct or indirect effect on the behaviour of individuals and their life choices. The Framingham study has revealed that cardiovascular risk is multifactorial and, as such, its estimate should be global. However, the assessment of global cardiovascular risk methods do not take into account the living environment of individuals, which would factor the development of modifiable risk factors. Through this work, we highlight the characteristics of the environment of dissemination of modifiable cardiovascular risk factors: metabolic and behavioural. Since decades, the North region of France has, for cardiovascular diseases, a high level of global and premature mortality. We are asked about the determinants of the situation of this region, by comparing it to other French regions and by exploring the link between a high cardiovascular risk and an unfavourable economic situation. Thus, we are interested in the link between the distribution of cardiovascular risk and the distribution of income, using normative criteria based on the concept of expected social dominance in terms of poverty. Shedding a light on factors favouring the occurrence of cardiovascular problems and analyzing the knowledge about the individual’s life environment allows a better understanding of the mechanisms of diffusion of the modifiable risk factors, with a double objective to lower the incidence and prevalence of cardiovascular diseases and to reduce the social inequalities in health.

Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans). / Context: In France, prostate cancer is a frequent disease in elderly men, and the first cause of cancer. It is associated with a 70 % survival at 10 years. Different therapeutics options are recommended in prostate cancer management, including hormonotherapy (or androgen deprivation therapy, ADT). Safety of ADT modalities is challenged since mid of 2000’s when some authors evoked an increased cardiovascular risk in ADT-treated patients compared to non-treated patients. Results of these studies appeared conflicting, and heterogeneity of cardiovascular risk across ADT modalities was evoked but not directly investigated. Objective: Our aim was to assess the hypothesis of qualitative heterogeneity across the different ADT modalities used for prostate cancer. Methods: Through a new approach compared to previously published studies, we firstly conducted a direct and network meta-analysis of both randomized controlled trials and observational studies, “METADTCR”, comparing ischemic cardiovascular morbidity, mortality and overall death across the different ADT modalities. Secondly, we set up a population-based cohort study, “ADTCR”, using French Health Insurance database (SNIIRAM/DCIR) linked to hospital reimbursement data (PMSI), including men with prostate cancer who initiated an ADT, and measuring the occurrence of ischemic diseases (myocardial infarction or ischemic stroke). Results – Conclusion: As regards METADTCR, randomized controlled trials gave too few data related to cardiovascular morbidity and mortality; observational studies meta-analysis suffered from substantial inconsistency and eventually the question of cardiovascular risk morbidity and mortality remained. In ADTCR, a heterogeneous risk of ischemic events was observed across ADT modalities: compared to GnRH agonists, an increased risk of ischemic events was identified with combined androgen blockade, and a decrease risk with anti-androgen alone. The most interesting comparison concerned GnRH antagonist: no statistically significant difference was observed. Pharmacological plausibility for a potential increased risk of ischemic events between GnRH agonists and antagonist is not convincing to date and the hypothesis of no risk difference might be true. These results add valuable information to the French and European guidelines for prostate cancer management as regards the safety profile of the different ADT modalities in term of short term ischemic events onset (< 2 years).

On assiste à un phénomène de transition épidémiologique dans les zones tropicales avec l’émergence des affections cardiovasculaires induites par l’athérosclérose. L'objectif de cette thèse était de contribuer à une meilleure connaissance de l’épidémiologie des facteurs de risque cardiovasculaire en population tropicale, en particulier au Bénin. Une analyse des prévalences des facteurs de risque cardiovasculaire en population générale au Bénin a été menée à partir de la base de données de l’enquête nationale STEPS. Une revue systématique des cohortes cardiovasculaires conduites en population générale en Afrique subsaharienne (ASS) a été réalisée. La méthodologie de la cohorte TAHES (Tanvè health study) a été élaborée ; une étude pilote a été mise en place. Les travaux montrent des fréquences relativement élevées de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire au Bénin et des différences suivant les milieux de résidence. Par ailleurs, ils soulignent la rareté des études de cohortes sur les maladies cardiovasculaires en ASS. Les résultats préliminaires de la cohorte TAHES pilote confortent l’idée de la faisabilité d’une étude plus large. / An epidemiological transition is observed in tropical areas with the growing of cardiovascular atherosclerosis diseases. The objective of this thesis was to contribute to a better knowledge of the epidemiology of cardiovascular risk factors in tropical area, particularly in Benin. An analysis of prevalence of cardiovascular risk factors in general population was led from Benin national STEPS survey. A systematic review of cardiovascular prospective cohort studies in sub-Saharan Africa (SSA) was conducted. Methodology of TAHES (Tanvè health study) cohort was described; a pilot study was implemented. These data show high frequencies of several cardiovascular risk factors in Benin; differences between urban and rural areas were observed. They underline the rarity of cardiovascular cohort studies in ASS. Besides, they support the hypothesis of cardiovascular cohort feasibility in general population in Benin.

La capacité des particules HDL à exercer des effets anti-athérogènes passe notamment par leur capacité à assurer le transport inverse du cholestérol (RCT). L'objectif principal de mon programme de recherche est l'étude de l'étape initiale du transport inverse du cholestérol que représente l'efflux de cholestérol du macrophage, dans le contexte des maladies métaboliques et du risque cardiovasculaire et de mortalité. J'ai étudié la relation entre l'efflux, et les conséquences sur le développement de l'athérosclérose dans un contexte métabolique particulier ; le syndrome métabolique (SM). J'ai démontré que les critères individuels du SM sont intimement liés à l'efflux et que ces deux notions sont associées de façon indépendante aux paramètres cliniques de l'athérosclérose. J'ai aussi évalué la pertinence de l'efflux de cholestérol comme biomarqueur de la mortalité. Cette étude identifie l'efflux comme prédicteur de la mortalité toutes causes confondues, indépendamment des taux de HDL-cholestérol et des facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels, dans une population de patients traités par angioplastie coronaire primaire, suite à un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. Enfin, je me suis intéressée à à une situation métabolique particulière ; l'état postprandial. Mes travaux montrent que la réponse postprandiale hypertriglycéridémique physiologique observée chez des individus sans désordre métabolique ne s'accompagne pas d'altération majeure de l'efficacité du RCT ou de l'inflammation systémique. Mes travaux confirment le rôle déterminant de l'efflux dans la prévention du développement de l'athérosclérose et de la mortalité cardiovasculaire. / The contribution of high-density lipoprotein to cardiovascular benefit is closely linked to its anti-atherogenic role in the cellular cholesterol efflux. The main purpose of my project was to evaluate the efficiency of the first step of reverse cholesterol transport (RCT), which is the efflux capacity, on metabolic disorder context, on cardiovascular risk and on mortality. My research has focused on three independent and complementary parts. I have first evaluated the relationship between efflux and its consequences on atherosclerosis development in a metabolic syndrome (MetS) population. I have shown that individual criteria of MetS are closely related synergistically to cholesterol efflux capacity. In addition, established metabolic syndrome and cholesterol efflux capacity were independently associated with clinical features of atherosclerosis. In a second study I identified cholesterol efflux capacity as a predictor of all-cause mortality in consecutive ST-segment elevation myocardial infarction patients treated by primary angioplasty, independent of HDL-C, traditional cardiovascular risks or cardiac risk factors. Finally I have evaluated the consequences of postprandial hypertriglyceridemia on the functionality of key steps of RCT and associated anti-inflammatory components. My work has shown that the physiological postprandial hypertriglyceridemia response is not accompanied by a major alteration in the efficiency of RCT or systemic inflammation, on individual without metabolic syndrome. In conclusion, I have confirmed the crucial role of the first step of reverse cholesterol transport in preventing the development of atherosclerosis and cardiovascular mortality.

Face aux limites de la littérature internationale sur les disparités environnementales de prévalence d’obésité (focus sur le lieu de résidence, etc.) et considérant le manque d’études empiriques réalisées en France, nous nous sommes intéressés tout d’abord aux relations entre, d’une part, les caractéristiques des environnements résidentiels et professionnels et le secteur d’activité économique et, d’autre part, deux indicateurs d’excès de graisse corporelle : l’indice de masse grasse (IMG) et le pourcentage de masse grasse (%MG). Ensuite, nous avons comparé les effets des secteurs d’activité économique sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. Finalement, à l’aide d’une étude longitudinale, nous avons évalué les liens entre les variables socio-économiques et l’évolution des paramètres anthropométriques chez les participants de l’Étude RECORD. Parallèlement à l’étude de ces relations, notre objectif méthodologique était d’explorer les biais d’attrition liés aux données manquantes dans les études longitudinales.Pour conclure, nous avons pu par ces travaux empiriques mettre en évidence des effets des caractéristiques individuelles, de l’environnement résidentiel, et des secteurs d’activité économique sur l’accumulation de la masse grasse corporelle ainsi que sur les facteurs de risque cardiovasculaire. En ce qui concerne le volet méthodologique de ce travail, d’une part nous avons été en mesure de tenir compte dans les analyses de l’environnement géographique de résidence communément pris en compte. D’autre part, nous démarquant d’une littérature sur les déterminants sociaux de l’obésité essentiellement transversale, nous montrons que selon le mécanisme des données manquantes, les méthodes statistiques communément utilisées ne permettent pas de contourner les biais potentiels induits par l’attrition dans les analyses longitudinales. / Given the limits of the international literature on the environmental disparities in obesity prevalence (focused on the residential neighborhood) and considering the lack of empirical studies conducted in France, we were interested in the relations between, on the one hand, the characteristics of residential and professional neighborhood characteritics and the work economic sector, and on the other hand, two body fat indicators: the Fat Mass Index (FMI) and the percentage of Fat Mass (%FM). Then we compared the effects of the work economic sectors on several cardiovascular risk factors. Finally using a longitudinal study, we evaluated the links between socioeconomic variables and the evolution of the anthropometric parameters among participants of the RECORD Study. Simultaneously, our methodological objective was to explore the attrition biases due to missing data in longitudinal studies.To conclude, we could by those empirical works highlight the effect of the individual and the residential characteristics, and the work economic sectors on the accumulation of body fat as well as on cardiovascular risk factors. Regarding the methodological part of this work, firstly we were able to take into account in the analysis the residential geographical environment commonly considered. Secondly, differentiating us from the transversal literature on the social determinants of obesity, we show that depending on the missing data mechanism, the statistical methods commonly used can not circumvent the potential bias introduced by attrition in longitudinal analyses.

Lorsqu’elle est comparée à la pression artérielle (PA) brachiale, la PA centrale est un meilleur reflet du stress hémodynamique infligé aux organes cibles. Les objectifs de ce mémoire sont de clarifier le rôle de la PA centrale pour la prédiction du risque cardiovasculaire (CV), de définir un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale et de définir l’effet sur la PA centrale de certains paramètres, tels que les statines et le cholestérol LDL. La base de données CARTaGENE comportant 20 004 sujets a été utilisée. La PA centrale était connue (mesurée à l’aide de l’appareil SphygmoCor Px qui utilise une calibration de type I), ainsi que les autres facteurs de risques CV. Des données prospectives permettant de connaître l’incidence d’événements CV majeurs étaient disponibles. Dans un premier temps, des modèles de régression de Cox et des mesures de discrimination et de reclassification ont permis de comparer la PA systolique centrale et brachiale pour la prédiction du risque CV. Un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale a aussi été déterminé à l’aide de l’index de Youden. L’association entre la PA centrale, le cholestérol LDL et les statines a été déterminée à l’aide de régressions linéaires et d’ANOVA. Une analyse de médiation a permis d’éclairer l’effet des statines sur la PA centrale, à savoir si celui-ci est médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. Ces analyses ont permis de déterminer que la PA centrale ne procure qu’une amélioration marginale dans la prédiction du risque cardiovasculaire lorsque comparé à celle de la PA brachiale. Une PA systolique centrale de 120 mmHg a été identifiée comme le meilleur seuil pour poser le diagnostic d’une hypertension centrale lorsqu’évaluée avec un appareil avec calibration de type I. De plus, la PA centrale est influencée par la prise de statines et son effet n’est que partiellement médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. / Compared to brachial blood pressure (BP), central BP is thought to be a better reflection of the hemodynamic strain on target organs. It is unclear though whether this translates into improved cardiovascular (CV) risk stratification when central BP is compared to brachial BP. The objectives of this thesis are to clarify the role of central BP in CV risk stratification, to define a threshold for the diagnosis of central hypertension and to determine what are the impacts of parameters, such as statins and LDL cholesterol, on central BP. The CARTaGENE database, which is comprised of 20,004 individuals, was used for these studies. The central BP (measured with the SphygmoCor Px device and type I calibration) as well as other CV risk factors were known. Prospective data for the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was available. Cox proportional hazard models and measures of discrimination and reclassification were used to compare central systolic BP and brachial systolic BP in their ability to predict CV risk. A central hypertension threshold was determined using Youden’s index. The association between central BP, LDL cholesterol and statins were assessed using linear regression models and ANOVA. The interactions between central BP, statins and cholesterol LDL were assessed with a mediation analysis. Central BP was only marginally superior to brachial BP in CV risk prediction. A central hypertension threshold of 120 mmHg was identified. Statins reduced both brachial and central BP in a similar fashion, and cholesterol LDL was only partially responsible for the effect of statins on BP. To conclude, central BP, when assessed using type I calibration, is not superior to brachial BP in CV risk prediction. These studies also clarified the central hypertension threshold and the impact of statins and cholesterol LDL on central BP.

La dysfonction de l’endothélium vasculaire, associée à une diminution de ses propriétés vasorelaxantes et anti-thrombogéniques, survient avec le vieillissement mais également chez de plus jeunes patients athérosclérotiques présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. Au niveau cellulaire, le vieillissement des cellules endothéliales (CE) mène à un état irréversible de non division cellulaire appelé sénescence. Ces cellules sénescentes présentent des changements spécifiques au niveau de leur morphologie et de l’expression génique, menant à leur dysfonction. La sénescence dite réplicative est déclenchée par le raccourcissement des télomères survenant à chaque division cellulaire, mais peut également être induite prématurément par le stress oxydant (SIPS). L’objectif principal de cette étude est de caractériser la sénescence de CE vasculaires isolées à partir de patients athérosclérotiques, et d’observer l’impact des facteurs de risque sur cette sénescence. Afin de confirmer la contribution des deux principales voies de la sénescence, nous avons par la suite étudié conjointement ou séparément, l’impact d’un traitement chronique avec un antioxydant sur la sénescence de CE, et d’une surexpression de la sous-unité catalytique de la télomérase (hTERT), une enzyme responsable de l’allongement des télomères. Nous avons isolé et cultivé des CE provenant d’artères mammaires internes prélevées lors de pontages coronariens. Selon les études, les cellules ont été infectées ou non avec un lentivirus surexprimant la hTERT, et cultivées in vitro jusqu’à sénescence, en présence ou en absence de l’antioxydant N-acétyl-L-cystéine (NAC). Différents marqueurs des deux principales voies de la sénescence (réplicative ou SIPS) ont été quantifiés. La sénescence cellulaire se développe exponentiellement avec le temps et est associée à une réduction de la viabilité et de la prolifération cellulaires. Chez les patients athérosclérotiques, le vieillissement des CE passe par les deux principales voies de la sénescence : des télomères courts initialement en culture et la durée d’exposition in vivo aux facteurs de risque cardiovasculaire prédisent une apparition prématurée de la sénescence. Toutefois, chez les fumeurs, la sénescence est exclusivement du type SIPS. Ces facteurs de risque cardiovasculaire et principalement l’hypertension, semblent accélèrer le vieillissement biologique et favoriser la dysfonction des CE. Lorsque traitées chroniquement avec le NAC, les CE présentant initialement de moindres dommages cellulaires et moléculaires ainsi qu’une meilleure défense antioxydante développent une sénescence retardée. Lorsque le NAC est combiné à une surexpression de la hTERT, les deux voies de la sénescence sont bloquées et une immortalisation cellulaire est observée. À l’inverse, dans les CE les plus endommagées par les ROS in vivo, le NAC n’a aucun effet sur le développement de la sénescence, la hTERT, seule ou en combinaison avec le NAC, retarde légèrement la sénescence mais aucune immortalisation n’est observée lorsque ces traitements sont combinés. En conclusion, nos études démontrent que l’exposition chronique au stress oxydant associé aux facteurs de risque cardiovasculaire accélère le développement de la sénescence de CE vasculaires, contribuant potentiellement à l’athérogénèse. Dans les cellules de patients athérosclérotiques, il semble exister un seuil de dommages cellulaires et moléculaires subis in vivo au-delà duquel, aucun traitement (antioxydant ou hTERT) ne peut être bénéfique. / Vascular aging is associated with a decrease in endothelial dilatory and antithrombotic functions. This typical endothelial dysfunction, however, is also present in younger patients with cardiovascular diseases (CVD). At the cellular level, aging of healthy vascular endothelial cells (EC) leads to senescence, a state of permanent growth arrest. Senescence is characterized by specific changes in cell morphology and gene expression, which reduce EC function and thus are proposed to be pro-atherogenic. Age-associated telomere shortening leads to replicative senescence of human endothelial cells, but senescence can also be induced prematurely by oxidative stress (SIPS). Our aim was to characterize senescence of EC isolated from atherosclerotic patients and look at the influence of risk factors for CVD on the onset of senescence. To confirm the contribution of each of the two mains pathways triggering senescence, we then looked at the impact on senescence of a chronic treatment with an antioxidant combined or not with an overexpression of the catalytic subunit of telomerase (hTERT), a reverse transcriptase involved in telomere elongation. We used EC isolated from internal mammary arteries discarded during coronary bypass graft surgery. Depending on the study, EC were infected or not with a lentivirus overexpressing hTERT, and cells were cultured in vitro until senescence, in the presence or the absence of the antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC). Different markers of the two main pathways of senescence (replicative ou SIS) were quantified. Senescence develops exponentially with time in culture and is associated with a decrease in cell viability and proliferation. In atherosclerotic patients, cellular aging displays an overlap between replicative and stress-induced senescence: short initial telomere length in vitro and a long exposure to risk factors for CVD in vivo predict the onset of a premature senescence. However, in smoking patients, premature senescence is exclusively induced by oxidative stress. Risk factors for CVD seem to accelerate the biological aging leading to EC dysfunction. When treated chronically with NAC, EC presenting initially lower levels of damage and a better endogenous antioxidant capacity develop a delayed senescence, probably due to a slight hTERT activation. When NAC is combined with an overexpression of hTERT, both pathways triggerring senescence are blocked and cellular immortalization is observed. In contrast, in EC presenting higher levels of damage undergone in vivo, NAC has no effect by itself on the onset of senescence, hTERT delays the onset of senescence in combination or not with NAC, but no cellular immortalization was observed in NAC-hTERT cells. In conclusion, our studies show that a chronic in vivo exposition to oxidative stress associated with risk factors for CVD accelerates the onset of vascular endothelial cells senescence that could potentially contribute to atherogenesis. EC having strong antioxidant defense capacity and DNA repair mechanisms may be rescued from replicative and stress-induced senescence unless EC have undergone an insurmountable cellular and molecular damage possibly due to uncontrolled free radical production associated with risk factors for CVD.

La dysfonction endothéliale vasculaire constitue un marqueur précoce des maladies cardiovasculaires car l’endothélium est l’une des premières cibles des facteurs de risque cardiovasculaire. La présence d'un stress chronique engendré par les facteurs de risque cardiovasculaire sollicite les mécanismes de défense endogènes, tels que les enzymes antioxydantes, qui servent au maintien de la fonction endothéliale. L’environnement vasculaire auquel l’endothélium est exposé a un effet direct sur son fonctionnement à long terme. Certaines habitudes de vie sont ainsi associées à une bonne santé cardiovasculaire. Par exemple, la diète méditerranéenne et/ou la pratique régulière de l’exercice physique aident à maintenir une fonction endothéliale adéquate et à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires. D'autre part, certains gènes clés, comme le gène suppresseur de tumeurs p53, régulent plusieurs voies métaboliques importantes pour préserver l’intégrité des cellules endothéliales. Nous posons l’hypothèse que l’environnement vasculaire post-natal influence la mise en place de mécanismes de défenses endogènes tels que les enzymes antioxydantes afin de faire face à des stress plus tard dans la vie. Notre objectif global était d’évaluer les impacts d’interventions post-natales bénéfiques et d’une diminution endogène du gène suppresseur de tumeurs p53, sur la fonction endothéliale vasculaire et sur sa capacité à faire face à un stress métabolique. Dans une première étude, nous avons soumis des souris saines C57Bl/6 dès leur sevrage et jusqu’à l’âge de 9 mois, à un programme d’exercice physique volontaire (course dans une roue) ou à un antioxydant (catéchine), comparé à un groupe de souris sédentaires et sans antioxydant. Puis les interventions ont été stoppées et une diète riche en gras a été introduite, ou non, pour une période de 3 mois; les souris ont été sacrifiées à l'âge de 9 ou 12 mois. Nous avons observé que l’exercice a protégé les cellules endothéliales des effets délétères induits par la diète riche en gras en préservant la fonction endothéliale par le maintien d’un profil rédox sain et en évitant la hausse de l’inflammation. La catéchine a maintenu la fonction endothéliale aortique, mais n’a pas prévenu le profil inflammatoire en présence de la diète riche en gras. Finalement, chez les souris sédentaires, la fonction endothéliale a été détériorée en présence de la diète riche en gras, sans indice d’inflammation vasculaire. Dans une seconde étude, des souris partiellement déficientes en p53 (p53+/-) et contrôles C57Bl/6 ont été exposées à la même diète riche en gras à partir de 3 mois et ce jusqu’à l’âge de 6 mois. Notre raisonnement était basé sur la démonstration que p53 est un régulateur de l’expression des enzymes antioxydantes in vitro. Chez les souris p53+/-, les cellules endothéliales ont été protégées du stress induit par l’hypercholestérolémie engendrée par la diète riche en gras. Cependant, chez les souris p53+/- cette protection pourrait être secondaire à un métabolisme accru des acides biliaires, qui en prévenant la hausse de cholestérol, protègerait indirectement l'endothélium. Nous avons donc pu démontrer l’importance de l’environnement vasculaire sur la fonction endothéliale. La diète riche en gras a stimulé certains mécanismes de défense vasculaires tels que la voie des EDHF et la superoxyde dismutase afin de maintenir la fonction endothéliale malgré les conditions pro-athérosclérotiques. Nous avons observé que l’exercice et la catéchine influencent différemment l’endothélium malgré leurs capacités antioxydantes. Ces études soulignent la sensibilité de l’endothélium aux changements dans l’environnement vasculaire. En accord avec le vieillissement de la population et la progression des maladies cardiovasculaires, la proportion de personnes ayant une dysfonction endothéliale augmente. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes ou d’interventions qui permettent le maintien de la fonction endothéliale à long terme s’avère utile. / Endothelial dysfunction is an early marker of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Cardiovascular risk factors generate a chronic stress, challenging endogenous defense mechanisms that are critical to maintain endothelial function, such as antioxidant enzymes. The vascular environment impacts the integrity and long-term function of endothelial cells. Thus, a healthy lifestyle is beneficial for cardiovascular health: regular physical training and/or a Mediterranean diet are associated with the maintenance of endothelial function and a lower incidence of cardiovascular diseases. On the other hand, some key genes such as tumor suppressor gene p53, are known to regulate numerous cellular functions that are necessary to maintain endothelial cells integrity. We hypothesized that the post-natal vascular environment impacts the development of endogenous cellular defense mechanisms such as antioxidant enzymes, in order to protect against vascular stress that will occur later in life. Our major goal was to evaluate the impact of post-natal interventions and endogenous reduction of p53 expression on vascular endothelial function and its capacity to resist against a metabolic stress. In our first study, healthy C57Bl/6 mice were exposed from weaning to the age of 9 months to physical voluntary training (running wheel) or to the antioxidant catechin, and were compared to physically inactive mice that did not receive catechin. Then, exercise and catechin were stopped and mice were subjected to a regular or a high fat diet for 3 months; mice were sacrificed either at the age of 9 or 12 months. In trained mice, we observed that exercise prevented endothelial dysfunction and inflammation induced by the high fat diet. In catechin-treated mice, aortic endothelial function was maintained despite exposure to the high fat diet, but an inflammatory profile was observed. In physically inactive mice, the high fat diet induced endothelial dysfunction without inflammation. In our second study, mice partially deficient in p53 (p53+/-) were exposed to the same high fat diet from 3 to 6 months of age. Our rationale was based on the discovery that in vitro, p53 regulates antioxidant enzymes gene expression. In p53+/- mice, endothelial cells were protected from the stress of hypercholesterolemia induced by the high fat diet. However, this endothelial protection could be linked with an unexpected enhanced bile acid metabolism in p53+/- mice: low endogenous expression of p53 prevents the rise in plasma total cholesterol when fed a high fat diet, indirectly protecting the endothelium. In summary, we were able to demonstrate the importance of the vascular environment on endothelial function. The pro-atherosclerotic environment induced by the high fat diet stimulated vascular defense mechanisms, as observed by the activation of the compensatory EDHF pathway and superoxide dismutase activity, to maintain an adequate endothelial function. We observed that exercise and catechin had a different impact on the endothelium despite their antioxidant properties. These studies demonstrate the sensitivity of the endothelium to changes within the vascular environment. As the population is aging and the incidence of cardiovascular diseases is increasing, endothelial dysfunction will be more frequent. Therefore, a better comprehension of mechanisms or interventions that can protect endothelial function can only be beneficial.