A síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada por episódios trombóticos recorrentes e/ou complicações durante a gravidez e presença de anticorpos antifosfolípides séricos (aPL). Os pacientes com SAF apresentam maior risco de aterosclerose e doenças cardiovasculares (DCVs). Estudos sugerem que as células endoteliais desempenham um papel central na patogênese do SAF uma vez que pacientes com SAF apresentam comprometimento da função endotelial quando comparados a controles saudáveis. A suplementação de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (n-3 PUFA) parece melhorar a função endotelial em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemia, e lúpus eritematoso sistêmico. Dessa forma, ela poderia ser de grande relevância clínica na SAF. Objetivo: Avaliar a eficácia da suplementação de PUFA n-3 na função endotelial (desfecho primário) de pacientes com SAF primária. Desfechos secundários incluíram inflamação sistêmica, perfil lipídico e segurança. Métodos: Foi realizado um estudo clínico randomizado de 16 semanas com 22 mulheres adultas com SAF primário. As pacientes foram alocadas aleatoriamente (1: 1) para receber suplementação com placebo (PL) ou n-3 PUFA (w-3). Antes (pré) e após (Pós) 16 semanas de intervenção, elas foram avaliadas quanto a função endotelial (usando tonometria da artéria periférica), marcadores de função endotelial (concentrações circulantes de adesão intercelular molécula-1 [ICAM-1], molécula de adesão vascular-1 [VCAM-1], e-selectina e fibrinogênio), marcadores inflamatórios (concentrações circulantes de proteína C reativa [PCR], IL-6, IL-10, TNF [fator de necrose tumoral] , IL-1ra e IL-1beta), perfil lipídico, segurança (razão internacional normalizada [INR] e efeitos adversos auto-relatados. Resultados: Após a intervenção, o grupo w-3 apresentou aumento significativos no RHI (Índice de Hiperemia reativa) e LnRHI (transformação logarítmica do Índice de hiperemia reativa)q uando comparados com PL (+13% versus -12%, p = 0,06, ES = 0,9 e +23% versus -22%, p = 0,02, ES = 1,0). Não foram observadas alterações nas concentrações de e-selectina, VCAM-1 e fibrinogênio (p > 0,05). Em contrapartida, grupo ?-3 apresentou diminuição nas concentrações circulantes de IL-10 (-4% vs. + 45%, p = 0,04, ES = -0,9) e concentração reduzida não significativa de TNF (-11% vs. + 0,3%, p = 0,12, ES = -0,7), IL-1beta (-22% vs. + 12%, p = 0,2, ES = - 0,7) e ICAM-1 (+ 3% vs. + 48%, p = 0,12, ES = -0,7) quando comparado ao PL após a intervenção. Apesar das concentrações aumentadas de colesterol total e LDL-colesterol (+ 6% vs. -2%, p = 0,07, ES = 0,7; + 11% vs. -0,3%, p = 0,02, ES = 0,8), não foram observadas diferenças entre w -3 e PL na relação LDL-colesterol/HDL-colesterol (+ 7% vs. + 1%, p = 0,4, ES = 0,3) e triglicerídeos (-20% vs. -18%, p = 0,5, ES = -0,06). Nenhuma alteração no INR foi observada e nenhum efeito adverso foi relatado. Conclusão: Suplementação de PUFA n-3 por 16 semanas levou a melhorias na função endotelial e à ligeira diminuição no millieu inflamatório de pacientes com SAF primária bem controlada. Esses resultados dão suporte à suplementação de PUFA n-3 como terapia adjuvante em SAF / Antiphospholipid Syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease characterized by recurrent thrombotic episodes and/or complications during pregnancy, and persistent serum antiphospholipid antibodies (aPL). Patients with APS are at increased risk for atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVDs). It has been suggested that endothelial cells play a central role in the pathogenesis of APS as patients with APS show impaired endothelial function when compared with their healthy peers. Omega-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) supplementation has been shown to improve endothelial function in type 2 diabetes (T2D), dyslipidemia, and systemic lupus erythematosus. Thus, it could be of high clinical relevance in APS. Objective: To evaluate the effectiveness of n-3 PUFA supplementation on endothelial function (primary outcome) of patients with primary APS. Secondary outcomes were systemic inflammation, lipid profile, safety, and clinical parameters. Methods: A 16-week randomized clinical trial was conducted with 22 adult women with primary APS. Patients were randomly assigned (1:1) to receive either placebo (PL) or n-3 PUFA (?-3) supplementation. Before (Pre) and after (Post) 16 weeks of the intervention patients were assessed for endothelial function (using peripheral artery tonometry), endothelial function markers (circulating levels of intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1], vascular adhesion molecule-1 [VCAM-1], e-selectin and fibrinogen), inflammatory markers (circulating levels of C-reactive protein [CRP], IL-6, IL-10, TNF, IL-1ra, and IL-1beta), lipid profile, safety (international normalized ratio [INR] and self-reported adverse effects. Results: Following the intervention, w-3 presented significant increases in RHI and LnRHI when compared with PL (+13% vs. -12%, p=0.06, ES=0.9; and +23% vs. -22%, p=0.02, ES=1.0). No changes were observed for e-selectin, VCAM-1 and fibrinogen levels (p > 0.05). In contrast, w-3 showed decreased circulating levels of IL-10 (-4% vs. +45%, p=0.04, ES=-0.9) and nonsignificant decreased levels of TNF (-11% vs. +0.3%, p=0.12, ES=-0.7), IL-1beta (-22% vs. +12%, p=0.2, ES=-0.7), and ICAM-1 (+3% vs. +48%, p=0.12, ES=-0.7) when compared with PL after the intervention. Despite increased levels of total cholesterol and LDL-cholesterol (+6% vs. -2%, p=0.07, ES=0.7; +11% vs. -0.3%, p=0.02, ES=0.8), no differences between ?-3 and PL were observed in LDL-cholesterol/HDL-cholesterol ratio (+7% vs. +1%, p=0.4, ES=0.3) and triglycerides (-20% vs. -18%, p=0.5, ES=-0.06). No changes in INR were observed and no adverse effects were reported. Conclusion: Sixteen weeks of n-3 PUFA supplementation led to improvements in endothelial function and a slight decrease in the inflammatory milieu of patients with well-controlled primary APS. These results support a role of n-3 PUFA supplementation as an adjuvant therapy in APS

A síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada por episódios trombóticos recorrentes e/ou complicações durante a gravidez e presença de anticorpos antifosfolípides séricos (aPL). Os pacientes com SAF apresentam maior risco de aterosclerose e doenças cardiovasculares (DCVs). Estudos sugerem que as células endoteliais desempenham um papel central na patogênese do SAF uma vez que pacientes com SAF apresentam comprometimento da função endotelial quando comparados a controles saudáveis. A suplementação de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (n-3 PUFA) parece melhorar a função endotelial em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemia, e lúpus eritematoso sistêmico. Dessa forma, ela poderia ser de grande relevância clínica na SAF. Objetivo: Avaliar a eficácia da suplementação de PUFA n-3 na função endotelial (desfecho primário) de pacientes com SAF primária. Desfechos secundários incluíram inflamação sistêmica, perfil lipídico e segurança. Métodos: Foi realizado um estudo clínico randomizado de 16 semanas com 22 mulheres adultas com SAF primário. As pacientes foram alocadas aleatoriamente (1: 1) para receber suplementação com placebo (PL) ou n-3 PUFA (w-3). Antes (pré) e após (Pós) 16 semanas de intervenção, elas foram avaliadas quanto a função endotelial (usando tonometria da artéria periférica), marcadores de função endotelial (concentrações circulantes de adesão intercelular molécula-1 [ICAM-1], molécula de adesão vascular-1 [VCAM-1], e-selectina e fibrinogênio), marcadores inflamatórios (concentrações circulantes de proteína C reativa [PCR], IL-6, IL-10, TNF [fator de necrose tumoral] , IL-1ra e IL-1beta), perfil lipídico, segurança (razão internacional normalizada [INR] e efeitos adversos auto-relatados. Resultados: Após a intervenção, o grupo w-3 apresentou aumento significativos no RHI (Índice de Hiperemia reativa) e LnRHI (transformação logarítmica do Índice de hiperemia reativa)q uando comparados com PL (+13% versus -12%, p = 0,06, ES = 0,9 e +23% versus -22%, p = 0,02, ES = 1,0). Não foram observadas alterações nas concentrações de e-selectina, VCAM-1 e fibrinogênio (p > 0,05). Em contrapartida, grupo ?-3 apresentou diminuição nas concentrações circulantes de IL-10 (-4% vs. + 45%, p = 0,04, ES = -0,9) e concentração reduzida não significativa de TNF (-11% vs. + 0,3%, p = 0,12, ES = -0,7), IL-1beta (-22% vs. + 12%, p = 0,2, ES = - 0,7) e ICAM-1 (+ 3% vs. + 48%, p = 0,12, ES = -0,7) quando comparado ao PL após a intervenção. Apesar das concentrações aumentadas de colesterol total e LDL-colesterol (+ 6% vs. -2%, p = 0,07, ES = 0,7; + 11% vs. -0,3%, p = 0,02, ES = 0,8), não foram observadas diferenças entre w -3 e PL na relação LDL-colesterol/HDL-colesterol (+ 7% vs. + 1%, p = 0,4, ES = 0,3) e triglicerídeos (-20% vs. -18%, p = 0,5, ES = -0,06). Nenhuma alteração no INR foi observada e nenhum efeito adverso foi relatado. Conclusão: Suplementação de PUFA n-3 por 16 semanas levou a melhorias na função endotelial e à ligeira diminuição no millieu inflamatório de pacientes com SAF primária bem controlada. Esses resultados dão suporte à suplementação de PUFA n-3 como terapia adjuvante em SAF / Antiphospholipid Syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease characterized by recurrent thrombotic episodes and/or complications during pregnancy, and persistent serum antiphospholipid antibodies (aPL). Patients with APS are at increased risk for atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVDs). It has been suggested that endothelial cells play a central role in the pathogenesis of APS as patients with APS show impaired endothelial function when compared with their healthy peers. Omega-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) supplementation has been shown to improve endothelial function in type 2 diabetes (T2D), dyslipidemia, and systemic lupus erythematosus. Thus, it could be of high clinical relevance in APS. Objective: To evaluate the effectiveness of n-3 PUFA supplementation on endothelial function (primary outcome) of patients with primary APS. Secondary outcomes were systemic inflammation, lipid profile, safety, and clinical parameters. Methods: A 16-week randomized clinical trial was conducted with 22 adult women with primary APS. Patients were randomly assigned (1:1) to receive either placebo (PL) or n-3 PUFA (?-3) supplementation. Before (Pre) and after (Post) 16 weeks of the intervention patients were assessed for endothelial function (using peripheral artery tonometry), endothelial function markers (circulating levels of intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1], vascular adhesion molecule-1 [VCAM-1], e-selectin and fibrinogen), inflammatory markers (circulating levels of C-reactive protein [CRP], IL-6, IL-10, TNF, IL-1ra, and IL-1beta), lipid profile, safety (international normalized ratio [INR] and self-reported adverse effects. Results: Following the intervention, w-3 presented significant increases in RHI and LnRHI when compared with PL (+13% vs. -12%, p=0.06, ES=0.9; and +23% vs. -22%, p=0.02, ES=1.0). No changes were observed for e-selectin, VCAM-1 and fibrinogen levels (p > 0.05). In contrast, w-3 showed decreased circulating levels of IL-10 (-4% vs. +45%, p=0.04, ES=-0.9) and nonsignificant decreased levels of TNF (-11% vs. +0.3%, p=0.12, ES=-0.7), IL-1beta (-22% vs. +12%, p=0.2, ES=-0.7), and ICAM-1 (+3% vs. +48%, p=0.12, ES=-0.7) when compared with PL after the intervention. Despite increased levels of total cholesterol and LDL-cholesterol (+6% vs. -2%, p=0.07, ES=0.7; +11% vs. -0.3%, p=0.02, ES=0.8), no differences between ?-3 and PL were observed in LDL-cholesterol/HDL-cholesterol ratio (+7% vs. +1%, p=0.4, ES=0.3) and triglycerides (-20% vs. -18%, p=0.5, ES=-0.06). No changes in INR were observed and no adverse effects were reported. Conclusion: Sixteen weeks of n-3 PUFA supplementation led to improvements in endothelial function and a slight decrease in the inflammatory milieu of patients with well-controlled primary APS. These results support a role of n-3 PUFA supplementation as an adjuvant therapy in APS

Orientador: Belmiro Gonçalves Pereira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-05T02:01:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rehder_PatriciaMoretti_M.pdf: 882101 bytes, checksum: becab9efdb8c91f9a2aad0ddb010855c (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: A prevalência de anticorpos antifosfolípides em gestantes diabéticas é alta, ocasionando alterações gestacionais e perinatais. O objetivo do estudo foi diagnosticar e tratar as gestantes diabéticas com anticorpos presentes e descrever os resultados gestacionais e perinatais. Foram analisadas 56 gestantes diabéticas que deram entrada no Pré-Natal Especializado do CAISM/Unicamp, entre julho de 2003 a março de 2004. Todas as que aceitavam participar do estudo foram submetidas à coleta de sangue para dosagem de anticorpos antifosfolípides (anticoagulante lúpico e anticorpo anticardiolipina). Se um ou outro anticorpo estivesse presente, a gestante seria tratada com AAS e Heparina. Foram caracterizados os perfis da gestante, da evolução da gestação e do recém-nascido. Foram diagnosticados anticorpos antifosfolípides em 7% das 56 gestantes e os resultados gestacionais e perinatais foram descritos. Nas gestantes diabéticas com anticorpos antifosfolípides a duração do diabetes foi de cinco em uma das gestante e dez anos nas outras três gestantes. A idade variou entre 27 e 38 anos e uma das gestantes era primigesta, outra secundigesta e as outras duas multíparas. As gestantes com anticorpos antifosfolípides, que foram tratadas, tiveram resultados gestacional e perinatal satisfatórios / Abstract: The prevalence of antiphospholipid antibodies in pregnant women with pre-gestational diabetes is high, causing gestational and perinatal alterations. The purpose of this study was to diagnose and treat diabetic pregnant women with presence of antibodies and describe the gestational and perinatal results. An analysis was made of 56 diabetic pregnant women who enrolled in the pre-natal specialization at CAISM/UNICAMP, between July, 2003 and March, 2004. All the diabetic pregnant women who agreed to participate in the study had blood collected for antiphospholipid antibody dosage (lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody). If any other antibodies were present, the pregnant woman would be treated with Aspirin and Heparin. The following data with reference to the pregnant woman were recorded: age, gestational age, time of diabetes mellitus duration, treatment prior to and during gestation, previous illnesses, hypertension in pregnancy, amniotic liquid index, parturition, way of giving birth, Apgar index, fetal malformation, fetal hypoglycemia and birth weight. Antiphospholipid antibodies were diagnosed in 7% of the 56 pregnant women and their gestational and perinatal results were described. In the diabetic pregnant women with antiphospholipid antibodies, the duration of the diabetes was from five to ten years, that is to say, pregnant women with long-standing diabetes. The pregnant women with antiphospholipid antibodies ranged from 27 to 38 years of age, and some of the descriptions indicated that they had gone through a bad obstetric experience. The pregnant women with antiphospholipid antibodies, who were treated, had satisfactory gestational and perinatal results / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

Orientadores: Lilian Tereza Lavras Costallat, Simone Appenzeller / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T07:49:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ferrari_AnaLuisaVanalle_M.pdf: 849343 bytes, checksum: f0c264713a909a78bdd04a6d3e6f65da (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: Perda auditiva neurosensorial é conhecida como uma manifestação incomum do Lúpus Eritematoso Sistêmico(LES), podendo ocorrer como primeira manifestação de doença, já tendo sido associada com Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF) e doença cardiovascular. Objetivo: Determinar a frequência de perda auditiva em um grupo de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e avaliar a associação entre a perda auditiva e idade, tempo de doença, atividade de doença e dano, anticorpos antifosfolípides e fatores de risco para doença cardiovascular. Método: Foi realizado um estudo transversal que incluiu pacientes com LES do sexo feminino acompanhadas no ambulatório de Reumatologia da Unicamp de forma consecutiva. Em todas as pacientes foram realizadas avaliação clínica, laboratorial e audiometria. Análise Estatística: Foi realizada análise de componentes principais (PCA), correlação de Speaman e regressão logística. Resultados: Foram estudadas 89 pacientes, todas do sexo feminino e com média de idade de 38,98 (±7,77) anos. A média de duração de doença foi 10,29 (± 9,19). Perda auditiva neurosensorial avaliada por audiometria e avaliação clínica foi encontrada em 14 pacientes, o que corresponde a 16%. Não se observou associação entre a perda auditiva e idade, tempo de doença, atividade de doença (SLEDAI), dano de doença (SLICC) e anticorpos antifosfolípides. Quanto aos fatores de risco para doença cardiovascular observou-se associação entre perda auditiva e níveis elevados de LDL (p=0,008), corroborando a associação entre perda auditiva e dislipidemia. Não foram observadas associações com outros fatores de risco cardiovasculares estudados como triglicérides, HDL, hipertensão arterial, glicemia de jejum e índice de massa corporal (IMC). Conclusões: Apesar de considerada incomum, perda auditiva foi observada em 16% dos nossos pacientes. Não se observou associação entre a perda auditiva e idade, tempo de doença, atividade de doença, dano e anticorpos antifosfolípides. Foi encontrada associação com níveis elevados de LDL, apontando que a presença de dislipidemia pode ser responsável por estas alterações no LES / Abstract: Introduction: Sensorioneural hearing loss (SHL) is a uncommon condition in systemic lupus erythematosus (SLE) but it can occur as the first manifestation of disease. Some authors have associated this manifestation with Antiphospholipid Syndrome (APS), and cardiovascular disease. Objective: To determine the frequency of neurosensorial hearing loss in a group of SLE patients and the association between SHL and age, years of disease, activity and damage of SLE, antiphospholipid antibodies profile and cardiovascular comorbidities. Methods: We conducted a cross-sectional study including patients with SLE followed at the Rheumatic Clinic in UNICAMP in a consecutive way. We performed in all patients audiometry, clinical and laboratorial evaluation. Statistical Analysis: Our data were submitted to logistic regression. We also used principal component analysis (PCA) and Spearman correlation. Results: The study included 89 patients. They were all women with mean age 38,98 (± 7,77) years and mean disease's duration of 10,29 (± 9,19) years. We found neurosensorial hearing loss evaluated using audiometry test and clinical evaluation in 14 patients, representing 16%. It was not observed any association between hering loss and age, time of disease, disease activity (SLEDAI), and damage (SLICC), APS and antiphospholipid antibodies. Considering cardiovascular risk factors, significant association between hearing loss and LDL level (p=0,008) was found, corroborating the association of hearing loss and dyslipidemia as a predictor of vascular disease. Other risk factors were not associated, as HDL, triglycerides, hypertension and body mass index (BMI). Conclusion: Although uncommon, we found hearing loss in 16% of cases studied. Also, we found a positive association with LDL level, pointing that cardiovascular disease (not only immune) can be responsible for these alterations. It was not observed any association between hearing loss and age, time of disease, disease's activity, damage, APS and antiphospholipid antibodies. Our study indicates an important risk factor for neurosensorial hearing loss in SLE patients / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

A Síndrome Antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune na qual há presença de anticorpos antifosfolípides [anticoagulante lúpico (AL), anticardiolipina (ACL), anti-beta2glicoproteína I (a-beta2GPI)]. É caracterizada por eventos trombóticos e/ou perdas gestacionais de repetição. Existe um ambiente pró-coagulante na SAF, pois os antifosfolípides (AFL) são capazes de induzir disfunção endotelial aumentando a expressão de moléculas de adesão como o fator de von Willebrand (FVW). Entre os inúmeros elementos envolvidos neste processo, o FVW e a relação com: sua principal enzima proteolítica, a ADAMTS-13, e com o FVIII são relativamente menos conhecidos. Os objetivos deste estudo foram: 1-verificar alterações no endotélio de pacientes com SAF primária (SAFP), através do marcador de lesão endotelial, o FVW, da ADAMTS-13 e do FVIII, avaliando a concentração antigênica, a atividade e a correlação entre estas proteínas; 2- Verificar se alguma destas variáveis é capaz de diferenciar os tipos de eventos trombóticos ocorridos nestes pacientes e se a presença dos AFL influenciam estas proteínas. O estudo, do tipo transversal, envolveu 39 pacientes com SAF primária, com idade mediana de 43 anos, em tratamento no ambulatório de Reumatologia do Hospital das Clínicas, e 39 controles sadios doadores da Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, pareados por sexo e idade com os pacientes. Os títulos de ACL e a-beta2GPI, as determinações antigênicas e de atividade das proteínas FVW, ADAMTS-13, FVIII e PF4 foram realizados por ELISA, e a atividade do FVIII foi determinada pelo método cromogênico. A análise das subunidades do FVW foi realizada por Western immunoblotting. AL foi detectado utilizando ensaios de coagulação de acordo com as recomendações da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia. Os resultados foram apresentados em: 1- pacientes SAFP e controles, e 2- pacientes SAFP agrupados em relação ao tipo de evento e ao tipo de AFL presente. Os pacientes apresentaram aumento da concentração antigênica do FVW (74±6 x 69±11 UI/dL; p=0,016), ADAMTS-13 (1,3±0,34 x 0,82±0,12 Ug/mL; p < 0,0001), FVIII (106±19 x 91±15 UI/dL; p=0,0003),da ligação FVW:FVIII (144±17 x 134±20%; p=0,082) e da atividade do FVIII (117±38 x 98±30%; p=0,0021) comparado aos controles. O PF4 apresentou-se diminuído nos pacientes em relação aos controles (96±12 x 101±8 UI/mL; p=0,014). Os pacientes com trombose arterial apresentaram correlação positiva e significante entre a atividade e o antígeno do FVW (r=0,468; p=0,028) e da ADAMTS-13 (r =0,635; p=0,001); os pacientes com trombose venosa apresentaram esta correlação positiva e significante na ADAMTS-13 (r=0,635; p=0,001). Quando os pacientes foram analisados pelo tipo de antifosfolípide, não se observou diferenças nas variáveis estudadas. Os pacientes com SAFP parecem apresentar disfunção endotelial. No entanto, aparentemente existe um mecanismo de equilíbrio para evitar a formação de um novo trombo. O papel do FVW e a sua relação com a ADAMTS-13, em diferentes doenças, ainda é relativamente pouco conhecido, mas está sendo apontado como importante na patogênese de estados pró-trombóticos como os presentes em pacientes com SAF / Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune disease, characterized by vascular thrombosis and /or pregnancy morbidity, in association with antiphospholipid antibodies (aPL) (lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin (ACL), anti-beta2glicoprotein I (a-beta2GPI). Antiphospholipid (APL) seems to induce endothelial dysfunction by increasing the expression of adhesion molecules such as von Willebrand factor (VWF). This results in a prothrombotic state in APS. Among the several elements involved in this process, some are relatively less known, such as VWF and its relationship with ADAMTS-13, its main proteolytic enzyme. The aim of this study was to evaluate endothelial dysfunctions in patients with primary APS (PAPS), by examining correlation among the soluble endothelial marker, VWF, the enzyme ADAMTS-13, and FVIII protein. The relationship of these proteins and the presence of arterial and/or venous thrombosis, and presence of APL was also evaluated. This cross-sectional study involved 39 PAPS patients, with a median age of 43 years, who have been treated in the Outpatient Clinics, Department of Rheumatology, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, and 39 healthy subjects blood donors from the Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, matched for sex and age with patients. Levels of APL (ACL and a-beta2GPI), concentration and activities of VWF, ADAMTS-13, FVIII and PF4 proteins were measured with ELISA. LA was detected with coagulation assays according to updated guidelines from the International Society on Thrombosis and Haemostasis, and FVIII activity was measured by chromogenic method. Analysis of VWF subunits was performed by Western immunoblotting. The results were evaluated according to:1- PAPS patients and controls, and2- PAPS patients grouped in relation to type of event and the type of APL. Patients showed higher VWF antigen concentration (74±6 x 69±11 IU/dL, p=0.016), ADAMTS-13 (1.3±0.34 x 0.82±0.12 Ug/mL, p < 0.0001), FVIII (106±19 x 91 ± 15 IU/dL, p=0.0003), VWF binding to FVIII (144±17 x 134 ± 20%, p=0.082) and activity of FVIII (117±38 x 98±30%, p=0.0021) than controls. The PF4 was decreased in patients compared to controls (96±12 vs. 101±8 IU/mL, p=0.014). VWF antigen and activity correlated well (Pearson´s r =0.468; p=0.028) as well as ADAMTS-13(Pearson´s r=0.635; p=0.001) in patients with arterial thrombosis. However, in patients with venous thrombosis only ADAMTS-13 had a good correlation (Pearson´s r =0.492; p=0.045). When patients were analyzed by the type of aPL, no differences in the studied variables were observed. Patients with PAPS seem to present endothelial dysfunction. However, apparently there is an attempt to balance mechanism to prevent a new thrombus formation. The role of VWF and its relation with ADAMTS-13 in different diseases is still relatively unknown. However it has been considered as important in the pathogenesis of prothrombotic states such as those present in patients with APS

Objetivos: Muitas questões permanecem sobre as causas da aterosclerose acelerada nos pacientes com doenças inflamatórias sistêmicas como a artrite reumatóide (AR). Estudos na população geral sugeriram que além da inflamação existe uma participação patogênica da auto-imunidade na aterosclerose e discutem a possível associação dos anticorpos contra fosfolípides e proteínas de choque térmico (Hsp). O objetivo deste estudo foi investigar a presença de anticorpos contra fosfolípides, beta2-glicoproteína 1 (beta2-gp1), lipoproteína lipase (LPL) e Hsp em pacientes com AR e avaliar a associação entre estes anticorpos com a presença de aterosclerose subclínica de carótidas. Métodos: Anticorpos contra cardiolipina (aCL) IgG e IgM, beta2-gp1 IgG, IgM e IgA , Hsp 60 e Hsp 65 foram testados por ELISA em um grupo de 71 pacientes com AR comparado com 53 indívíduos controles não portadores de AR, de idade e sexo similar. Foram excluídos os pacientes com HAS, diabetes melitos e os fumantes em ambos os grupos. Níveis de lipoproteínas, parâmetros clínicos da AR, questionário de avaliação de saúde (HAQ), escore de atividade da doença (DAS) 28, velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR) foram avaliadas. A associação entre a presença dos anticorpos aCL, beta2-gp1, Hsp 60 e Hsp 65 com os parâmetros clínicos de atividade da doença, com a presença das placas de aterosclerose e com a medida da espessura íntimomedial (IMT) da carótida comum, usando ultra-som (US) modo B de alta resolução foram pesquisadas. Resultados: A idade média no grupo com AR foi 48,93 ± 12,31 vs. 45,37 ± 9,37 no grupo controle saudável (p = 0,20); 90,1% no grupo com AR eram do sexo feminino vs. 86,8% no grupo controle (p = 0,56); índice de massa corporal (IMC) foi 25,72 ± 4,57kg/m² no grupo com AR vs. 26,40 ± 4,52kg/m² no grupo controle (p = 0, 69); Os níveis de colesterol, LDL, triglicerídeos e a relação CT/HDL não foram diferentes quando comparamos os 2 grupos (p > 0,05). O nível de HDL foi maior no grupo com AR vs. grupo controle com 60,56 ± 14,40mg/dl e 54,52 ± 11,55 respectivamente (p = 0,05). A média da medida da IMT foi 0,721 ± 0,16 mm na AR e 0,667 ± 0,14mm no grupo controle, e a IMT dos pacientes com AR foi maior naqueles com idade acima dos 50 anos (P < 0,001). No grupo com AR, 14,1% dos pacientes tinham placas nas carótidas vs. 1,9% dos indivíduos saudáveis (p = 0,02) e no grupo com AR, as placas foram mais frequentes nos pacientes acima dos 50 anos (p = 0,004). No grupo AR, 5,6% tinham anticorpos aCL IgG vs. 3,8% no grupo controle (p > 0,05); 14,1% apresentavam aCL IgM vs. 7,5% (p > 0,05); 43,7% tinham anti-beta2-gp1 IgA vs. 40,8% no grupo controle (p > 0,05). A prevalência de anti-beta2-gp1 IgG e IgM e anti-LPL não foi diferente entre os pacientes com AR e o grupo controle ( p > 0,05). A presença dos anticorpos anti-Hsp 60 e 65 na AR e no grupo controle não foram diferentes (p > 0,05), mas os títulos de anticorpos contra Hsp 65 e beta2-gp1 IgM foram maiores no grupo com AR ( p = 0,007 e p = 0,03 respectivamente). Nós não encontramos associação entre a presença e os títulos dos anticorpos aCL IgG e IgM, beta2-gp1 IgG, IgM e IgA, LPL e Hsp 60 e 65 com a presença de placas nas carótidas ou com a medida da IMT (p > 0,05). Discussão: Este estudo confirma achados anteriores da maior prevalência de aterosclerose carotídea nos pacientes com AR e sua correlação com idade, colesterol e LDL. Embora tenha se encontrado uma tendência a maior presença de anticorpos nos pacientes com AR, não houve relação entre a presença da aterosclerose mais prevalente nos pacientes com AR, com a auto-imunidade dirigida contra cardiolipina, beta2-gp1 ou Hsp. / Purpose: Many questions remain unanswered about the causes of accelerated atherosclerosis in patients with inflammatory systemic diseases such as rheumatoid arthritis (RA). Some studies have suggested the role of autoimmunity besides inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis in general population and have also discussed the possible association with antibodies directed to phospholipids and heat shock proteins (Hsp). The aim of this study was to investigate the presence of antibodies against phospholipids, beta2-glycoprotein1 (beta2-gp1), lipoprotein lipase (LPL) and Hsp in RA subjects and evaluate the association between these antibodies with the presence of subclinical carotid atherosclerosis. Methods: Tests to antibodies against cardiolipin (aCL) IgG and IgM, beta2-gp1 IgG, IgM and IgA ,Hsp 60 and Hsp 65 were done by ELISA test in a group of 71 RA subjects compared with 53 age and sex-matched non-RA subjects. Smoking, diabetic and hypertensive patients were excluded in both groups. The lipoprotein levels, clinical parameters of RA, Health Assessment Questionnaire (HAQ), Disease Activity Score (DAS) 28, Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) and C-Reactive Protein (CRP) were evaluated. The association between the presence of antibodies against cardiolipin, beta2-gp1 and Hsp 60 and 65 with the clinical parameters of disease activity in RA, and with the presence of plaques and mean intimo-medial thickness (IMT) of common carotid using high-resolution B-mode ultrasound were assessed. Results: Mean age in RA group was 48.93 ± 12.31 vs. 45.37 ± 9.37 in healthy control group (p = 0.20); 90.1% were women in RA group vs. 86.8% in healthy control (p = 0.56); body mass index (BMI) were 25.72 ± 4.57 in RA group vs. 26.40 ± 4.52 in healthy control (p = 0.69). The levels of cholesterol, LDL, triglycerides, CT/HDL didn t have difference between the two groups (p > 0.05). The HDL was higher in RA group vs. control group with 60.56 ± 14.40mg/dl and 54.52 ± 11.55 respectively (p = 0.05). The mean IMT was 0.721 ± 0.16mm in RA and 0.667 ± 0.14mm in control group, and the IMT was higher in patients older than 50 years among RA subjects (p < 0.001). In RA subjects, 14.1% had carotid plaques vs. 1.9% in healthy controls (p = 0.02). In RA group, the carotid plaques were more frequent in patients older than 50 years (p = 0.004). In RA group, 5.6% had antibodies against cardiolipin IgG vs. 3.8% in control group (p > 0.05); 14.1% in RA group had anti-cardiolipin IgM vs. 7.5% (p > 0.05); 43.7% had anti-beta2-gp1 IgA vs 40.8% in control group (p > 0.05). The presence of anti-beta2-gp1 IgG and IgM, and anti-LPL didn t have significant difference between the groups (p > 0.05). The prevalence of antibodies to Hsp 60 and Hsp 65 were similar in RA and in control group (p > 0.05), but the titers of antibodies against Hsp 65 and beta2-gp1 IgM were higher in RA group (p = 0.007 and p = 0.03 respectively). We didn t find relationship between antibodies against cardiolipin IgG and IgM, or beta2-gp1 IgG, IgM and IgA, LPL, Hsp 60 and 65 with mean IMT or plaque carotid (p > 0.05). Discussion: This study confirms the great prevalence of carotid atherosclerosis in RA subjects and its correlation with age, cholesterol and LDL. Although it was found a tendency to have more autoantibodies in RA subjects, there weren t any link between atherosclerosis in RA with autoimmunity against cardiolipin, beta2-gp 1, LPL or Hsp.

Objetivos: Muitas questões permanecem sobre as causas da aterosclerose acelerada nos pacientes com doenças inflamatórias sistêmicas como a artrite reumatóide (AR). Estudos na população geral sugeriram que além da inflamação existe uma participação patogênica da auto-imunidade na aterosclerose e discutem a possível associação dos anticorpos contra fosfolípides e proteínas de choque térmico (Hsp). O objetivo deste estudo foi investigar a presença de anticorpos contra fosfolípides, beta2-glicoproteína 1 (beta2-gp1), lipoproteína lipase (LPL) e Hsp em pacientes com AR e avaliar a associação entre estes anticorpos com a presença de aterosclerose subclínica de carótidas. Métodos: Anticorpos contra cardiolipina (aCL) IgG e IgM, beta2-gp1 IgG, IgM e IgA , Hsp 60 e Hsp 65 foram testados por ELISA em um grupo de 71 pacientes com AR comparado com 53 indívíduos controles não portadores de AR, de idade e sexo similar. Foram excluídos os pacientes com HAS, diabetes melitos e os fumantes em ambos os grupos. Níveis de lipoproteínas, parâmetros clínicos da AR, questionário de avaliação de saúde (HAQ), escore de atividade da doença (DAS) 28, velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR) foram avaliadas. A associação entre a presença dos anticorpos aCL, beta2-gp1, Hsp 60 e Hsp 65 com os parâmetros clínicos de atividade da doença, com a presença das placas de aterosclerose e com a medida da espessura íntimomedial (IMT) da carótida comum, usando ultra-som (US) modo B de alta resolução foram pesquisadas. Resultados: A idade média no grupo com AR foi 48,93 ± 12,31 vs. 45,37 ± 9,37 no grupo controle saudável (p = 0,20); 90,1% no grupo com AR eram do sexo feminino vs. 86,8% no grupo controle (p = 0,56); índice de massa corporal (IMC) foi 25,72 ± 4,57kg/m² no grupo com AR vs. 26,40 ± 4,52kg/m² no grupo controle (p = 0, 69); Os níveis de colesterol, LDL, triglicerídeos e a relação CT/HDL não foram diferentes quando comparamos os 2 grupos (p > 0,05). O nível de HDL foi maior no grupo com AR vs. grupo controle com 60,56 ± 14,40mg/dl e 54,52 ± 11,55 respectivamente (p = 0,05). A média da medida da IMT foi 0,721 ± 0,16 mm na AR e 0,667 ± 0,14mm no grupo controle, e a IMT dos pacientes com AR foi maior naqueles com idade acima dos 50 anos (P < 0,001). No grupo com AR, 14,1% dos pacientes tinham placas nas carótidas vs. 1,9% dos indivíduos saudáveis (p = 0,02) e no grupo com AR, as placas foram mais frequentes nos pacientes acima dos 50 anos (p = 0,004). No grupo AR, 5,6% tinham anticorpos aCL IgG vs. 3,8% no grupo controle (p > 0,05); 14,1% apresentavam aCL IgM vs. 7,5% (p > 0,05); 43,7% tinham anti-beta2-gp1 IgA vs. 40,8% no grupo controle (p > 0,05). A prevalência de anti-beta2-gp1 IgG e IgM e anti-LPL não foi diferente entre os pacientes com AR e o grupo controle ( p > 0,05). A presença dos anticorpos anti-Hsp 60 e 65 na AR e no grupo controle não foram diferentes (p > 0,05), mas os títulos de anticorpos contra Hsp 65 e beta2-gp1 IgM foram maiores no grupo com AR ( p = 0,007 e p = 0,03 respectivamente). Nós não encontramos associação entre a presença e os títulos dos anticorpos aCL IgG e IgM, beta2-gp1 IgG, IgM e IgA, LPL e Hsp 60 e 65 com a presença de placas nas carótidas ou com a medida da IMT (p > 0,05). Discussão: Este estudo confirma achados anteriores da maior prevalência de aterosclerose carotídea nos pacientes com AR e sua correlação com idade, colesterol e LDL. Embora tenha se encontrado uma tendência a maior presença de anticorpos nos pacientes com AR, não houve relação entre a presença da aterosclerose mais prevalente nos pacientes com AR, com a auto-imunidade dirigida contra cardiolipina, beta2-gp1 ou Hsp. / Purpose: Many questions remain unanswered about the causes of accelerated atherosclerosis in patients with inflammatory systemic diseases such as rheumatoid arthritis (RA). Some studies have suggested the role of autoimmunity besides inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis in general population and have also discussed the possible association with antibodies directed to phospholipids and heat shock proteins (Hsp). The aim of this study was to investigate the presence of antibodies against phospholipids, beta2-glycoprotein1 (beta2-gp1), lipoprotein lipase (LPL) and Hsp in RA subjects and evaluate the association between these antibodies with the presence of subclinical carotid atherosclerosis. Methods: Tests to antibodies against cardiolipin (aCL) IgG and IgM, beta2-gp1 IgG, IgM and IgA ,Hsp 60 and Hsp 65 were done by ELISA test in a group of 71 RA subjects compared with 53 age and sex-matched non-RA subjects. Smoking, diabetic and hypertensive patients were excluded in both groups. The lipoprotein levels, clinical parameters of RA, Health Assessment Questionnaire (HAQ), Disease Activity Score (DAS) 28, Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) and C-Reactive Protein (CRP) were evaluated. The association between the presence of antibodies against cardiolipin, beta2-gp1 and Hsp 60 and 65 with the clinical parameters of disease activity in RA, and with the presence of plaques and mean intimo-medial thickness (IMT) of common carotid using high-resolution B-mode ultrasound were assessed. Results: Mean age in RA group was 48.93 ± 12.31 vs. 45.37 ± 9.37 in healthy control group (p = 0.20); 90.1% were women in RA group vs. 86.8% in healthy control (p = 0.56); body mass index (BMI) were 25.72 ± 4.57 in RA group vs. 26.40 ± 4.52 in healthy control (p = 0.69). The levels of cholesterol, LDL, triglycerides, CT/HDL didn t have difference between the two groups (p > 0.05). The HDL was higher in RA group vs. control group with 60.56 ± 14.40mg/dl and 54.52 ± 11.55 respectively (p = 0.05). The mean IMT was 0.721 ± 0.16mm in RA and 0.667 ± 0.14mm in control group, and the IMT was higher in patients older than 50 years among RA subjects (p < 0.001). In RA subjects, 14.1% had carotid plaques vs. 1.9% in healthy controls (p = 0.02). In RA group, the carotid plaques were more frequent in patients older than 50 years (p = 0.004). In RA group, 5.6% had antibodies against cardiolipin IgG vs. 3.8% in control group (p > 0.05); 14.1% in RA group had anti-cardiolipin IgM vs. 7.5% (p > 0.05); 43.7% had anti-beta2-gp1 IgA vs 40.8% in control group (p > 0.05). The presence of anti-beta2-gp1 IgG and IgM, and anti-LPL didn t have significant difference between the groups (p > 0.05). The prevalence of antibodies to Hsp 60 and Hsp 65 were similar in RA and in control group (p > 0.05), but the titers of antibodies against Hsp 65 and beta2-gp1 IgM were higher in RA group (p = 0.007 and p = 0.03 respectively). We didn t find relationship between antibodies against cardiolipin IgG and IgM, or beta2-gp1 IgG, IgM and IgA, LPL, Hsp 60 and 65 with mean IMT or plaque carotid (p > 0.05). Discussion: This study confirms the great prevalence of carotid atherosclerosis in RA subjects and its correlation with age, cholesterol and LDL. Although it was found a tendency to have more autoantibodies in RA subjects, there weren t any link between atherosclerosis in RA with autoimmunity against cardiolipin, beta2-gp 1, LPL or Hsp.

Orientador: Ricardo Barini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T18:24:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sarno_ManoelAlfredoCurvelo._D.pdf: 2031340 bytes, checksum: 3b2a7d30a8001e19edce044e6d8670ab (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: A presença de anticorpos antifosfolipídeos freqüentemente está associada a complicações obstétricas como aborto de repetição, óbito fetal, descolamento prematuro da placenta e pré-eclâmpsia grave e precoce. Objetivo: avaliar associação dos antecedentes mórbidos, da Dopplervelocimetria de artérias uterinas, dos anticorpos antifosfolipídeos (AAF) e resultados obstétricos/perinatais em um grupo de gestantes. Sujeitos e Métodos: foi conduzido um estudo de coorte e corte transversal, onde foram analisadas gestantes atendidas nos Ambulatórios de Pré-Natal da Unicamp que aceitaram participar do estudo. Foi aplicado um questionário sobre os antecedentes mórbidos, realização de dosagem dos AAF, realizada Dopplervelocimetria de artérias uterinas e analisada correlação com resultados obstétricos/perinatais. Resultado: foram avaliadas 385 gestantes com média de idade de 26,6 (±6,3) anos. A anticardiolipina (aCL) e o anti-ß2 glicoproteína I (anti-ß2-gpI) foram avaliados em 382 gestantes, dos quais 4,4% apresentaram o anti-ß2gpI IgM positivo, 4,7% IgG, 6,2% aCL IgG e 6,7% IgM. O anticoagulante lúpico (AL) foi avaliado em 137 gestantes com positividade em 2,3%. 33,4% das gestantes tinham, pelo menos, um antecedente obstétrico desfavorável (aborto recorrente, óbito fetal, pré-eclâmpsia, parto prematuro, filho anterior nascido com peso menor que 2.500g ou descolamento prematuro de placenta) e 2,6% tinham eventos trombóticos (infarto, acidente vascular cerebral, tromboembolismo pulmonar ou trombose venosa profunda). 16,5% tinham pelo menos um antecedente e um AAF positivo, contra 13,3% sem antecedente (p=0,44). 10% apresentavam antecedente trombótico e AAF positivo contra 14,4% sem história de evento trombótico e AAF negativo (p=0,88). As complicações obstétricas/perinatais foram avaliadas em 305 gestantes sendo que no grupo com antecedentes 31,7% evoluíram para alguma complicação obstétrica na gestação em curso contra 28,4% do grupo sem antecedente (p=0,59). Analisando o desfecho pré-eclâmpsia com pelo menos um antecedente, 7,7% x 4,5% (p=0,29), índice Apgar no 5º minuto menor ou igual a 7, 4,9% x 5,6% (p=0,57), peso abaixo de 2.500g, 15,5% x 12% (p=0,47). Quando separados os grupos com e sem antecedentes e comparados ao Doppler de artérias uterinas as mulheres que relataram peso inferior a 2.500g tiveram 4,0 [IC95: 1,16-13,7] vezes mais chance de apresentar índice de pulsatilidade acima do percentil 95 (IP>P95) e 4,68 [IC95: 1,37-15,9] quando apresentavam antecedente de elevação da pressão arterial antes das 34 semanas em gestação anterior. Não foram encontradas correlações dos outros antecedentes com o Doppler. Quando o IP>P95 houve um risco relativo (RR) de 2,77 [IC95: 1,87-4,11] para pelo menos uma complicação obstétrica/perinatal, 5,19 [IC95: 1,41-19,1] para Apgar do 5º minuto menor que 7 e 6,94 [IC95: 4,31-11,1] de peso abaixo de 2.500g. Quando associado IP>P95 e pelo menos um antecedente o RR para peso abaixo de 2.500g foi de 6,06 [IC95: 3,19-11,5] e 6,61 [IC95: 3,46-12,6] para parto antes das 37 semanas. Quando comparados os dois grupos não foi encontrada significância estatística no desfecho de pré-eclâmpsia com RR de 4.70 [IC95: 0,80-27,4]. Na avaliação do IP>P95 e AAF, 11,1% tinham o IP>P95 e pelo menos um AAF, contra 14,4% no grupo sem essas características, com Razão de Prevalência (RP)=0,77 [IC95: 0,11-4,96]. A RP para o grupo com IP>P95 e pelo menos um antecedente para a presença de pelo menos um AAF, foi de 1,75 [IC95: 0,31-9,75]. Conclusão: os antecedentes obstétricos desfavoráveis, assim como o Doppler de artérias uterinas não se correlacionaram com os AAF. O aumento da resistência ao Doppler nas artérias uterinas, isoladamente ou em associação aos antecedentes mórbidos, apresentou maior chance de complicações obstétricas/perinatais. Não foram encontradas diferenças estatísticas quando avaliado o Doppler associado com antecedentes e AAF / Abstract: The presence of antiphospholipid antibodies is often associated with obstetrical complications such as recurrent miscarriage, fetal death, placental abruption and severe early preeclampsia. Objective: To evaluate the association between a history of morbidity, uterine artery Doppler flow, serum antiphospholipid antibodies (APA) and perinatal/obstetric outcomes in a group of pregnant women. Subjects and methods: A cross-sectional cohort study evaluated pregnant women receiving care at Unicamp's prenatal clinic, who agreed to participate in the study. A questionnaire was applied to obtain data on the patient's history of morbidity, serum antiphospholipid antibodies were measured and a Doppler scan of the uterine arteries was performed. Results were correlated with obstetrical/perinatal outcome. Results: A total of 385 pregnant women with a mean age of 26.6 ± 6.3 years were evaluated. Anticardiolipin (aCL) and anti-ß2 glycoprotein I (anti-ß2-gpI) were evaluated in a group of 382 pregnant women, 4.4% of whom tested positive for anti-ß2-gpI IgM, 4.7% for IgG, 6.2% for ACL IgG and 6.7% for IgM. Lupus anticoagulant (LA) was evaluated in 137 pregnant women, 2.3% of whom tested positive. Overall, 33.4% of patients had a medical history that included recurrent miscarriage, fetal death, preeclampsia, prematurity, previous pregnancy resulting in an infant with birthweight of <2.500g or placental abruption. In addition, 2.6% had experienced a thrombotic event such as myocardial infarction, stroke, pulmonary thromboembolism or deep vein thrombosis. Overall, 16.5% of patients had at least one of the above-mentioned conditions and tested positive for APA compared to 13.3% of those with no medical history of any of these conditions (p=0.44). Ten percent of the women had experienced a thrombotic event and tested positive for APA while 14.4% had never had a thrombotic event and tested negative for APA (p=0.88). Obstetric and perinatal outcomes were analyzed in 305 women, and results showed that 31.7% of the women with a medical history of morbidities suffered at least one obstetrical complication in the current pregnancy compared to 28.4% in the group of women who had no medical history of morbidity (p=0.59). When each outcome was correlated with a history of at least one medical condition, preeclampsia was found in 7.7% of cases versus 4.5% in the group with no medical history (p=0.29), 5th minute Apgar score = 7 in 4.9% compared to 5.6% (p=0.57) and birthweight <2.500g in 15.5% compared to 12% (p=0.47). When the groups of women with and without a medical history of complication were analyzed separately and correlated with uterine artery Doppler, the women who reported having had an infant with a birthweight <2.500 grams were four times more likely (95%CI: 1.16-13.7) to have a pulsatility index (PI) above the 95th percentile and 4.68 times more likely (95%CI: 1.37-15.9) if they had a history of increased blood pressure prior to 34 weeks in their previous pregnancy. No significant correlations were found between other medical conditions and PI above the 95th percentile. When the PI was above the 95th percentile, there was a relative risk (RR) of 2.77 (95%CI: 1.87-4.11) of developing at least one obstetrical/perinatal complication, a RR of 5.19 (95%CI: 1.41-19.1) of 5th minute Apgar score being = 7 and a RR of 6.94 (95%CI: 4.31-11.1) of birthweight <2.500 grams. When PI above the 95th percentile was associated with at least one prior complication, the RR for birthweight <2.500 grams was 6.06 (95%CI: 3.19 - 11.5) and 6.61 (95%CI: 3.46 - 12.6) for delivery prior to 37 weeks. When the two groups were compared, no statistically significant correlation was found with respect to eclampsia (RR 4.70; 95%CI: 0.80 - 27.4). In the evaluation of PI above the 95th percentile and APA, 11.1% of patients had PI above the 95th percentile and at least one APA compared to 14.4% in the group without these characteristics (prevalence ratio [PR] 0.77; 95%CI: 0.11-4.96). The PR for the group with PI above the 95th percentile and at least one previous medical condition was 1.75 (95%CI: 0.31-9.75). Conclusion: Neither history of morbidity nor uterine artery Doppler was found to be associated with antiphospholipid antibodies. A significant correlation was found between increased uterine artery Doppler resistance, both when analyzed alone or in association with medical history, and obstetric/perinatal complications. No statistically significant differences were found between uterine artery Doppler associated with medical history and antiphospholipid antibodies / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia

A Síndrome Antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune na qual há presença de anticorpos antifosfolípides [anticoagulante lúpico (AL), anticardiolipina (ACL), anti-beta2glicoproteína I (a-beta2GPI)]. É caracterizada por eventos trombóticos e/ou perdas gestacionais de repetição. Existe um ambiente pró-coagulante na SAF, pois os antifosfolípides (AFL) são capazes de induzir disfunção endotelial aumentando a expressão de moléculas de adesão como o fator de von Willebrand (FVW). Entre os inúmeros elementos envolvidos neste processo, o FVW e a relação com: sua principal enzima proteolítica, a ADAMTS-13, e com o FVIII são relativamente menos conhecidos. Os objetivos deste estudo foram: 1-verificar alterações no endotélio de pacientes com SAF primária (SAFP), através do marcador de lesão endotelial, o FVW, da ADAMTS-13 e do FVIII, avaliando a concentração antigênica, a atividade e a correlação entre estas proteínas; 2- Verificar se alguma destas variáveis é capaz de diferenciar os tipos de eventos trombóticos ocorridos nestes pacientes e se a presença dos AFL influenciam estas proteínas. O estudo, do tipo transversal, envolveu 39 pacientes com SAF primária, com idade mediana de 43 anos, em tratamento no ambulatório de Reumatologia do Hospital das Clínicas, e 39 controles sadios doadores da Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, pareados por sexo e idade com os pacientes. Os títulos de ACL e a-beta2GPI, as determinações antigênicas e de atividade das proteínas FVW, ADAMTS-13, FVIII e PF4 foram realizados por ELISA, e a atividade do FVIII foi determinada pelo método cromogênico. A análise das subunidades do FVW foi realizada por Western immunoblotting. AL foi detectado utilizando ensaios de coagulação de acordo com as recomendações da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia. Os resultados foram apresentados em: 1- pacientes SAFP e controles, e 2- pacientes SAFP agrupados em relação ao tipo de evento e ao tipo de AFL presente. Os pacientes apresentaram aumento da concentração antigênica do FVW (74±6 x 69±11 UI/dL; p=0,016), ADAMTS-13 (1,3±0,34 x 0,82±0,12 Ug/mL; p < 0,0001), FVIII (106±19 x 91±15 UI/dL; p=0,0003),da ligação FVW:FVIII (144±17 x 134±20%; p=0,082) e da atividade do FVIII (117±38 x 98±30%; p=0,0021) comparado aos controles. O PF4 apresentou-se diminuído nos pacientes em relação aos controles (96±12 x 101±8 UI/mL; p=0,014). Os pacientes com trombose arterial apresentaram correlação positiva e significante entre a atividade e o antígeno do FVW (r=0,468; p=0,028) e da ADAMTS-13 (r =0,635; p=0,001); os pacientes com trombose venosa apresentaram esta correlação positiva e significante na ADAMTS-13 (r=0,635; p=0,001). Quando os pacientes foram analisados pelo tipo de antifosfolípide, não se observou diferenças nas variáveis estudadas. Os pacientes com SAFP parecem apresentar disfunção endotelial. No entanto, aparentemente existe um mecanismo de equilíbrio para evitar a formação de um novo trombo. O papel do FVW e a sua relação com a ADAMTS-13, em diferentes doenças, ainda é relativamente pouco conhecido, mas está sendo apontado como importante na patogênese de estados pró-trombóticos como os presentes em pacientes com SAF / Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune disease, characterized by vascular thrombosis and /or pregnancy morbidity, in association with antiphospholipid antibodies (aPL) (lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin (ACL), anti-beta2glicoprotein I (a-beta2GPI). Antiphospholipid (APL) seems to induce endothelial dysfunction by increasing the expression of adhesion molecules such as von Willebrand factor (VWF). This results in a prothrombotic state in APS. Among the several elements involved in this process, some are relatively less known, such as VWF and its relationship with ADAMTS-13, its main proteolytic enzyme. The aim of this study was to evaluate endothelial dysfunctions in patients with primary APS (PAPS), by examining correlation among the soluble endothelial marker, VWF, the enzyme ADAMTS-13, and FVIII protein. The relationship of these proteins and the presence of arterial and/or venous thrombosis, and presence of APL was also evaluated. This cross-sectional study involved 39 PAPS patients, with a median age of 43 years, who have been treated in the Outpatient Clinics, Department of Rheumatology, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, and 39 healthy subjects blood donors from the Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, matched for sex and age with patients. Levels of APL (ACL and a-beta2GPI), concentration and activities of VWF, ADAMTS-13, FVIII and PF4 proteins were measured with ELISA. LA was detected with coagulation assays according to updated guidelines from the International Society on Thrombosis and Haemostasis, and FVIII activity was measured by chromogenic method. Analysis of VWF subunits was performed by Western immunoblotting. The results were evaluated according to:1- PAPS patients and controls, and2- PAPS patients grouped in relation to type of event and the type of APL. Patients showed higher VWF antigen concentration (74±6 x 69±11 IU/dL, p=0.016), ADAMTS-13 (1.3±0.34 x 0.82±0.12 Ug/mL, p < 0.0001), FVIII (106±19 x 91 ± 15 IU/dL, p=0.0003), VWF binding to FVIII (144±17 x 134 ± 20%, p=0.082) and activity of FVIII (117±38 x 98±30%, p=0.0021) than controls. The PF4 was decreased in patients compared to controls (96±12 vs. 101±8 IU/mL, p=0.014). VWF antigen and activity correlated well (Pearson´s r =0.468; p=0.028) as well as ADAMTS-13(Pearson´s r=0.635; p=0.001) in patients with arterial thrombosis. However, in patients with venous thrombosis only ADAMTS-13 had a good correlation (Pearson´s r =0.492; p=0.045). When patients were analyzed by the type of aPL, no differences in the studied variables were observed. Patients with PAPS seem to present endothelial dysfunction. However, apparently there is an attempt to balance mechanism to prevent a new thrombus formation. The role of VWF and its relation with ADAMTS-13 in different diseases is still relatively unknown. However it has been considered as important in the pathogenesis of prothrombotic states such as those present in patients with APS

Introdução: A síndrome antifosfolípide é uma doença autoimune caracterizada por eventos trombóticos e/ou obstétricos adversos associados à presença de anticorpos antifosfolípides. Considera-se síndrome antifosfolípide primária (SAFP) quando não há outra doença autoimune ou inflamatória associada. Objetivos: Avaliar marcadores de reserva ovariana em mulheres com SAFP e a associação entre estes marcadores e dados clínicos, laboratoriais e anticorpo anti-corpo lúteo (anti-CoL). Métodos: Realizou-se estudo transversal em 18 pacientes com SAFP e 24 controles. A reserva ovariana foi avaliada na fase folicular precoce através das dosagens de hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), estradiol e hormônio anti-Mülleriano (HAM), pela técnica de ELISA, e contagem ultrassonográfica de folículos antrais (CFA). O anti-CoL foi avaliado através de immunoblot. Todas as análises foram realizadas após suspensão de contraceptivo hormonal por, no mínimo, 6 meses e retorno das menstruações. O teste t foi utilizado para comparar médias ± desvio padrão e o teste de Mann-Whitney, para comparar medianas (variação). O teste exato de Fisher foi utilizado para comparar diferenças entre variáveis categóricas. Adotou-se nível de significância de 5% (p<0,05). Resultados: A média da idade foi similar em pacientes com SAFP e controles (33,0 ± 5,0 vs. 30,4 ± 7,0 anos, p=0,19). Houve maior frequência de CFA baixa (<=10) (56% vs. 22%, p=0,04) e muito baixa (<=5) (37% vs. 9%, p=0,04) em pacientes com SAFP quando comparadas aos controles. Em relação ao HAM, observou-se tendência de maior frequência de concentração sérica reduzida (<1,0 ng/mL), baixa (<0,5 ng/mL) e muito baixa (<0,2 ng/mL) em pacientes com SAFP (p=0,08; p=0,07 and p=0,07; respectivamente). As concetrações séricas de FSH, LH e estradiol foram semelhantes em pacientes e controles (p>0,05). Não houve associação entre baixa reserva ovariana e tipos específicos de anticorpos antifosfolípides. A presença do anti-CoL foi observada apenas em pacientes com SAFP (11% vs. 0%, p=0,177) e não foi relacionada a parâmetros de reserva ovariana. Conclusões: Pacientes com SAFP apresentaram reserva ovariana diminuída, com prevalência maior do que 50%, o que reforça o aconselhamento reprodutivo e planejamento familiar / Introduction: Antiphospholipid syndrome is an autoimmune disease characterized by thrombosis and/or pregnancy morbidity associated with antiphospholipid antibodies. Primary APS (PAPS) is diagnosed when no other autoimmune or inflammatory diseases are present. Objective: to determine ovarian reserve in PAPS women and to evaluate the association between ovarian reserve tests and clinical and laboratorial parameters, and anti-corpus luteum antibody (anti-CoL). Methods: In this cross sectional study, 18 PAPS patients and 24 healthy women were evaluated at early follicular phase with measurement of follicle stimulating hormone (FSH), estradiol, and anti-Müllerian hormone (AMH), carried out by ELISA test, and sonographic antral follicle count (AFC). Serum measurement of anti-CoL was determined by immunoblot analysis. All analyses were performed after at least 6 months from the last intake of hormonal contraceptive and resumption of menstruation. Data were compared by t-test and Mann-Whitney test in continuous variables and by Fisher\'s exact test in categorical variables. The level of significance was set at 5% (p<0.05). Results: The mean age was comparable in PAPS and controls (33.0 ± 5.0 vs. 30.4 ± 7.0 years; p=0.19). Regarding ovarian reserve tests, the frequencies of low AFC (<= 10) (56% vs. 22%, p=0.04) and very low AFC (<= 5) (37% vs. 9%, p=0.04) were significantly higher in PAPS patients than controls. Trends of higher frequencies of reduced (<1.0 ng/mL), low (<0.5 ng/mL) and negligible (<0.2 ng/mL) AMH levels were found in PAPS patients (p=0.08; p=0.07 and p=0.07; respectively). FSH, LH and estradiol were similar in patients and controls. There was no association between low ovarian reserve and specific types of antiphospholipid antibodies. Anti-CoL was solely observed in PAPS patients (11% vs. 0%; p=0.177) and was not related to ovarian reserve tests. Conclusion: Women suffering from PAPS possessed reduced ovarian reserve, with prevalence greater than 50%, emphasizing fertility counseling and family planning