L'ovulation est le processus de rupture du follicule ovarien qui conduit à la libération d'un ovocyte dans l'oviducte pour la fécondation. Le processus ovulatoire est initié par un pic de LH qui conduit à l'activation du récepteur EGF (EGFR) dans les cellules de la granulosa (CG) qui stimule par conséquent l'expression de plusieurs gènes pré-ovulatoires essentiels. Environ 15% de l'infertilité chez les vaches est due à la présence de kystes ovariens qui se développent normalement à partir de follicules pré-ovulatoires qui n'ovulent pas. Chez les femmes et les rongeurs, alors que l'activité physiologique des effecteurs de signalisation Hippo semble essentielle pour la signalisation de l'EGF dans les CG, leur dérégulation peut jouer un rôle important dans les troubles kystiques anovulatoires. À notre connaissance, aucune étude n'a rapporté les rôles physiologiques ou physiopathologiques des effecteurs de la voie Hippo liés à l'ovulation ou à la formation de kystes ovariens chez les bovins. Les principaux objectifs de la présente thèse étaient donc (1) d'élucider l'importance de l'activité physiologique des effecteurs de signalisation Hippo dans la cascade pré-ovulatoire et dans l'ovulation chez les ruminants, et (2) de déterminer si la dérégulation de YAP dans le CG bovin est impliquée dans la pathogenèse de la maladie kystique des ovaires (MKO). Les résultats sont séparés en 2 articles. Dans le premier article, nous avons d'abord utilisé un système de culture de CG préovulatoire bien défini pour montrer que la signalisation YAP est essentielle pour l'expression de l'EGFR et des gènes cibles en aval EREG, EGR1 et TNFAIP6. Plus important encore, en utilisant un système d'injection folliculaire guidée par ultrasons, nous avons également montré que l'inhibiteur classique de la signalisation Hippo, la vertéporfine, inhibe l'ovulation induite par la GnRH in vivo chez les bovins. Dans le deuxième article, nous avons utilisé un modèle bovin de MKO spontanée pour montrer que l'abondance de l'ARNm et des protéines de YAP est significativement plus élevée dans les cellules de la granulosa et de la thèque (CT) isolées des follicules kystiques (structures folliculaires d'au moins 20 mm de diamètre) par rapport aux types de cellules respectifs isolés à partir de grands follicules non kystiques (≥12 mm). De plus, le schéma de phosphorylation de YAP et l'abondance accrue d'ARNm codant pour les gènes cibles YAP-TEAD classiques suggèrent que l'activité transcriptionnelle de YAP est augmentée dans les CG des kystes folliculaires par rapport aux grands follicules non kystiques. Ensemble, ces résultats montrent pour la première fois que la voie Hippo est essentielle à la cascade ovulatoire chez les bovins et que sa dérégulation peut jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la maladie kystique des ovaires chez cette espèce. / Ovulation is the process of rupture of the ovarian follicle, which leads to the release of an oocyte into the oviduct for fertilization. The ovulatory process is initiated by a surge of LH that leads to the activation of the EGF receptor (EGFR) in granulosa cells (GC) which consequently stimulates the expression of several essential ovulatory genes. About 15% of infertility in cows is due to the presence of ovarian cysts that generally develop from pre-ovulatory follicles that fail to ovulate. In women and rodents, in addition to the essential physiological activity of Hippo signalling effectors for the EGF signalling in GC, their deregulation also plays an important role in anovulatory cystic disorders. To the best of our knowledge, no studies report physiological or pathophysiological roles of Hippo pathway effectors related to ovulation or ovarian cyst formation in cattle. The main objectives of the present thesis were, therefore, (1) to elucidate the importance of the physiological activity of Hippo signaling effectors in the pre-ovulatory cascade and in ovulation in ruminants and (2) to determine whether dysregulation of YAP in bovine GC is implicated in the pathogenesis of the cystic ovarian disease (COD). The results are separated into 2 articles. In the first article, we employed a well-defined preovulatory GC culture system to show that YAP signaling is essential for expressing EGFR and the downstream target genes EREG, EGR1 and TNFAIP6. Most importantly, using an ultrasound-guided follicular injection system, we have also shown that the classic Hippo signaling inhibitor verteporfin inhibits GnRH-induced ovulation in vivo in cattle. In the second article, we employed a bovine model of spontaneous COD to show that YAP mRNA and protein abundance are significantly higher in granulosa and theca (TC) cells isolated from cystic follicles (follicular structures of at least 20 mm in diameter) compared to the respective cell types isolated from large non-cystic follicles (≥12 mm). Moreover, the phosphorylation pattern of YAP and the increased abundance of mRNA encoding classical YAP-TEAD target genes suggest that the transcriptional activity of YAP is increased in GC of follicular cysts compared to large non-cystic follicles. Together, these results show for the first time that the Hippo pathway is critical to the ovulatory cascade in cattle and its dysregulation may play a key role in the pathogenesis of cystic ovarian disease in this species.

Dans les dernières décennies, les taux de vaccination dans les différentes provinces canadiennes n’atteignent pas les objectifs fixés et stagnent. La pandémie de COVID-19 a mis en lumière la nécessité d’impliquer de nouveaux partenaires tels que les pharmaciens communautaires et de mieux rejoindre les « populations vulnérables ». Les pharmaciens québécois ont récemment acquis le droit de prescrire et d’injecter les différents vaccins du Programme québécois d’immunisation. La vaccination s’ajoute aux diverses responsabilités du pharmacien et les facilitateurs et les barrières qui influencent les pratiques vaccinales sont méconnus. L’objectif général de ce mémoire est de comprendre comment les pharmaciens communautaires québécois conçoivent et ciblent les « populations vulnérables » à travers leurs activités de vaccination. Nous avons d’abord réalisé une revue de littérature basée sur la méthodologie d’une étude de portée afin de décrire les populations visées par les diverses stratégies promotionnelles en pharmacie communautaire. Cette revue nous a permis de constater l’utilisation prédominante de critères biomédicaux et liés à l’âge pour cibler les clientèles vulnérables ainsi que la sous-utilisation de critères de vulnérabilité liés aux déterminants sociaux de la maladie. Par la suite, nous avons réalisé une série d’entretiens semi-structurés (n=14) auprès d’acteurs clé en vaccination afin de comprendre comment les pharmaciens collaborent avec le réseau public de la santé pour vacciner les « populations vulnérables ». Malgré un grand intérêt pour la vaccination, plusieurs obstacles au niveau de la chaîne d’approvisionnement, de la formation et de la connaissance des couvertures vaccinales locales ont été recensés. La pandémie de COVID-19 a accéléré l’émergence de collaborations entre le pharmacien et la santé publique. Toutefois, une meilleure intégration des pharmaciens dans les comités décisionnels et la clarification de leur rôle permettrait un meilleur alignement des pratiques en pharmacie avec les objectifs vaccinaux de la santé publique. / In recent decades, vaccination rates in the different Canadian provinces have not reached the established objectives and are stagnant. The COVID-19 pandemic has highlighted the need to involve new partners such as community pharmacists and to better reach ‘‘vulnerable populations’’. Quebec pharmacists have recently acquired the right to prescribe and inject the vaccines of the Quebec Immunization Program (PQI), which brings a promising solution to increase vaccination coverage. Vaccination is added to the various responsibilities of the pharmacist and little is known about the facilitators and barriers that influence vaccination practices. The general objective of this thesis is to understand how Quebec community pharmacists view and target ‘‘vulnerable populations’’ through their vaccination activities. First, we conducted a scoping review that described the populations addressed in community pharmacy promotional strategies. This review showed a predominant use of biomedical and age-related criteria to target vulnerable clienteles as well as the under-use of vulnerability criteria related to the social determinants of the disease. We then conducted a series of qualitative interviews (n=14) to understand how pharmacists collaborate with the public health network in the vaccination of ‘‘vulnerable populations’’. Despite great interest in vaccination, several irritants in regard to the supply chain, training and knowledge of local vaccination coverage have been identified. The COVID-19 pandemic has thus accelerated the emergence of collaborations between pharmacists and public health. However, better integration of pharmacists in decision-making committees and clarification of their role would allow a better alignment of pharmacy practices with public health vaccination objectives.

Introduction : La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie la plus répandue au monde avec une prévalence estimée autour de 1-2% pour la population générale. Il s’agit d’une maladie complexe de causes multifactorielles, telles que la génétique, l’environnement et les habitudes de vie. Il est aussi important de prendre en compte que les risques de FA augmentent drastiquement avec l’âge. La fibrillation auriculaire post-opératoire (POAF) est la complication la plus commune à la suite d’une chirurgie cardiaque. Elle est associée avec une prolongation de la durée d’hospitalisation et à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de la mortalité. Il devient donc une priorité d’identifier les individus à risque de POAF et d’AVC causés par la FA, surtout en considérant l’existence d’interventions simples qui peuvent atténuer ces risques, comme certaines thérapies pharmacologiques. Hypothèse : L’hypothèse de ce projet est qu’un score polygénique (PGS) aurait un impact sur l’identification des individus à plus haut risque de FA à la suite d’une chirurgie cardiaque, mais aussi sur l’identification des individus à risque de récidive de FA lors d’un premier épisode de FA après une chirurgie. Objectifs : Ce projet se divise en 2 objectifs principaux. Dans un premier temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive d’un PGS déjà validé (mais jamais utilisé pour la POAF) pour la POAF après une chirurgie cardiaque dans une population québécoise. Dans un second temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive du même PGS au niveau de la récidive à distance de la FA chez le sous-groupe de personnes qui ont eu un épisode de POAF. Méthodes : Nous avons inclus 2340 participants de la Biobanque hospitalière de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) qui ont subi une chirurgie cardiaque entre 2005 et 2020 et qui n’avaient pas de FA diagnostiquée avant la chirurgie. La POAF a été définie comme une FA survenant jusqu’à 30 jours après la chirurgie. Le génotypage de la cohorte a été effectué à l’aide d’une puce de génotypage pangénomique, suivi d’une imputation avec l’aide du panel de référence TOPMed. Le PGS déjà validé et corrigé pour les principales composantes génétiques (PGS-AF) a été calculé à l’aide des poids d’un PGS publié (identifiant du PGS catalog : PGS000016). L’association entre le PGS-AF et la POAF a été évaluée par une régression logistique avec et sans la correction pour les facteurs de risque cliniques connus de la FA, y compris le score de risque clinique CHARGE-AF. Pour valider la valeur prédictive du PGS-AF indépendamment des prédicteurs cliniques, un indice de reclassement net (NRI) a été calculé. L’association entre le PGS-AF et le CHARGE-AF au niveau de la récidive de FA à distance, à plus de 30 jours après la chirurgie, au sein du sous-groupe de patients atteints de POAF a été évaluée avec un modèle de régression de Cox. Résultats : Sur les 2340 participants inclus dans l’étude rétrospective (80% d’hommes; âgés de 66 ans [59-71] au moment de la chirurgie cardiaque), 871 (37%) ont développé de la POAF. La POAF était plus fréquente après une chirurgie valvulaire que les autres chirurgies cardiaques (43% contre 32%, P<0,001) et avec une augmentation dans le score de risque clinique CHARGE-AF (P<0,001). Le PGS-AF était significativement associé à la POAF (P<0,001; augmentation du risque de POAF de 46% par augmentation de 1 écart-type du PGS-AF; statistique C = 0,61). L’incidence de la POAF était significativement plus élevée chez les patients avec PGS-AF au-dessus du 95e percentile (62%) comparativement aux patients avec PGS-AF en dessous du 95% percentile (36%; ratio de cote 2.3, intervalle de confiance 95% 1.6-3.4; P<0,001). Dans un modèle combinant le PGS-AF avec des prédicteurs cliniques (CHARGE-AF et chirurgie valvulaire), l’association du PGS-AF avec la POAF reste significative (P<0,001). De plus, par rapport à la prédiction clinique uniquement, l’ajout du PGS-AF entraine une amélioration significative du modèle (statistique C de 0,68 contre 0,65; test du rapport de vraisemblance P<0,001; NRI = 35%). Parmi les patients atteints de POAF, 235 (27%) ont développé de la FA au cours d’un suivi médian de 4,4 ans. Le PGS-AF et le CHARGE-AF étaient à la fois associés de manière significative et indépendante à la récidive de FA à distance (P<0,05), où chaque augmentation d’écart-type du PGS-AF augmente le risque de récidive de FA de 19%. Discussion et conclusion : Un score de risque polygénique précédemment validé pour la fibrillation auriculaire (PGS-AF) est significativement associé à la FA survenant comme une complication de la chirurgie cardiaque, indépendamment des prédicteurs de risque cliniques. Bien que la capacité discriminative soit modeste globalement, le PGS-AF permet d’identifier 5% de la population de patients avec risque de POAF 2,3 fois plus élevé, une magnitude d’effet de pertinence clinique. Le PGS-AF est également associé à la récidive à distance de la FA et, s’il est validé, pourrait aider à identifier les patients plus susceptibles de bénéficier d’une anticoagulation à long terme pour prévenir les AVC. Plus globalement, ces données impliquent le risque polygénique pour expliquer la variance de scénarios cliniques complexes tels que les complications chirurgicales. / Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the world with an estimated prevalence of around 1-2% of the general population. It is a complex disease with multifactorial causes, such as genetics, environment, and lifestyle. It is also important to consider that the risk of AF increases drastically with age. Postoperative atrial fibrillation (POAF) is the most common complication following cardiac surgery. It is associated with a prolonged hospital stay length and an increased risk of cerebrovascular accident (CVA) and mortality. It therefore becomes a priority to identify individuals at higher risk of POAF and stroke caused by AF, especially considering the existence of simple interventions that can mitigate these risks, such as certain pharmacological therapies. Hypothesis: The project hypothesis is that a polygenic score (PGS) would have an impact on the identification of individuals at higher risk of AF following cardiac surgery, but also on the identification of individuals at higher risk of recurrence of AF within the subgroup of patients who had a first episode of AF after surgery. Aims: This project is divided into 2 main objectives. First, we seek to assess the predictive ability of an already validated PGS (but never used before for POAF) for POAF after cardiac surgery in a Quebec population. In a second step, we seek to assess the predictive capacity of the same PGS for distant recurrence of AF within the subgroup of people who have had an episode of POAF. Methods: We included 2,340 participants from the Montreal Heart Institute (MHI) hospital Biobank who underwent heart surgery from 2005 to 2020 and did not have an AF diagnosis before surgery. POAF was defined as AF occurring in up to 30 days after surgery. Cohort genotyping was performed using a genome-wide genotyping array, followed by imputation using the TOPMed reference panel. The PGS already validated and corrected for the main genetic components (PGS-AF) was calculated using weights of a published PGS (PGS catalog ID: PGS000016). The association between PGS-AF and POAF was assessed by logistic regression with and without correction for known AF clinical risk factors, including the CHARGE-AF clinical score. To validate the predictive ability of PGS-AF independently of clinical predictors, a net reclassification index (NRI) was calculated. The association between PGS-AF and CHARGE-AF in remote AF recurrence, more than 30 days after cardiac surgery, within the subgroup of patients with POAF was assessed using a Cox Proportional Hazards Model. Results: Of the 2,340 participants included in the retrospective study (80% males; aged 66 years old [59-71] at the time of cardiac surgery), 871 (37%) developed POAF. POAF was more common after valve surgery than other cardiac surgeries (43% vs 32%, P<0.001) and with an increase in the CHARGE-AF clinical risk score (P<0.001). PGS-AF was significantly associated with POAF (P<0.001; POAF risk increased by 46% per each standard deviation increase in PGS-AF; C-statistic = 0.61). The incidence of POAF was significantly higher in patients with PGS-AF above the 95th percentile (62%) compared to patients with PGS-AF below the 95% percentile (36%; odds ratio 2.3, range 95% confidence interval 1.6-3.4; P<0.001). In a model combining PGS-AF with clinical predictors (CHARGE-AF and valve surgery), the association of PGS-AF with POAF remains significant (P<0.001). Moreover, compared to the clinical predictors only, the addition of PGS-AF leads to a significant improvement in the model (C-statistic of 0.68 vs 0.65; likelihood ratio test P<0.001; NRI = 35%). Among patients with POAF, 235 (27%) developed AF during a median follow-up of 4.4 years. PGS-AF and CHARGE-AF were both significantly and independently associated with distant recurrence of AF (P<0.05 for both), where each standard deviation increase in PGS-AF increases the risk of distant AF recurrence by 19%. Discussion and conclusion: A previously validated polygenic risk score for atrial fibrillation (PGS-AF) is significantly associated with AF occurring as a complication of cardiac surgery, independently of clinical risk predictors. Although the discriminative ability is modest overall, the PGS-AF identifies 5% of the patient population with a 2.3 times higher risk of POAF, an effect size of clinical relevance. PGS-AF is also associated with distant recurrence of AF and, if validated, could help identify patients who could most likely benefit from long-term anticoagulation to prevent stroke. More broadly, these data implicate polygenic risk to explain the variance of complex clinical scenarios such as surgical complications.

Contexte : La pandémie de COVID-19 a créé un besoin urgent d’agir pour réduire la propagation du virus et pour diminuer la congestion des services de santé, pour protéger les soignants et les aider à maintenir une qualité et une sécurité des soins satisfaisantes. Les plateformes de télésoins et de télésurveillance sont rapidement apparues comme des solutions potentielles. C’est ainsi qu’au Centre hospitalier de l’Université de Montréal, trois plateformes ont été mises en place : 1) une téléassistance (Telecare-Covid) apportée par des infirmiers et des médecins par des appels téléphoniques ; 2) une application de télésurveillance (CareSimple-Covid) qui permet un suivi à distance du patient à domicile, et; 3) une plateforme de téléconsultation (React- Teleconsultation) pour réaliser des consultations visuelles entre professionnels et patients. Objectif : Le but de cette étude est d’évaluer du point de vue des patients et des professionnels de santé utilisateurs des trois plateformes de télésanté mises en place pour les soins et le suivi à distance des patients atteints par la COVID-19, les dimensions suivantes : (1) la satisfaction sur la qualité et la sécurité des soins prodigués par les plateformes technologiques; (2) l’engagement des patients et le partenariat dans les soins lors de l’utilisation des plateformes technologiques; et (3) le rôle et la pertinence des plateformes technologiques en matière d’utilité, d’avantages et de limites. Méthode : Deux études transversales ont été réalisées entre juillet et septembre 2020. La première a été réalisée auprès de patients ayant utilisé une des deux plateformes Telecare-Covid et CareSimple-Covid. Des questionnaires ont été soumis par téléphone aux patients. Les données collectées ont été analysées à l’aide de statistiques descriptives et d’une analyse de test t. La deuxième s’intéresse à l’utilisation par les professionnels de Telecare-Covid et React- Téléconsultation. Les données ont été recueillies par courrier électronique auprès des professionnels de santé. Nous avons mené une analyse de statistique descriptive grâce au logiciel SPSSã et STATAã. Ainsi, certains tests spécifiques ont été appliqués tels que le t-test et celui de Fisher pour comparer les différentes perceptions des utilisateurs sur certaines dimensions étudiées. Résultats : Parmi les 85 patients qui ont utilisé les deux plateformes, 51 (60 %) ont participé à la première l’étude. Pour la deuxième étude, 1 545 professionnels de la santé ont été invités à participer et 491 (31,8 %) ont répondu au sondage. De manière générale, les résultats des deux études ont montré que les perceptions des utilisateurs quant à la qualité et la sécurité des soins offerts sur les plateformes de télésurveillance étaient positives pour l’ensemble des plateformes technologiques étudiées. Les principales caractéristiques très appréciées par la plupart des utilisateurs, que ce soit chez les patients ou chez les professionnels de santé, sont : (1) la facilité d’accès aux services et la proximité des membres de l’équipe de soins; (2) la convivialité des plateformes; (3) la continuité des soins prodigués et; (4) une gamme diversifiée de services offerts. Patients comme professionnels de santé utilisateurs de ces plateformes dans les deux études ont cependant identifié certaines limites techniques et ont soulevé certains problèmes, tels que l’importance de maintenir le contact humain malgré la distance, la sécurité et la confidentialité des données et la formation. Conclusion : Cette étude suggère que les plateformes de télésanté et de télésurveillance ont été bien accueillies par les patients et les professionnels de santé et les dimensions étudiées ont été globalement perçues positivement par l’ensemble des utilisateurs, même si certaines limites existent dont il faut tenir compte. Ainsi, pour contenir les limites et enjeux identifiés et pour améliorer ces trois plateformes et maximiser leur utilisation, un processus de développement collaboratif incluant patients, professionnels de santé, décideurs et fournisseurs/concepteurs de plateformes numériques est recommandé. / Background: The COVID-19 pandemic has created an urgent need for action to reduce the spread of the virus and reduce congestion in health services, protect caregivers and help them maintain satisfactory quality and safety of care. Telecare and telemonitoring platforms quickly emerged as potential solutions. Thus, at the University of Montreal Hospital Center, three platforms have been set up: 1) remote assistance (Telecare-Covid) provided by nurses and doctors by telephone calls, and 2) remote monitoring (CareSimple-Covid) which allows remote monitoring of the patient at home, and 3) a teleconsultation platform (React-Teleconsultation) to carry out visual consultations between professionals and patients. Objective: The aim of this study is to evaluate, from the point of view of patients and healthcare professionals who used three telehealth platforms for the care and remote monitoring of patients with COVID-19, the following dimensions: (1) satisfaction with the quality and safety of care provided by technological platforms; (2) patient engagement and partnership in care when using technology platforms; and (3) the role and relevance of technology platforms in terms of usefulness, benefits and problems, and limitations. Method: Two cross-sectional studies were carried out between July and September 2020. The first was carried out with patients who had used one of the two, Telecare-Covid and CareSimple- Covid platforms. Questionnaires were given to the patients by telephone. The data collected was analyzed using descriptive statistics and t-test analysis. The second focuses on the use by professionals of Telecare-Covid and React-Téléconsultation. The data was collected by email from healthcare professionals. The data were analyzed using SPSS software. Fisher analyzes were performed to compare perceptions of performance, safety and quality, issues and perceived problems among healthcare professionals. Results: Of the 85 patients who used both platforms, 51 (60%) participated in the first study. For the second study, 1545 healthcare professionals were invited to participate and 491 (31.8%) responded to the survey. In general, the results of the two studies showed that users' perceptions of the quality and safety of care offered on telemonitoring platforms were positive for all of the technological platforms studied. The main features highly valued by most users, whether for patients or healthcare professionals, are (1) ease of access to services and proximity to members of the care team; (2) platform usability; (3) continuity of care provided and (4) a diversified range of services offered. Both patients and healthcare professionals using these platforms in both studies have however identified certain technical limitations and raised certain issues, such as the importance of maintaining human contact despite the distance, security and confidentiality of data and training. Conclusion: This study suggests that the telehealth and telemonitoring platforms were well received by patients and health professionals and the dimensions studied were generally perceived positively by all users even if some limits exist and whose it is important to consider. Thus, to contain the identified limits and issues and improve these three platforms and maximize their use, a collaborative development process including patients, healthcare professionals, decision-makers and suppliers/designers of digital platforms is recommended.

RATIONNEL : La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus commune rencontrée en clinique. De nombreux facteurs ou comorbidités comme l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, l’âge ou le diabète peuvent provoquer et/ou aggraver la FA. La maladie du coeur droit (MCD) fait également partie de ces facteurs de risque. HYPOTHESE : L’inflammation induite par la MCD pourrait être un facteur d’initiation, de maintien et d’aggravation de la FA via la mise en place d’un substrat pro -arythmogène. METHODES : Une ligature du tronc artériel pulmonaire (LTP) a été effectuée sur des rats Wistar pesant 225-275g pour provoquer une MCD marquée par une hypertrophie et une dilatation ventriculaire droite. Les animaux témoins, n’ont pas subi de ligature. Au 21e jour après la chirurgie, des études électrophysiologiques et des échocardiographies ont été réalisés in vivo. De plus, nous avons effectué de la cartographie optique ex vivo sur coeur perfusé et des mesures de contractilité sur des cardiomyocytes (CM) isolés d’oreillette droite (OD), d’oreillette gauche (OG) et de ventricule droit (VD). La fibrose cardiaque et les niveaux de Connexine-43 (Cx-43) ont été quantifiés par analyses histologiques. L’expression des gènes et les niveaux des protéines associées ont été évalués par qPCR et immuno-buvardage. RESULTATS : Les échocardiographies ont révélé une hypertrophie et dilatation de l’oreillette droite. Les rats LTP ont montré significativement plus de susceptibilité à la FA que les témoins. L’activité contractile des CM atriaux était augmentée chez les LTP comparés aux témoins. Les coupes histologiques et les analyses par qPCR et d’immunobuvardage ont démontré une augmentation significative de la fibrose et des marqueurs inflammatoires dans les CM, comme l’interleukine-6, l’interleukine 1β ou encore l’inflammasome NLRP3, suggérant leur implication dans l’élaboration du profil inflammatoire arythmogène. CONCLUSION : Cette étude nous a permis de caractériser le modèle LTP au niveau des CM atriaux et de mettre en évidence un remodelage physiologique, électrophysiologique et inflammatoire, ainsi qu’une augmentation de la susceptibilité à la FA chez les animaux LTP. / RATIONAL: Atrial fibrillation (AF) is the most common type of arrhythmia encountered clinically. Several risk factors such as heart failure, hypertension, age or diabetes can lead to or/worsen AF. Right heart disease (RHD) has also been described among AF risk factors. The mechanisms linking RHD, inflammation and AF are still rarely described in the literature. The main objective of the project is to characterize the proarrhythmogenic cardiomyocyte (CM) remodeling and CM inflammation profile in rat atria affected by RHD. HYPOTHESIS: RHD-induced inflammation could be a factor for AF initiation, sustainability, and aggravation through development of pro-arrhythmogenic substrate. METHODS: Pulmonary artery banding (PAB) is surgically performed on Wistar rats weighing 225- 275g to induce RHD. Sham animals did not receive the PAB surgery. Cardiac echography and electrophysiological studies are performed in vivo on all animals before sacrifice, 21 days postsurgery. Optical mapping was performed ex vivo on Langendorff-perfused hearts. Freshly isolated right ventricular (RV), as well as right and left atrial (RA and LA) CM, underwent contractility recording in vitro. Histological analyses were performed to assess myocardial fibrosis and Connexin-43 levels. Genes and protein levels were obtained by qPCR and Western-blot analyses respectively. RESULTS: Compared to sham, PAB rats developed severe right-sided myocardial hypertrophy accompanied by RA and RV dilation as assessed by echocardiography. PAB rats had a significantly increased AF susceptibility and AF episode duration. CM contractility was enhanced in PAB rats compared to sham. Histology and qPCR analyses revealed increased fibrosis and inflammation in RA. CONCLUSION: This study allowed us to characterize the PAB model in atrial CM and has highlighted physiological, electrophysiological, and inflammatory remodeling, as well as increased AF susceptibility in PAB animals.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus répandue. Les maladies du cœur droit (MCD), caractérisées par une hypertrophie et une inflammation myocardique augmentent le risque de FA. La relation tri-factorielle unissant les MCD, l’inflammation et la FA demeure peu décrite. L’hypothèse était qu’une constriction du tronc pulmonaire entraînerait une MCD induisant une inflammation auriculaire et une augmentation du risque de FA. Une ligature du tronc pulmonaire (LTP) fut réalisée chirurgicalement sur des rats Wistar mâles pour mimer une augmentation chronique de la post-charge du ventricule droit. Des rats Sham ont eu une chirurgie sans ligature. Tous les rats ont eu une échocardiographie puis une étude électrophysiologique pour évaluer leur vulnérabilité à la FA avant d’être sacrifiés aux jours 0, 7, 14 et 21 post-chirurgie. Leurs tissus auriculaires ont servi pour la cartographie optique de leur oreillette droite (OD), l’histologie, mais aussi pour la RPCq et l’immunobuvardage de type Western afin de quantifier des marqueurs inflammatoires/fibrotiques/sénescents et des canaux ioniques. Une hypertrophie et dilatation du cœur droit des rats LTP furent observées. Dès le 7e jour, les rats LTP avaient une vitesse de conduction électrique réduite dans leur OD et étaient vulnérables à la FA. De la fibrose s’était accumulée dans l’OD, coïncidant avec une élévation de l’expression de gènes pro-inflammatoires (Nlrp3) et pro-fibrotiques (Tgfβ1) ainsi qu’une diminution de la protéine SERCA2a. Cette étude a démontré qu’une MCD provoque une augmentation de l’inflammation et de la fibrose auriculaire droite associée à une croissance du risque de FA. / Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia. Right heart diseases (RHD), which are characterized by hypertrophy and myocardial inflammation can also increase the risk of AF. The tri-factorial relationship that exists between RHD, inflammation and AF remains poorly described. We hypothesized that a permanent constriction of the pulmonary trunk would provoke a severe RHD associated with atrial inflammation and an enhanced AF vulnerability. A pulmonary artery trunk banding (PAB) was surgically performed on male Wistar rats to mimic a chronic increase in right ventricular afterload. Sham rats had surgery without ligation. All rats underwent echocardiography and electrophysiological studies to measure their AF vulnerability before being euthanized on days 0, 7, 14 and 21 post-surgery. Their atrial tissues were used for the optical mapping of their right atrium, histology, but also qPCR and Western immunoblotting in order to quantify inflammatory/fibrotic/senescent markers and ionic channels. PAB provoked the hypertrophy and dilation of the right heart. Starting at day 7, conduction velocity was significantly reduced in PAB rats compared to Sham. The right atrium (RA) dimension, RA fibrosis and AF vulnerability were significantly increased in PAB rats compared to Sham. The expression of pro-inflammatory (Nlrp3) and pro-fibrotic (Tgfβ1) genes was increased, and the levels of the SERCA2a protein were decreased in PAB rats compared to Sham. Our study demonstrated that a RHD in rats can induce an increase in RA inflammation and fibrosis, which are associated with an increased risk of AF.

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L'activité humaine a des conséquences sur l'évolution de la société et de l'environnement. Dans notre cas nous nous intéressons aux particularités de l'élevage comme activité humaine dans le Nord de l'Uruguay, dans la région d'Arapey. Pour effectuer l'étude nous utilisons une approche systémique, où se combine une analyse narrative avec la simulation en utilisant des systèmes multi-agents. Sont décrites les principales caractéristiques de l'activité agricole, en incluant les évolutions sur le long terme. Nous démontrons ainsi comment l'agriculture et l'élevage ont permis le développement de sociétés stratifiées et comment ce processus s'est accéléré avec le temps. En particulier, nous montrons les interactions entre société, science et agriculture, en expliquant comment au cours du dernier siècle, des augmentations énormes de productivité ont été réalisées par l'industrialisation de l'agriculture, et cela grâce à l'utilisation de combustibles fossiles. L'élevage uruguayen est en permanente interaction avec ce qui se passe en dehors des frontières. La mondialisation de l'alimentation a vu le jour en même temps que la viande d'Uruguay était globalement distribuée, tout au long de la seconde moitié du 19ième siècle. La construction du modèle Arapey comprend trois étapes : i) identification de pratiques " significatives " au moyen d'une combinaison d'enquêtes, recherches et observations de terrain ii) modélisation du système à l'échelle des exploitations en privilégiant les pratiques qu'on a choisi d'étudier, et en utilisant le " Unified Modeling Language " (UML) et iii) évaluation des conséquences de ces pratiques sur l'évolution des exploitations et de la région, en utilisant la plate-forme Cormas pour réaliser les simulations à partir du modèle Arapey ainsi construit. Face à des situations de grande incertitude, une amélioration de l'action collective peut être obtenue par la mise en discussion des actions à prendre. Elle doit s'appuyer sur une grande participation des acteurs intéressés, ainsi que sur l'utilisation d'instruments permettant à la fois d'intégrer des connaissances d'origines diverses et d'explorer différentes scénarii en représentant différents points de vue, comme par exemple les systèmes multi-agents et/ou une famille de diagrammes. Une connaissance approfondie de la situation est une condition nécessaire pour que cette action puisse être significative, croyable et légitime. Les SMA en tant que " laboratoire virtuel " peuvent accélérer l'apprentissage en incorporant des variables qualitatives, ce qui augmente le coté réaliste du modèle et sa capacité à être un support effectif de prises de décisions.

Actuellement, la distribution spatiale des thons tropicaux pêchés par les senneurs français dans l'Océan Indien est représentée à partir des données de captures et d'effort issues des livres de bord. Or ces données ne comportent qu'une position par jour et le nombre de calées réalisées pendant cette journée : l'ensemble des zones prospectées sans action de pêche, synonyme d'absence d'agrégations de thon n'est pas connu. Ces zones seraient pourtant utiles à la cartographie des abondances. Cette flottille étant équipée de systèmes VMS (Vessel Monitoring Systems), les trajectoires données par les VMS sont utilisées pour déduire du comportement des navires, les zones de présence (pêche) et d'absence (non pêche) d'agrégations de thonidés. L'objectif est donc d'estimer l'activité d'un navire à partir de sa trajectoire. L'application d'un modèle markovien permet de distinguer les activités de route, de recherche, et d'arrêt, et de pêche. Pour la majorité des sorties en mer (exceptées celles où un observateur est à bord), l'activité réelle du navire n'est pas connue (variable latente), ce qui justifie l'approche par chaînes de Markov à états cachés. Le modèle a été développé dans un contexte bayésien incluant des priors sur certains des paramètres (vitesses, angles de changement de cap et matrice de transition). Il a été calibré et validé grâce aux données collectées par des observateurs embarqués sur 10% de la flottille. Le taux d'erreur est de 10% pour des positions VMS enregistrées toutes les heures. Une fois estimée, l'activité des senneurs en chaque point de leur trajectoire a permis (1) d'obtenir des indicateurs spatiaux et temporels de l'effort de la flottille de senneurs français, et (2) d'étudier la structure spatiale des zones de présence de bancs de thons (variogrammes d'indicatrices) et d'en déduire, par cokrigeage d'indicatrices, des cartes de présence/présence potentielle/absence de thon capturable, pouvant être interprétées comme indices d'abondance de thon.

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