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The rapid urbanization and industrialization has led to an increase of disposal petroleum hydrocarbons (PHC) and trace elements (TE) into the environment. These pollutants are considered as the most toxic contaminants in the world due to their persistence in the environment, and the long range of toxicological effects for living beings when their concentrations exceed critical thresholds. Recent concerns regarding the environmental contamination have initiated the development of several remediation technologies, including physico-chemical, biological and Dig and Dump approaches. In my thesis, gentle soil remediation options (GRO) were investigated at different scales for the reclamation of PHC and TE co-contaminated soil. In the first part of my thesis, laboratory experiments were performed to characterize PHC and TE contaminated soil as well as the indigenous microorganisms (bacteria and fungi) present in these contaminated soils. It was found that the studied aged contaminated soil had a negative effect on earthworm’s development and Lepidium sativum biomass. Moreover, a high respiration of microorganisms attributed to the transformation/ mineralization of organic matter or/and organic pollutants was observed. This presence of viable microorganisms suggested an adaptation of microorganisms to the contaminant. Further results showed that the long-term exposure of soil microorganisms to high PHC concentration and the type of isolation culture media did not influence the ability of isolates to effectively degrade PHC. However, phylogenic affiliation had a strong effect on PHC biodegradation. In the second part of my thesis, preliminary studies in greenhouse trials were performed to investigate the ability of Medicago sativa assisted by compost in the greenhouse aided-phytoremediation of PHC and TE. The results clearly showed that compost amendment into the soil promoted PHC degradation, M. sativa growth and survival, and phytoextraction of TE. Residual risk assessment after the phytoremediation trial also showed a positive effect of compost amendment on plant growth and earthworm development. Pilot-scale ecopile experiment carried out in the third part of this thesis allow a reduction of up to 80% of PHC and 20% of metals after 17 months. My thesis showed that alfalfa (M. sativa) and sunflower (Helianthus annus) plants were suitable for phytodegradation of PHC and phytoextraction of TE. The outcomes of my thesis can be extend to other plants and they bring a new level of understanding that can be helpful for further full-scale phytoremediation studies. / L'urbanisation rapide et les activités industrielles ont abouti à la contamination de l’environnement par les hydrocarbures pétroliers (HP) et les éléments traces (ET). Ces composés sont particulièrement toxiques en raison de leur persistance dans l'environnement, et de leurs effets toxicologiques sur les êtres vivants quand les concentrations de ceux-ci dépassent des seuils critiques. Les préoccupations de plus en plus croissantes sur la contamination de l'environnement ont favorisé le développement de plusieurs technologies de remédiation des sites contaminés par les approches biologiques, physico-chimiques et par l’excavation et l’entreposage. Dans cette thèse, des options douces d'assainissement des sols (ODA) ont été utilisées à différentes échelles pour la remédiation des sols contaminés par des mélanges des HP et des ET. Dans la première partie de ma thèse, des expériences en laboratoire ont été effectuées dans le but de caractériser les sols contaminés et les micro-organismes autochtones (bactéries et champignons) qu’ils contiennent. Malgré la contamination ancienne du sol, les résultats obtenus montrent des effets négatifs des contaminants sur le développement des lombrics et la biomasse de Lepidium sativum. En outre, une respiration élevée de microorganismes, attribuée à la transformation / minéralisation de la matière organique et / ou des polluants organiques a été observée. Cette présence de micro-organismes viables dans les sols contaminés suggère leur adaptation aux contaminants. Toutefois, d'autres résultats ont montré que l'exposition à long terme des microorganismes du sol à de fortes concentrations en HP et le type de milieu de culture utilisé pour l'isolation n'influencent pas la capacité des isolats microbiens à dégrader efficacement les HP. Cette capacité de biodégradation des HP est liée à la phylogénie des microorganismes. Dans la deuxième partie de cette thèse, les études préliminaires en serre ont été réalisées dans le but d’évaluer l’efficacité de phytoremédiation en utilisant Medicago sativa assistée par l’ajout du compost. Les résultats ont montré dans cette expérience que l’ajout du compost dans le sol favorise la dégradation des HP, la croissance et la survie de M. sativa, ainsi que la phytoextraction des ET. L’évaluation des risques résiduels après la phytoremédiation a également montré un effet positif de l'amendement du sol en compost sur la croissance des plantes et le développement des lombrics. L’expérience pilote réalisée sur le terrain dans la troisième partie de ma thèse a permis une réduction de 80% des HP et de 20% des ET après 17 mois. Ma thèse a démontré que la luzerne (M. sativa) et le tournesol (Helianthus annus) sont des choix judicieux de plantes pour la phytodégradation des HP et pour la phytoextraction des ET. Les résultats qui en résultent sont utiles pour d’autres études de phytoremédiation à grande échelle. / Den snabba urbaniseringen och industrialiseringen har lett till en ökning av petroleumkolväten (PHC) och olika spårämnen (TE) i miljön. Dessa föroreningar anses vara de mest giftiga föroreningarna i världen på grund av att de stannar kvar i miljön samt att de har toxikologisk påverkan på levande varelser. På senare tid har oron för dessa miljöföroreningar lett till utvecklingen av flera saneringstekniker, såsom fysiska, kemiska och biologiska metoder. I denna avhandling undersöktes enkla marksaneringsalternativ (GRO) på olika nivåer, för återvinning av PHC och TE från förorenad jord. I den första delen av denna avhandling, utfördes laboratorieförsök för att karakterisera PHC- och TE-förorenad jord samt av de inhemska mikroorganismerna (bakterier och svampar) som förekommer i dessa förorenade jordar. Det konstaterades att den studerade förorenade jorden hade en negativ inverkan på daggmaskars utveckling och biomassan av L. sativum. Dessutom kunde den höga respirationen bland mikroorganismerna tillskrivas omvandlingen och mineraliseringen av organiskt material och/eller de organiska föroreningar som observerades. Denna närvaro av livsdugliga mikroorganismer antydde att mikroorganismerna anpassat sig till föroreningssituationen på platsen. Ytterligare resultat visade dock att den långvariga exponeringen av höga PHC-koncentrationer i isolerade odlingsmedier, för mikroorganismer i jorden, inte påverkade förmågan för dessa att effektivt bryta ned PHC. Dock hade den fylogenetiska tillhörigheten en stark påverkan på bionedbrytning av PHC. I den andra delen av denna avhandling genomfördes preliminära studier i växthus där förmågan hos M. sativa undersöktes, med hjälp av kompost, gällande den växthusstödda fytosaneringen av PHC och TE. Resultaten visade att inblanding av kompost i jorden främjade nedbrytningen av PHC, tillväxten och överlevnadsgraden av M. sativa och fytoextraktion av Pb. Återstående riskbedömning efter fytosaneringen visade också en positiv effekt, när komposten användes, på växternas tillväxt och daggmaskarnas utveckling. Ett experiment med eco-bädd utfördes för den tredje delen av avhandlingen. Denna studie visade på en minskning på upp till 80% av PHC och 20% av metallerna. Denna avhandling visar att M. sativa och H. annus var lämpliga för nedbrytning av PHC och fytoextraktion av Pb och Cu. Resultaten från denna avhandling förväntas vara användbara för ytterligare studier av fytoremediering i fullskala.

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L’activité physique est de plus en plus utilisée comme moyen d’intervention en réadaptation pour aider à gérer les symptômes persistants des adultes de 18 à 65 ans à la suite d’un traumatisme craniocérébral léger (TCCL). Toutefois, il n’existe pas d’intervention en activité physique destinée à être offerte en modalité de télésanté auprès des adultes qui ont des symptômes persistants de ce traumatisme depuis plus de trois mois et qui reçoivent des services de réadaptation. Cette thèse vise à répondre à ce besoin clinique. Ainsi, elle est structurée autour de deux objectifs distincts. Le premier objectif est de documenter les composantes essentielles des interventions existantes qui utilisent l’activité physique auprès des personnes ayant des symptômes persistants d’un TCCL. Le second objectif est de développer et d’évaluer la faisabilité, la sécurité, l’acceptabilité ainsi que d’explorer les effets sur la santé d’une intervention progressive de marche offerte en télésanté à des adultes ayant des symptômes persistants d’un TCCL. Quatre projets ont été réalisés pour atteindre ces objectifs. Le premier est une revue de la portée des écrits scientifiques et de la littérature grise au sujet des interventions en activité physique pour la réadaptation des personnes ayant subi un TCCL. Le deuxième est une étude transversale utilisant un sondage électronique auprès de professionnels travaillant dans 16 points de service offrant de la réadaptation spécialisée à ses usagers au Québec. Le troisième est une étude qualitative portant sur les perspectives d’experts cliniques et d’usagers d’une intervention en activité physique fournis par un de ces programmes. Les résultats de ces trois premiers projets ont généré les connaissances nécessaires pour informer la conception d’une intervention progressive de marche de huit semaines en télésanté pour cette clientèle. L’évaluation de la faisabilité, de la sécurité, de l’acceptabilité et l’exploration des effets sur la santé de cette nouvelle intervention font l’objet du quatrième projet. Vingt adultes ayant des symptômes persistants d’un TCCL ont participé à ce dernier projet qui utilise un devis mixte parallèle convergent. Puisque les résultats de l’évaluation de la nouvelle intervention en activité physique démontrent qu’elle est faisable, sécuritaire, acceptable et potentiellement bénéfique pour la santé des adultes ayant un TCCL, cette nouvelle intervention prometteuse devrait faire l’objet d’autres études pour déterminer son efficacité. Si elle s’avère efficace, elle pourrait ultimement être implantée en milieux cliniques. Les résultats des projets de cette thèse représentent un pas important vers une plus grande accessibilité aux services en activité physique pour les adultes avec des symptômes persistants d’un TCCL. / Physical activity is increasingly being used as a rehabilitation intervention to help manage persistent symptoms of adults following a mild traumatic brain injury (mTBI). However, there is no physical activity intervention designed to be delivered via telehealth to adults receiving rehabilitation services who have persisting symptoms for more than three months following a mTBI. This thesis aims to address this clinical need. As such, it is structured around two distinct objectives. The first objective is to identify the essential components of existing physical activity interventions for people with persistent symptoms of mTBI. The second objective is to develop and evaluate the feasibility, safety, acceptability and explore the health effects of a progressive walking intervention offered via telehealth to adults with persistent symptoms of mTBI. Four projects were conducted to meet these objectives. The first is a scoping review of the scientific and grey literature on physical activity interventions for the rehabilitation of individuals with mTBI. The second is a cross-sectional study using an electronic survey of professionals working in 16 sites across Quebec offering specialized rehabilitation for people who have suffered an mTBI. The third is a qualitative study of the perspectives of clinical experts and users of a physical activity intervention provided by one of these programs. The results of these first three projects generated the knowledge necessary to inform the development of an eight-week progressive telehealth walking intervention for adults with mTBI symptoms. Evaluating the feasibility, safety, acceptability, and exploring the health effects of this new intervention is the focus of the fourth project. Twenty adults with persistent symptoms of mTBI participated in this latter project, which uses a parallel convergent mixed-method design. Since the results of the evaluation of the new physical activity intervention demonstrate that it is feasible, safe, acceptable, and potentially beneficial to the health of adults with mTBI, this promising new intervention should be further studied to determine its effectiveness. If proven effective, it could ultimately be implemented in clinical settings. The results of the projects within this thesis contribute significantly to increasing accessibility to physical activity services for adults with persistent symptoms of mTBI.

Le langage est dans son ensemble bien préservé pendant le vieillissement (Meyer & Federmeier, 2010) tandis que la mémoire sémantique peut même s'améliorer (Kavé, Samuel-Enoch, & Adiv, 2009; Prinz, Bucher, & Marder, 2004; Salthouse, 2009; Verhaegen & Poncelet, 2013 ; Wingfield & Grossman, 2006), malgré de nombreux changements neurophysiologiques se produisant dans le cerveau (Grady, Springer, Hongwanishkul, McIntosh, & Winocur, 2006 ; Kemper & Anagnopoulos, 1989 ; Wingfield & Grossman, 2006). Cette thèse se concentre sur la préservation de la mémoire sémantique dans le vieillissement, « l'acte cognitif d'accéder aux connaissances stockées sur le monde » (Binder, Desai, Graves et Conant, 2009) à travers une tâche de jugement sémantique manipulant le contrôle sémantique avec deux niveaux de demande (faible et élevé) et deux types de relations sémantiques (taxonomique et thématique). Nous avons développé une nouvelle tâche variant les niveaux de demande (faible et élevé) chez 39 adultes jeunes et 39 adultes âgés. Plus précisément, les objectifs de notre étude étaient 1) d'identifier si le vieillissement affecte l'activité cérébrale liée à la mémoire sémantique conformément aux prédictions du modèle CRUNCH, à travers une tâche de jugement sémantique à deux niveaux d'exigences. 2) de combler le vide de la littérature sur l'existence et l'évolution des hubs sémantiques dans le vieillissement, à la lumière des théories single hub et dual-hub, en évaluant l'effet du vieillissement sur le rôle des lobes temporaux antérieurs (ATL) et du jonction temporo-pariétale (TPJ) en tant que représentations neuronales des centres sémantiques responsables respectivement du traitement taxonomique et thématique. Une soumission par rapport pré-enregistré (registered report) a été utilisée pour ce projet de recherche. Nos participants, adultes plus jeunes et plus âgés, étaient globalement appariés en termes de réserve cognitive, plus précisément en ce qui concerne le niveau d'éducation et comme le montrent les questionnaires évaluant l'engagement dans des activités cognitivement stimulantes, les tests MoCA et WAIS-III. Les résultats comportementaux ont confirmé que la tâche varie correctement la difficulté de la tâche puisque les taux d'erreur et les temps de réponse (RT) augmentent de manière linéaire avec l'augmentation des exigences de la tâche, à savoir dans la condition de forte demande. Nous avons constaté que la participation à des activités stimulantes sur le plan cognitif avait un impact positif à la fois sur les RT de référence et sur la précision. Nous n’avons pas observé de différence statistiquement significative dans la précision entre les participants jeunes et plus âgés, quelle que soit la condition. Nous avons constaté que des scores plus élevés aux tests WAIS-III et PPTT étaient positivement corrélés avec la précision chez les personnes âgées. En termes de RT, nous avons observé une différence statistiquement significative entre les participants jeunes et plus âgés pour la tâche et les conditions de référence, les adultes plus âgés étant plus lents à répondre en général. Les RT augmentent linéairement avec l'âge du participant. En tant que telle, la tâche de mémoire sémantique a réussi à a) manipuler la difficulté de la tâche sur deux niveaux d'exigences et b) démontrer une performance comportementale invariante selon l'âge pour le groupe plus âgé, comme l'exige le test du modèle CRUNCH (Fabiani, 2012 ; Schneider-Garces et al., 2010). Pour l'objectif n°1, les tests cruciaux du modèle CRUNCH, l'interaction IRMf groupe par difficulté, n'étaient pas cohérents avec les prédictions du modèle. Malgré nos résultats comportementaux, lorsque nous avons comparé directement la condition de faible demande avec la condition de forte demande, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans l'activation entre les conditions de faible et de forte demande. Nous n'avons pas non plus obtenu d'interaction entre tranche d'âge et difficulté. Nous avons obtenu des interactions significatives en comparant les conditions de demande faible et élevée avec la ligne de référence. Au niveau neuronal, indépendamment de l'âge, la tâche de jugement de similarité sémantique a activé un large réseau bilatéral fronto-temporo-pariétal. Pour l'objectif n°2 concernant l'effet de relation sémantique, le contraste de la condition taxonomique avec la condition thématique directement n'a pas trouvé d'activation robuste à un seuil corrigé. La condition taxonomique a donné des résultats intéressants par rapport à la condition de base. Sept groupes distincts dans le cortex fronto-temporo-pariétal ont été activés dans les deux hémisphères, y compris les lobes temporaux antérieurs (ATL) et la jonction temporo-pariétale gauche (TPJ). De plus, l'activation était significative dans le gyrus supérieur frontal gauche, le gyrus angulaire gauche (AG) et le gyrus frontal inférieur (partie orbitale) sur l'hémisphère droit. Cette découverte pourrait être en partie conforme à la théorie du double-hub, qui propose que les ATL bilatéralement et le TPJ agissent comme des hubs sémantiques. Bien que nous n'ayons pas trouvé d'activation significative dans les ATL pendant la condition taxonomique et dans le TPJ pendant la condition thématique, nous avons cependant constaté que dans la condition taxonomique parmi les sept clusters significativement activés, l'activation dans le gyrus frontal supérieur gauche était significativement corrélée avec la performance dans la condition taxonomique pour les deux groupes d'âge. L'activation dans le gyrus temporal moyen droit était également corrélée à l'amélioration des performances, mais cela n'était pas significatif dans le groupe plus âgé. En ce qui concerne la condition thématique, par contraste avec condition de référence, dix groupes distincts ont été activés, y compris la jonction temporo-pariétale (TPJ), alors que les ATL n'ont pas été activés de manière robuste pendant la condition thématique. Plus précisément, les régions activées comprenaient bilatéralement le gyrus angulaire, le gyrus temporal moyen, le gyrus frontal inférieur (partie triangulaire) et le gyrus frontal moyen. Nous visons à poursuivre des analyses supplémentaires pour explorer la relation entre les exigences de la tâche, le type de relation sémantique et la réorganisation neurofonctionnelle liée à l'âge. Cependant, ces résultats relatifs à la préservation avec l'âge des capacités à traiter les différentes relations sémantiques de mots sont associés à un certain nombre de réorganisations neurofonctionnelles. Celles-ci peuvent être spécifiques au traitement de différentes relations sémantiques et de différentes demandes de tâches. Il reste à déterminer si cette réorganisation est induite par les changements structurels du cerveau avec l'âge, ou par l'utilisation accrue de telles relations sémantiques tout au long de la trajectoire de la vie. / Language overall is well preserved in aging (Meyer & Federmeier, 2010) whereas semantic memory may even improve (Kavé, Samuel-Enoch, & Adiv, 2009; Prinz, Bucher, & Marder, 2004; Salthouse, 2009; Verhaegen & Poncelet, 2013; Wingfield & Grossman, 2006), despite numerous neurophysiological changes taking place in the brain (Grady, Springer, Hongwanishkul, McIntosh, & Winocur, 2006; Kemper & Anagnopoulos, 1989; Wingfield & Grossman, 2006). The present study focuses on the preservation of semantic memory in aging, the ‘cognitive act of accessing stored knowledge about the world’ (Binder, Desai, Graves, & Conant, 2009) by means of a semantic judgment task manipulating semantic control with two demand levels (low and high) and two types of semantic relations (taxonomic-thematic). We used a novel task that varied task demands (low versus high) in 39 younger and 39 older adults. More specifically, the aims of this study was 1) to identify whether aging affects the brain activity subserving semantic memory in accordance with the CRUNCH predictions, through a semantic judgment task with two levels of demands (low and high). 2) To bridge the gap in the literature on the existence and evolution of semantic hubs in aging, in light of the dual and single-hub theories, by evaluating the effect of aging on the role of the Anterior Temporal Lobes (ATLs) and the Temporo-parietal junction (TPJ) as neural representations of the semantic hubs responsible for taxonomic and thematic processing, respectively. A submission by registered report was opted for this research project. Our participants, younger and older adults, were overall matched in regards to level of education and as shown in questionnaires assessing engagement in cognitively stimulating activities, MoCA and WAIS-III tests. The behavioral results confirmed that the task was successful in manipulating task difficulty, with error rates and RTs increasing with increasing task demands, namely in the high-demand condition. We found that engaging in cognitively stimulating activities impacted positively on both baseline RTs and accuracy and that higher scores on the WAIS-III and the PPTT tests were positively correlated with accuracy in older adults. There was no statistical difference in accuracy between younger and older participants regardless of the condition, so there was no age effect in accuracy. In terms of RTs, there was a statistically significant difference between younger and older participants for both the task and the baseline conditions, with older adults being slower to respond in general. RTs increased the more the participant’s age increased, which is in line with findings in the literature. As such, the semantic memory task was successful in a) manipulating task difficulty across two levels of demands and b) demonstrating age-invariant behavioural performance for the older group, as requires to test the CRUNCH model (Fabiani, 2012; Schneider-Garces et al., 2010). For objective no 1, the crucial test of CRUNCH model, the fMRI age group by task demand interaction was not found. We did not find statistically significant interaction neither between task demands and age group for RTs or accuracy, nor in regards to brain activation. At the neural level, independently of age, the semantic similarity judgment task activated a large network including bilateral inferior frontal, parietal, supplementary motor, temporal and occipital brain regions, which correspond overall with the semantic network, as suggested in the literature. Region of interest analyses demonstrated task demand effect in these regions, most notably in the left and right inferior frontal gyrus, the left posterior middle temporal gyrus, the posterior inferior temporal gyrus and the pre-frontal gyrus, regions which are typically associated with semantic control requirements. We did not find any significant interactions between task demands and activation in the regions of interest either. Several possible reasons may justify the lack of findings as predicted by the CRUNCH hypothesis. For objective no 2 in regards to the semantic relation effect, the contrast of the taxonomic with the thematic condition directly did not produce any robust activation at a corrected threshold. The taxonomic condition yielded interesting results when contrasted with the baseline one. Seven distinct clusters in the fronto-temporo-parietal cortex were activated across the two hemispheres, including the anterior temporal lobes (ATLs) and the left temporo-parietal junction (TPJ). Additionally, activation was significant in the left frontal syperior gyrus, the left angular gyrus (AG) and the inferior frontal gyrus (orbital part) on the right hemisphere. This finding could be partly in line with the dual-hub theory, that proposes that the ATLs bilaterally and the TPJ act as semantic hubs. Though we did not find the expected double dissociation e.g., significant activation in the ATLs during the taxonomic condition only and in the TPJ during the thematic condition only, we found however that in the taxonomic condition among the seven significantly activated clusters, activation in the left superior frontal gyrus was significantly correlated with performance in both age groups. Activation in the right middle temporal gyrus was also correlated with improved performance, but this was not significant in the older group. During the thematic condition, when contrasted with baseline, ten distinct clusters were activated, including the temporo-parietal junction (TPJ), whereas the ATLs were not robustly activated during the thematic condition. We aim to pursue additional analyses to explore the relation between task demands, type of semantic relation and age-related neurofunctional reorganization. However, these results in relation to the preservation with age of the abiliites to process the different semantic word relations is associated with a number of neurofunctional reorganizations. These can be specific to the processing of different semantic relations and different task demands. Whether this reorganization is induced by the structural changes in the brain with age, or by the enhanced use of such semantic relations along the trajectory of life is still under exploration.

Les cancers du sein triple-négatifs (CSTN) présentent un taux élevé de récidive dû à la résistance aux chimiothérapies. Les adaptations du métabolisme cellulaire dans les CSTN contribuent à la résistance thérapeutique. Des changements du métabolisme de la glycolyse ou des acides aminés, peuvent permettre aux cellules de CSTN de s’adaptent rapidement en situation de stress. Toutefois, de nouvelles vulnérabilités peuvent être exposées chez les cellules du CSTN au cours de ces adaptations métaboliques. La méthyltransférase Enhancer of Zest Homologe 2 (EZH2) est connue pour son rôle dans l’identité cellulaire et la régulation de l’expression génique. Récemment, il a été montré qu’EZH2 joue un rôle dans la reprogrammation cellulaire des CSTN et contribue au développement de la résistance à la chimiothérapie. Mais les implications de cette reprogrammation sur le métabolisme des cellules CSTN, ne sont pas encore clairement identifiées. Ce projet a pour but d’étudier si les modifications épigénétiques résultant de l’activité d’EZH2 contribuent à la régulation du métabolisme cellulaire et permet les adaptations métaboliques dans les CSTN. Dans cette étude, nous utilisons les molécules UNC1999 et EPZ-4638, deux inhibiteurs sélectifs de l’activité enzymatique d’EZH2. Par des approches génomiques, transcriptomiques et métabolomiques, nous montrons que l’inhibition pharmacologique d’EZH2 induit des changements métaboliques caractérisés par une perturbation de la glycolyse et une résistance accrue à la privation de glucose. Nous observons aussi une augmentation de la dépendance à la glutamine et une utilisation accrue de la glutamine intracellulaire lors de l’inhibition d’EZH2. Ces vulnérabilités constituent des cibles potentielles pour un traitement concomitant avec le UNC1999. Finalement, nous proposons un mécanisme impliquant le facteur de transcription Estrogen Related Receptor-alpha (ERR) comme médiateur contribuant à l’effet métabolique résultant de l’inhibition d’EZH2 dans les CSTN. Les données préliminaires présentées dans ce mémoire proposent pour la première fois que les inhibiteurs d’EZH2 pourraient être utilisés pour induire des vulnérabilités métaboliques qui pourraient potentiellement être exploitées dans les CSTN. / Triple-negative breast cancers (TNBC) have a high rate of recurrence due to resistance to chemotherapy. Adaptations of cellular metabolism in TNBCs contribute to therapeutic resistance. Changes in glycolysis or amino acid metabolism may allow TNBC cells to adapt rapidly under stress. However, new and potentially targetable vulnerabilities may be exposed in TNBC cells during these metabolic adaptations. Methyltransferase Enhancer of Zest Homologue 2 (EZH2) is known for its role in cell identity and regulation of gene expression. Recently, EZH2 was shown to play a role in the cellular reprogramming of TNBCs and to contribute to the development of resistance to chemotherapy. But the implications of this reprogramming on the TNBC metabolism are not yet clearly identified. This project aims to investigate whether epigenetic modifications resulting from EZH2 activity contribute to the regulation of cellular metabolism and enable metabolic adaptations in TNBCs. In this study, we use the molecules UNC1999 and EPZ-4638, two selective inhibitors of the enzymatic activity of EZH2. Using genomic, transcriptomic and metabolomic approaches, we show that pharmacological inhibition of EZH2 induces metabolic changes characterized by disruption of glycolysis and increased resistance to glucose starvation. We also observe an increase in glutamine dependence and increased use of intracellular glutamine upon inhibition of EZH2. We show that these vulnerabilities are potential targets for concurrent treatment with UNC1999. Finally, we propose a mechanism proposing that the transcription factor Estrogen Related Receptor-alpha (ERR) contributes to the metabolic effect resulting from EZH2 inhibition in TNBCs. The preliminary data presented in this thesis propose for the first time that EZH2 inhibitors could be used to induce metabolic vulnerabilities that may potentially be exploited in TNBC.

Contexte : Au cours de la dernière décennie, le nombre de personnes en attente d’une transplantation cardiaque a augmenté d’environ 25%, tandis que le nombre de greffes effectuées chaque année est resté stable. Le taux de décès des patients en attente d’une greffe cardiaque est d’environ 15-20%. Le don d’organe suite à un décès cardiocirculatoire (DDC) est une alternative au don après décès neurologique (DDN) qui a permis d’augmenter le nombre d’organes disponibles comme les poumons, les reins et les foies. Compte tenu de la survenue d’une mort cardiovasculaire dans les protocoles DDC, le cœur est rarement greffé à cause des dommages infligés durant la période d’ischémie chaude. Notre équipe a précédemment démontré que l’utilisation du Celastrol, ainsi que notre analogue synthétique inhibiteur de la HSP90 ont des effets cardioprotecteurs, quand administrés au moment de la reperfusion dans des modèles in vitro de culture cellulaire et ex vivo dans des cœurs de rats montés sur le système de perfusion Langendorff. L’objectif est d’évaluer les mécanismes cardioprotecteurs rapides d’une nouvelle formulation de l’inhibiteur HSP90, et de comprendre l’efficacité de ce nouveau composé synthétique sur deux lignées de cellules : les cardiomyoblastes H9c2 issus de rats et les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (iPSC-CMs). Méthodes/Résultats : Les cellules H9c2 et iPSC-CMs ont été cultivées. La signalisation cellulaire a été analysée par western blot pour évaluer le niveau d’activation de ces différentes voies. Suite à l’optimisation des conditions pour les cellules iPSC-CMs, les deux lignées cellulaires ont été mises en condition ischémique (sans glucose, 95% N2, 5% CO2) durant la nuit, puis reperfusées, en conditions normales, avec différentes concentrations de l’inhibiteur HSP90. La viabilité cellulaire ainsi que l’ouverture des pores mitochondriaux (mPTP) ont été évaluées à l’aide de kits d’analyses, la production de radicaux libres d’oxygène à l’aide de kits de fluorescence et l’expression des ARN messagers de gènes antioxydants à l’aide de la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les résultats ont montré une augmentation de l’activation des voies cytoprotectrices quand les deux lignées cellulaires étaient traitées à la concentration 10-6M du composé sans stress 4 ischémique : augmentation de HO-1 and HSP-70 dans les 30 premières minutes et AKT et ERK après 1 heure de traitement et 3 heures de récupération. Contrairement à nos attentes, le traitement au moment de la reperfusion à la concentration 10-6M a montré une diminution de la viabilité des cellules, alors que la concentration 10-7M l’a augmenté. À une concentration de 10- 7M, il y a eu diminution de la production de radicaux libres comparativement au groupe témoin. Comme attendu, cette concentration a aussi démontré une diminution de l’ouverture des mPTP. Tous ces résultats ont été observés, autant dans les cellules humaines que celles de rats. Une évaluation préliminaire de l’expression des gènes antioxydants dans les cellules H9c2 a seulement montré une augmentation de l’expression des gènes CAT et HO-1. Conclusion : Notre groupe de recherche a précédemment démontré l’efficacité des composés issus du Celastrol sur la réduction des dommages myocardiques dus à la reperfusion dans les modèles d’ischémie, incluant l’infarctus du myocarde et la donation après décès cardiocirculatoire. Ces expériences ont montré les effets bénéfiques du nouveau composé synthétique sur l’expression des gènes antioxydants, et sur l’activation d’une série de voies cytoprotectrices permettant la stabilisation de la membrane mitochondriale, réduisant aussi la production de radicaux libres, et améliorant ultimement la survie cellulaire. Des études supplémentaires sont en cours afin d’améliorer la compréhension des modes d’action, des mécanismes et des dosages optimaux du médicament, ce qui nous permettra de commencer les essais sur animaux dans le but d’introduire cette molécule en clinique dans le contexte de don d’organes. / Background: During the last decade, the number of people waiting for a cardiac transplantation has increased by about 25%, while the number of yearly transplant surgeries performed has remained steady. The death rate of patients awaiting heart transplant is about 15-20%. Organ donation after circulatory death (DCD) is an alternative to donation after neurological death (DND) that has allowed to increase the number of available organs like lungs, livers, and kidneys. However, because of the cardiac death in DCD protocols, the heart is rarely used because of the injuries suffered by the warm ischemia period. Our group has previously shown that Celastrol, along with a synthetic HSP90 inhibitor analog, have cardioprotective effects when given as postconditioning agents at the moment of reperfusion in an in vitro model on cellular cultures and an ex vivo model on rat hearts mounted on a Langendorff perfusion system. The objective is to evaluate the rapid cardioprotective mechanisms of a novel formulation of the HSP90 inhibitor compound, and to understand the efficacy of this new synthetic compound on two cell lines: rat H9c2 cardiomyoblasts and human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSCCMs). Methods/Results: H9c2 rat cardiomyoblasts and human iPSC-CMs were cultured. Cell signaling was analyzed by western blot to evaluate pathway activations. Both cell lines were put in ischemic conditions (no glucose, 95% N2, 5% CO2) overnight, then reperfused (normal conditions) with different concentrations of HSP90i after optimizing the human iPSC-CMs’ stress experiment. Cell viability and mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening were evaluated using assays, oxygen-free radical production by fluorescence assay and antioxidant gene messenger RNA expression via polymerase chain reaction (PCR). Results showed an increase in cytoprotective pathway activation when both cell lines were treated with 10-6M of the compound without any stress: HO-1 and HSP-70 in the first 30 minutes while AKT and ERK after 1 hour of treatment and 3 hours of recuperation. Interestingly, treatment with the compound at 10-6M at the moment of reperfusion showed decreased viability of the cells while 10-7M improved it. Free radical production was also decreased at a concentration of 10-7M 6 when compared to the baseline, and as expected, the compound also decreased mPTP opening. These results were seen in both human and rat cell lines. Preliminary evaluation of antioxidant gene expression in H9c2 cells only showed an increase in the expression of the cytoprotective CAT and HO-1 genes. Conclusion: Our research group has previously demonstrated the efficacy of Celastrol compounds in reducing reperfusion damage in myocardial ischemia models, including myocardial infarction and donation after circulatory death. These experiments have shown that the beneficial effects of this new synthetic compound include the expression of antioxidant genes and the launching of a series of cytoprotective pathways that stabilize the mitochondrial membrane, reduce free radical production, and improve cell survival. Additional studies to fully understand the mode of action, the mechanisms and the optimal dosages are underway to allow us to move to animal trials in order to ultimately introduce the molecule in the clinical field in the context of organ donation.

Cette thèse est basée sur ma contribution à différents projets liés à la recherche clinique sur les anévrismes intracrâniens, le traitement endovasculaire, la compréhension des patients et la participation aux essais cliniques. Ce travail a donné lieu à quatre publications à ce jour. Pour cette thèse, je fournis d'abord quelques informations sur les anévrismes cérébraux et la façon dont ils sont gérés. Deuxièmement, je passerai brièvement en revue les principes de l'éthique médicale et de la recherche. J'aborde ensuite l'essai de soins ‘Comprehensive Aneurysm Management (CAM)’, car une partie du travail effectué pour ma thèse consistait à rendre compte des taux de recrutement dans CAM. J'ai également contribué à un article sur la démarcation recherche-soins, et pourquoi elle doit être révisée, ainsi qu'à un éditorial qui affirme que la recherche clinique doit être conçue dans le meilleur intérêt des patients. Enfin, j'ai apporté des contributions originales en concevant une enquête et en interrogeant des patients neurovasculaires avant qu'ils ne soient vus par un médecin dans le cadre d'un suivi. Les résultats de cette étude ont montré que les patients ont une meilleure compréhension de l'incertitude clinique et de l'existence d'options alternatives de prise en charge lorsqu'ils ont participé à des essais de soins. / This thesis is based on my contribution to different projects related to clinical research on intracranial aneurysms, endovascular treatment, patient understanding and participation in clinical trials. This work has led to four publications thus far. For this thesis, I first provide some background on cerebral aneurysms and how they are managed. Second, I briefly review medical and research ethics principles. I then discuss the Comprehensive Aneurysm Management (CAM) care trial because a portion of the work done for my thesis was to report on the recruitment rates in CAM. I also contributed to a paper on the research-care demarcation and why it must be revised, as well as to an editorial claiming that clinical research should be designed in patients' best interests. Finally, I made original contributions by designing a survey and interviewing neurovascular patients prior to being seen by a physician in follow-up. The results of that study showed that patients have a better understanding of clinical uncertainty and the existence of alternative management options when participating in care trials.

La pipéracilline-tazobactam est une combinaison d’un antibiotique bêta-lactamine et d’un inhibiteur des bêta-lactamases fréquemment prescrite aux soins intensifs. Les patients admis aux soins intensifs présentent souvent une réponse très variable au traitement en raison des multiples changements pathophysiologiques présents dans cette population qui modifient le profil pharmacocinétique du médicament. La modélisation pharmacocinétique de population est une approche qui permet d’expliquer une partie de cette variabilité au moyen d’équations mathématiques. À l’aide d’un modèle pharmacocinétique, il est possible de décrire le devenir systémique du médicament à l’aide de paramètres clés comme la clairance et le volume de distribution. Également, ce type de modèle offre la possibilité d’effectuer des simulations de régimes posologiques pour faciliter l’atteinte des cibles thérapeutiques, dans une optique d’individualisation de la pharmacothérapie. Ce projet de maîtrise avait trois objectifs. Le premier était de documenter la variabilité associée à la pharmacocinétique de la pipéracilline-tazobactam aux soins intensifs en réalisant une revue de la littérature. Cette revue a pu relever certaines covariables significatives dans les modèles qui expliquaient une partie de la variabilité observée, comme la clairance de la créatinine et le poids. Le second avait pour but d’évaluer la performance prédictive des modèles pharmacocinétiques déjà disponibles dans la littérature pour la pipéracilline-tazobactam à l’aide d’une base de données indépendante. Parmi les modèles évalués, le meilleur a été retenu afin d’optimiser les régimes posologiques aux soins intensifs. Ainsi, grâce à ce modèle, un nomogramme prenant en considération la fonction rénale du patient a été développé pour faciliter l’atteinte des cibles thérapeutiques lors de l’administration de la pipéracilline-tazobactam. Finalement, le troisième objectif était d’évaluer l’impact d’une variation de la fraction libre de la pipéracilline-tazobactam sur la performance prédictive du modèle ainsi que son impact sur la pharmacocinétique du médicament. Cette évaluation a fait ressortir l’importance d’utiliser la concentration libre plutôt que d’utiliser la concentration totale de la pipéracilline-tazobactam pour le suivi thérapeutique, car l’assomption d’une fraction libre théorique unique pour tous les patients peut nuire à la prédiction adéquate des concentrations par un modèle pharmacocinétique en milieu clinique. / Piperacillin-tazobactam is a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor antibiotic combination frequently prescribed in intensive care units. Admitted patients often show a large variability in treatment response due to multiple pathophysiological changes that alter the pharmacokinetic profile of the drug. Population pharmacokinetic modeling is an approach that can explain some of this variability using mathematical equations. Using a pharmacokinetic model, key parameters such as clearance and volume of distribution can be retrieved to describe the systemic exposure of the drug. Also, this type of model offers the possibility to perform simulations to find optimized dosing regimens that may facilitate the achievement of target concentrations to individualize drug therapy. This master's project had three objectives. The first was to document the variability in the pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam in the intensive care unit by conducting a literature review. This review was able to highlight key covariates, such as creatinine clearance and body weight, that could explain the variability observed in this population. The second was to evaluate the predictive performance of pharmacokinetic models available in the literature for piperacillin-tazobactam using an independent database. Among the models evaluated, the best one was selected to offer optimized dosing regimens for critically ill patients. Thus, with this model, a nomogram that accounts for the patient's renal function was developed to facilitate the achievement of therapeutic targets of piperacillin-tazobactam. Finally, the third objective was to evaluate the impact of fluctuations in the unbound fraction of piperacillin-tazobactam on the predictive performance of the model as well as its impact on the pharmacokinetics of the drug. This evaluation highlighted the importance of using unbound piperacillin concentrations for drug monitoring over total concentrations, as applying a theoretical unbound fraction to every individual may hinder the predictive performance of pharmacokinetic model if it is used in a clinical setting.

Les blessures de brûlures entrainent des conséquences importantes qui affectent grandement tous les aspects de la vie des personnes qui en sont victime. Par conséquent, le processus de guérison des survivants peut s'avérer long, complexe et particulièrement éprouvant. En ce sens, le soutien par les pairs semble constituer une source d'aide significative pour les personnes victimes de brûlures et participer positivement à plusieurs étapes clés du processus de guérison. À l'Unité des Grands brûlés du Centre Hospitalier Universitaire de l'Université de Montréal, ces pairs sont nommés « patients ressources accompagnateurs » et ceux-ci sont amenés à rencontrer des patients ayant récemment vécu un évènement de brûlures afin de répondre à leurs questions et partager avec eux les différents savoirs expérientiels qu'ils ont acquis au fil de leur vécu de survivant. Le but de la présente étude consiste à explorer les perceptions des patients ressources accompagnateurs en interrogeant ceux-ci quant à leurs rôles auprès de patients victimes de brûlures graves. Cette étude a été conduite selon un devis qualitatif en s'inspirant de la méthodologie de théorisation ancrée proposée par Corbin et Strauss (2015). Suivant la constitution d'un échantillon théorique, deux entrevues de groupe ont été réalisées avec les patients ressources accompagnateurs (n=3 et n=7) œuvrant auprès des patients de l'Unité des Grands Brûlés du Centre Hospitalier Universitaire de l'Université de Montréal. L'analyse des données a également été réalisée en suivant certaines des étapes de la méthodologie proposées par Corbin et Strauss (2015). L'exploration de la perception de patients ressources accompagnateurs de l'Unité des Grands Brûlés quant à leur rôle au sein de l'unité de soins contribue à la bonification du travail entrepris par une des co-directrices de ce mémoire quant à l’accompagnement des patients hospitalisés. De plus, les résultats de cette étude permettent de préciser plusieurs enjeux vécus par les personnes victimes de brûlures, apportant des éléments de réflexions pertinents quant à la manière dont ceux-ci font l'expérience des différentes étapes de leur trajectoire de soins et des difficultés que certaines de ces étapes peuvent entraîner dans le processus de guérison des survivants. L'ensemble des thématiques captées liées à la perception qu'ont les patients ressources accompagnateurs vis-à-vis leur rôle, permet de saisir la pluralité des enjeux à considérer et la diversité des éléments à intégrer dans les réflexions visant à tendre vers une amélioration des programmes d'interventions patients ressources accompagnateurs existants ou dans le développement de ceux à venir. / Burn injuries lead to major complications and consequences that affect the entire lives of those who are injured. Therefore, the healing process for survivors can be long, complex, and particularly challenging. In this sense, peer support seems to constitute a significant source of help for burn victims and positively participate in several key stages of the healing process. At the Burn Unit of the Université de Montréal Hospital Center, these peers are called "patient resource companions" who are trained and are brought in to meet with patients who have recently experienced a burn injury to answer their questions and share with them the different experiential knowledges they have gained through their experience as survivors. The purpose of this study is to explore the perceptions of patient resource companions on their roles with patients suffering from severe burns. This study was conducted using a qualitative design inspired by the grounded theory methodology proposed by Corbin and Strauss (2015). Following the formation of a theoretical sample, two group interviews were conducted with patient resource companions (n=ti and n=7) working with patients at the Burn Unit of the Université de Montréal Hospital Center. Data analysis was also conducted following some of the different stages of the methodology proposed by Corbin and Strauss (2015). The exploration of the perception of patient resource companions at the Burn Unit regarding their role in the care unit contributes to the documentation and integration of a new dimension in the general framework of reference, of one of the co-supervisor’s research program on patient resource companions. In addition, the results of this study make it possible to specify several issues experienced by burn victims, providing relevant elements of reflection as to the way in which they experience the different stages of their care trajectory and the difficulties that some of these steps can entail in the healing process of survivors. All themes related to the perception that patient resource companions have of their role, makes it possible to grasp the plurality of issues to be considered and the diversity of elements to be integrated into the reflections aimed at tending towards an improvement of existing patient resource support intervention programs or in the development of future ones.