Les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) développent fréquemment des manifestations cardiovasculaires. Bien que souvent liées à l'obésité, ces anomalies peuvent également se développer chez des patients non obèses atteints de NAFLD impliquant que cette pathologie hépatique joue, en soi, un rôle dans la pathogenèse des complications cardiaques. Pour répondre à cette question et étudier les mécanismes sous-jacents indépendamment de toutes perturbations métaboliques et comorbidités préexistantes, nous avons utilisé un modèle murin arborant une déficience mitochondriale hépatique associée à un défaut d'assemblage du complexe IV de la chaîne respiratoire. Ce modèle murin avait préalablement été caractérisé au niveau hépatique mettant alors en évidence le développement d'une stéatose microvésiculaire et un profil lipidomique similaire à celui observé chez les patients atteints d'une NAFLD sans obésité. L'identification des mécanismes qui sous-tendent le développement et la progression de la NAFLD sans obésité et de ces répercussions extra-hépatiques ne faisant pas l'objet d'un très grand nombre d'études fondamentales, l'objectif principal était donc d'étudier l'axe foie-coeur. Dans le cadre des travaux de ce mémoire, nous avons cherché à approfondir la caractérisation hépatique, préalablement faite à l'âge de 5 semaines et ayant fait l'objet de publications par des laboratoires collaborateurs. Nous avons par la suite investigué la glycémie, l'insulinémie et le profil des lipoprotéines plasmatiques pour finir par l'analyse du métabolisme et de la fonction cardiaque. L'ensemble de ces expériences ont été faites en prenant en compte l'impact non négligeable du sexe sur la physiopathologie de la NAFLD. Nos résultats ont dévoilé un important remodelage phénotypique sexe-dépendant allant au-delà des lésions hépatiques. Les mâles un peu plus que les femelles présentaient une hypoglycémie à jeun et une sensibilité accrue à l'insuline. Ils présentaient un léger dysfonctionnement diastolique soutenu par un remodelage des lipoprotéines circulantes et dans une certaine mesure, par un remodelage du lipidome cardiaque. À l'inverse, les femelles ne manifestaient aucun dysfonctionnement cardiaque, mais présentaient des déficiences cardiométaboliques soutenues par une altération de l’intégrité et la fonction mitochondriale, un remodelage des lipoprotéines circulantes et une accumulation intracardiaque de triglycérides. À la lumière de ces résultats, cette étude souligne que les défauts métaboliques dans le foie peuvent entraîner des anomalies significatives et dépendantes du sexe affectant à la fois le phénotype mitochondrial/métabolique et la fonction contractile indépendamment de l'obésité. Ce modèle expérimental pourrait s'avérer utile dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la variabilité liée au sexe dans la progression de la NAFLD chez l'homme non obèse. / Cardiac abnormalities often develop in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Although frequently linked to obesity, these abnormalities can also develop in patients with lean-NAFLD, implying that the liver pathology per se plays a role in the pathogenesis of cardiac complications. To address this question and investigate the underlying mechanisms independent of any pre-existent metabolic disruptions and comorbidities, we used a murine model of hepatic mitochondrial deficiency associated with a defect in the assembly of respiratory chain complex IV. This mouse model had previously been characterized at the hepatic level, showing the presence of microvesicular steatosis, and a lipidomic profile similar to that observed in patients with lean-NAFLD. Because few fundamental studies have adressed the identification of mechanisms underlying the development and progression of lean-NAFLD and its extrahepatic repercussions, the main aim was to study the liver-heart axis. As a part of this master's project, we sought to deepen the hepatic characterization of this mouse model, previously done at 5-weeks of age, and published by collaborators. We then investigated glycemia, insulinemia and plasma lipoprotein profile, and finally examined cardiac metabolism and function. All these experiments were done in consideration of the non-negligible impact of sexe on the pathophysiology of NAFLD. Our results unveiled a sex-dependent multi-faceted phenotypic remodeling that went beyond liver damage. Males, slightly more than females, showed fasting hypoglycemia and increased insulin sensitivity. They exhibited mild diastolic dysfunction supported by remodeling of the circulating lipoproteins, and to some extent remodeling of cardiac lipidome. Conversely, females did not manifest cardiac dysfunction, but exhibited cardiometabolic impairments supported by impaired mitochondrial integrity and function, remodeling of circulating lipoproteins, and intracardiac accumulation of triglycerides. In light of these findings, this study underscores that metabolic defects in the liver can result in significant sex-dependent abnormalities that affect both the mitochondrial/metabolic phenotype and contractile function independent of obesity. This experimental model may prove useful to better understand the mechanisms underlying the sex-related variability in the progression of lean-NAFLD in humans.

Introduction Cette thèse s’intéresse principalement à l’investissement des occupations vécues et perçues de la personne présentant un trouble perceptuel associé aux troubles des comportements alimentaires (TCA). Le projet de recherche s'articule autour d’un objectif préalable et de deux objectifs généraux, dont les résultats sont présentés dans le cadre de trois articles scientifiques. Dans un volet empirique, l’objectif préalable de cette thèse (article 1) vise à faire la synthèse des résultats empiriques sur l’état actuel des connaissances de la dynamique occupationnelle des personnes présentant un TCA. Ce volet couvre un double objectif spécifique, soit (OS.1) de documenter les occupations investies au quotidien par les personnes présentant un TCA et (OS.2) d’identifier les caractéristiques personnelles et environnementales influençant les occupations investies de ces personnes. Les résultats de ce volet empirique de la thèse indiquent une rareté d’études empiriques sur le sujet et permettent de préciser les sous-questions de recherche. De plus, la recension des écrits dégage clairement que la personne présentant un TCA envisage, expérimente et organise ses occupations autour de sa symptomatologie. En effet, les différents auteurs recensés s’appuient de modèles théoriques en sciences de l’occupation et en ergothérapie afin d’illustrer un investissement diminué dans certaines occupations et accentué dans d’autres. Ces occupations sont liées à la prise alimentaire, à la présence de comportements compensatoires inappropriés ainsi qu’à la relation à l’autre et à l’image du corps. Objectifs Au regard des constats issus du premier article et de la discussion intégrative qui en découle affinant les questions de recherche tout en positionnant le cadre de référence, la thèse se structure autour de deux objectifs généraux correspondant respectivement à deux volets de recherche intégratifs : un volet nomothétique et un volet idiographique. Le premier objectif général correspond au volet nomothétique (article 2) et consiste à caractériser les occupations quotidiennes des personnes présentant un TCA. Cet objectif général se décline en deux objectifs spécifiques (OS.1, OS.2). Le premier objectif spécifique (OS.1) vise à catégoriser et quantifier l’organisation temporelle des occupations d’une journée type autorapportée par les personnes présentant un TCA. Le deuxième objectif spécifique (OS.2) consiste à comparer l'utilisation du temps dans chaque occupation quotidienne entre les types de TCA (c.-à-d. anorexie mentale, boulimie, trouble d’accès hyperphagiques). Enfin, le deuxième objectif général qui s’inscrit à l’intérieur du volet idiographique (article 3) vise à démontrer la dynamique occupationnelle relative aux troubles perceptuels liés à l’alimentation. Plus spécifiquement, le premier objectif spécifique (OS.1) vise à dresser le portrait idiographique de l’évolution des perceptions du soi physique à l’égard de deux dimensions – insatisfaction corporelle et distorsion corporelle – des deux cas cliniques. Le second objectif spécifique (OS.2) tend à dresser le portrait idiographique de l’évolution de la perception des occupations vécues à l’égard de trois dimensions – importance, rendement et satisfaction – de ces mêmes deux cas cliniques. Méthode Étant donné que l’étude de portée est identifiée comme étant l’étude 1 (E1) de la thèse, les deux autres études identifiées sont respectivement l’étude 2 (E2) et l’étude 3 (E3). Ces études considèrent l’apport nécessaire de données quantitatives et qualitatives pour répondre aux objectifs de recherche. Plus précisément, le devis de l’étude 2 (E2) associé au volet nomothétique correspond à une étude quantitative rétrospective basée sur les principes de la recherche sur l'utilisation du temps alors que le devis de l’étude 3 (E3) associé au volet idiographique correspond à une étude exploratoire de deux cas cliniques prenant en compte des données mixtes. L’utilisation de données secondaires anonymisées de recherche de la Banque de données-Loricorps aussi intitulée BDL caractérise la collecte des données de cette thèse. Les mesures extraites proviennent principalement de la description d’une journée type de personnes présentant un TCA faisant partie du programme d’interventions eLoriCorps et d’un carnet de suivi basé sur l’évaluation écologique instantanée (Intervenant de poche-Loricorps) de ces mêmes personnes. Différentes analyses descriptives sont réalisées comme traitement de données. Concernant l’étude 2 (E2), une analyse descriptive a été effectuée pour obtenir la moyenne de l'utilisation quotidienne du temps pour chaque occupation et l'écart-type. Une série d'analyses de variance à sens unique (ANOVA) a été réalisée pour comparer l'utilisation du temps de chaque occupation selon les types de TCA (anorexie mentale, boulimie et trouble d’accès hyperphagiques). Concernant l’étude 3 (E3), une analyse descriptive et visuelle des séries temporelles représentées graphiquement incluant l’ajout des verbatim permet d’observer la tendance de la variabilité intra-individuelle de l’insatisfaction corporelle et de la distorsion corporelle ainsi que de l’importance, du rendement et de la satisfaction perçue de l’occupation pour chacun des cas. Résultats/Discussion Les résultats de l’étude 2 (E2) mettent en exergue certaines occupations sous-investies par les personnes présentant un TCA particulièrement liées aux loisirs, notamment les occupations de socialisation. L’analyse des résultats permet également d’envisager la possibilité d’un certain dysfonctionnement caché (blind dysfunctional occupation) à l’égard de certaines occupations associées aux soins personnels et à la productivité. En d’autres termes, certaines occupations peuvent sembler fonctionnelles, mais la qualité de cet investissement peut être problématique selon la perception de la personne. De plus, l’émergence d’occupations-symptômes apparaît dans la description d’une journée type comme un SUR-investissement de l’occupation alimentation. Ces occupations peuvent référer à la place accordée des attitudes et comportements alimentaires dysfonctionnels en termes d’investissement occupationnel, influencés de surcroît par la sévérité du trouble des personnes présentant un TCA. Par ailleurs, certains résultats significatifs démontrent que les caractéristiques cliniques spécifiques de chaque type de TCA, combinées à la probabilité qu'une occupation accentue les préoccupations corporelles et alimentaires, entraînent un SOUS- ou un SUR-investissement de certaines occupations. L'étude 3 (E3) a permis d’illustrer les situations de deux cas cliniques à l’égard de l’évolution de leur perception du soi physique et de leurs occupations. Les résultats discutés confirment la présence du trouble perceptuel influençant la perception du fonctionnement quotidien. Plus précisément, les perturbations affectives et émotionnelles de la personne influencent à la hausse le trouble perceptuel et occasionnent une fluctuation importante de l’occupation perçue. En effet, les résultats démontrent un niveau de fluctuation plus élevé lors de moments reliés à l’alimentation, la pratique d’activités physiques et aux occupations mobilisant le regard sur soi. Conclusion L’ensemble des observations faites dans le cadre de ce projet doctoral mènent à des perspectives émergentes selon une visée conceptuelle et pratique. Une conceptualisation de la dynamique occupationnelle est présentée en mettant l’accent sur une possible relation entre les perceptions du soi physique et le continuum de l’investissement occupationnel allant de l’occupation-symptôme ou dysfonctionnelle (NON-, SOUS-, ou SUR-investissement occupationnel/ACAD) en passant par l’occupation-bien-être ou fonctionnelle (zone optimale de fonctionnement/ACAF). Des pistes de réflexion cliniques basées sur l’analyse des résultats et les meilleures pratiques sont également exposées. En somme, la compréhension de la dynamique occupationnelle des personnes présentant des attitudes et des comportements alimentaires dysfonctionnels telle qu’abordée invite à des explorations futures de recherche pour mettre à contribution l’expertise disciplinaire des sciences de l’occupation au service de la transdisciplinarité. / Introduction This thesis is primarily interested in the investment of the « perceived » occupations of the person with a perceptual eating disorder (ED). The research is articulated around a preliminary objective and two general objectives, the results of which are presented in three scientific articles. In an empirical component, the preliminary objective of this thesis (paper 1) aims to synthesize empirical results on the current state of knowledge of the occupational dynamics of people with an ED. This component covers a double specific objective, namely (SO.1) to document the occupations invested in daily life by people with an ED and (SO.2) to identify the personal and environmental characteristics influencing the invested occupations of these people. The results of this empirical component of the thesis indicate a scarcity of empirical studies on the subject. Moreover, the literature review clearly shows that people with an ED envisage, experiment and organize their occupations around their symptomatology. Indeed, the different authors reviewed illustrate a decreased investment in certain occupations and an increased investment in others. These occupations are related to food intake, the presence of inappropriate compensatory behaviors as well as the relationship with other persons and body image. Objectives In view of the findings of the first article positioning the frame of reference, the thesis is structured around two general objectives corresponding respectively to two integrative research components: a nomothetic component and an idiographic component. The first general objective corresponds to the nomothetic component (paper 2) and consists to establish the time-use patterns of people with an ED and to characterize their daily occupations. The first specific objective (SO.1) is to categorize and quantify the temporal organization of a typical day's occupations as self-reported by individuals with an ED. The second specific objective (SO.2) is to compare daily occupational time use across ED types (i.e., anorexia nervosa, bulimia nervosa, binge eating disorder). Finally, the second general objective that corresponds an idiographic component (paper 3) aims to demonstrate the occupational dynamics related to perceptual ED. More specifically, the first specific objective (SO.1) is to draw the idiographic portrait of the evolution of physical self perceptions to two dimensions – body dissatisfaction and body distortion – of the two clinical cases. The second specific objective (SO.2) is to develop an idiographic portrait of the evolution of perceptions of « lived » occupations to three dimensions – importance, performance, and satisfaction – of two clinical cases. Method Since the scoping study is identified as Study 1 of the thesis, the other two studies identified are Study 2 and Study 3 respectively. These studies consider the necessary input of quantitative and qualitative data to meet the research objectives. Specifically, the design of study 2 associated with the nomothetic component corresponds to a retrospective quantitative study based on time-use research principles and the design of study 3 associated with the idiographic component corresponds to exploratory study of two clinics case. These studies were conducted by analyzing data from an anonymized secondary dataset (LoriCorps’s Databank). The measures extracted were primarily from the description of a typical day of individuals with ED in the eLoriCorps intervention program and via a tracking book based on the ecological momentary assessment (Loricorps-IDP) of these same individuals. Different descriptive analyses are performed as data processing. Regarding Study 2, a descriptive analysis was performed to obtain the mean daily time use for each occupation and the standard deviation. A series of one-way analyses of variance (ANOVA) were performed to compare the time use of each occupation according to the types of CAT (anorexia nervosa, bulimia nervosa, and binge eating disorder). Regarding Study 3, a visual analysis of the graphically represented time series including the addition of the verbatim allows for the observation of the trend of intraindividual variability in body dissatisfaction and body distortion as well as the importance, performance, and perceived satisfaction of the occupation for each case. Results/Discussion The results of study 2 highlight certain occupations that are under-invested by people with an ED, particularly those related to leisure, notably socialization occupations. In addition, personal care and productivity can represent the blind dysfunctional occupations. In other words, some occupations may appear to be functional, but the quality of this investment may be problematic depending on the individual's perception. The role of eating disorder–related behaviors in daily routines can be explored from an occupation-as-symptom perspective as an OVER-investment in the eating occupation. These occupations may refer to the place given to dysfunctional eating attitudes and behaviours in terms of occupational investment, influenced, moreover, by the severity of the disorder of people with an ED. Furthermore, some significant results demonstrate that the specific clinical characteristics of each type of ED, combined with the probability that an occupation accentuates body and food concerns, lead to an UNDER- or OVER-investment in certain occupations. The study 3 illustrates the situations of two clinical cases with regard to the evolution of their perception of the physical self and their occupations. The results discussed confirm the presence of the perceptual disorder influencing the perception of daily functioning. More specifically, the affective and emotional disturbances of the person increase the perceptual disorder and cause a significant fluctuation of the perceived occupation. In fact, the results show a higher level of fluctuation during moments related to eating, physical activity and occupations that involve looking at oneself. Conclusion All of the observations made during this thesis lead to emerging conceptual and practical perspectives. A conceptualization of occupational dynamics is presented, emphasizing a possible curvilinear relationship between perceptions of the physical self and the continuum of occupational investment, ranging from symptomatic or dysfunctional occupation (NO-, UNDER-, or OVER-investment in occupation/DEAB) to wellness or functional occupation (optimal zone of functioning/FEAB). Clinical considerations based on the analysis of results and best practices are also presented. In short, the understanding of the occupational dynamics of people with dysfunctional eating attitudes and behaviours as discussed invites future research explorations to bring the disciplinary expertise of occupational sciences to bear on transdisciplinarity.

Les chylomicrons (CM) sont des vésicules produites et sécrétées par les entérocytes de l'intestin grêle pour permettre le transport des lipides et des vitamines liposolubles de l'alimentation vers la circulation sanguine. Les mécanismes de transport, de formation et de sécrétion des CM sont très complexes et des défauts dans ces mécanismes peuvent affecter de manière significative la qualité de vie d'un individu. Il est clair qu'il existe des lacunes dans notre compréhension des protéines qui régulent ces processus puisque certains patients atteints de malabsorptions intestinales ne présentent pas de mutations pour des protéines connues et d’autres patients présentant des mutations connues ont des caractéristiques cliniques incompréhensibles. La phospholipase D(PLD) 1 et la Sar1b GTPase sont deux protéines dont le rôle dans l'homéostasie lipidique intestinale reste à mieux préciser. La PLD1 est une enzyme dont le rôle principal est de catalyser la formation d'acide phosphatidique à partir de la phosphatidylcholine. Son produit permet de réguler de nombreux processus cellulaires tels que l’endocytose, l’exocytose et le traffic vésiculaire. Cependant, sa fonction dans l'homéostasie lipidique intestinale était jusqu'à présent inconnue. La Sar1b GTPase, quant à elle, régule la formation des vésicules COPII du réticulum endoplasmique (RE) et sa mutation a été associée à la maladie de rétention du CM (MRC), l'une des trois principales maladies qui provoquent une malabsorption des lipides intestinaux. Cependant, nos connaissances scientifiques sur cette enzyme sont assez limitées et même sa relation de cause à effet reste à définir dans un organisme complexe tel qu'un mammifère. Par conséquent, l'objectif général de cette thèse est de mettre en évidence le rôle de la PLD1 et de la Sar1b GTPase dans le transport et le métabolisme des lipides intestinaux. Pour atteindre ces objectifs, nous avons soit administré des inhibiteurs de l'activité des différents isoformes de PLD à des cellules entérocytaires Caco2/15, ou utilisé des cellules présentant une diminution de l’expression du gène de PLD1. En outre, pour la Sar1b GTPase, nous avons utilisé des souris présentant soit une mutation ponctuelle, soit une délétion de Sar1b. Nos résultats ont montré que la diminution de l'expression protéique de PLD1 réduit la sécrétion de CM et modifie l'expression protéique de facteurs importants impliqués dans la β-oxydation et la lipogenèse. En ce qui concerne la Sar1b GTPase, nous avons pu observer que les souris homozygotes avec une mutation ou une délétion de Sar1b ne sont pas viables et sembleraient mourir juste après la naissance étant donné le développement embryonnaire normal de ces souris. Avec les souris hétérozygotes, nous avons quand même pu confirmer la relation de cause à effet entre le gène et la MRC puisque ces souris récapitulaient plusieurs anomalies gastro-intestinales retrouvées chez les patients. En outre, nous avons observé que la gravité des caractéristiques observées chez les souris peut dépendre du régime alimentaire et du génotype. De plus, nous avons observé que les mâles présentant une mutation ponctuelle reflétaient d’avantage la maladie. Par ailleurs, les lipoprotéines de ces animaux avaient une composition chimique et protéique altérée avec une diminution de la quantité d’ApoB-100 dans les fractions de VLDL et LDL, ainsi qu’une augmentation des ratios cholestérol ester/phospholipides et des ratios lipides estérifiés/lipides non-estérifiés. Enfin, nous avons observé que l'altération du gène Sar1b dans l'intestin affecte son homéostasie lipidique et modifie l'expression génique et protéique de plusieurs facteurs importants dans le stress du RE, la β-oxydation, la lipogenèse et le métabolisme du cholestérol. En conclusion, même si cette thèse comporte plusieurs limites, nous avons pu établir le rôle de la PLD1 et de la Sar1b GTPase dans l'homéostasie lipidique. En effet, nous sommes les premiers à avoir démontré que l'altération du gène PLD1 affecte la sécrétion de CM et le métabolisme des lipides dans les cellules intestinales. De plus, nous avons pu confirmer in vivo la relation de cause à effet entre la MRC et la protéine Sar1b, tout en ayant une meilleure compréhension de son impact sur le métabolisme des lipides qui peut varier en fonction de différents facteurs tels que le génotype et la diète. Une meilleure compréhension de ces protéines permettrait d'augmenter les cibles possibles pour le développement de traitements ciblant la sécrétion de CM et de mieux comprendre les conséquences que la mutation de ces gènes peut avoir chez les patients. / Chylomicrons (CMs) are vesicles produced and secreted by enterocytes in the small intestine to transport lipids and fat-soluble vitamins from the diet into the bloodstream. The mechanisms of CM transport, formation and secretion are very complex and defects in these mechanisms can significantly affect the quality of life of an individual. It is clear that there are gaps in our understanding of the proteins that regulate these processes since some patients with intestinal malabsorptions do not have mutations for known proteins and other patients with known mutations have incomprehensible clinical features. Phospholipase D (PLD) 1 and Sar1b GTPase are two proteins whose role in intestinal lipid homeostasis remains to be better defined. PLD1 is an enzyme whose main role is to catalyze the formation of phosphatidic acid from phosphatidylcholine. Its product regulates many cellular processes such as endocytosis, exocytosis and vesicular trafficking. However, its function in intestinal lipid homeostasis was unknown until now. Sar1b GTPase, on the other hand, regulates COPII vesicle formation in the endoplasmic reticulum (ER) and its mutation has previously been associated with CM retention disease (CRD), one of the three major diseases that cause intestinal lipid malabsorption. However, our scientific knowledge about this enzyme is quite limited and even its cause and effect relationship remains to be defined in a complex organism such as a mammal. Therefore, the overall goal of this thesis is to highlight the role of PLD1 and the Sar1b GTPase in intestinal lipid transport and metabolism. To achieve these objectives, we either administered inhibitors of the activity of different PLD isoforms to Caco2/15 enterocyte cells or used cells with protein depletion of PLD1. In addition, for the Sar1b GTPase, we used mice with either a point mutation or a deletion of Sar1b. Our results showed that decreased protein expression of PLD1 reduces CM secretion and alters the protein expression of important factors involved in β-oxidation and lipogenesis. With regard to the Sar1b GTPase, we could observe that homozygous mice with a mutation or deletion of Sar1b are not viable and would appear to die just after birth given the normal embryonic development of these mice. With the heterozygous mice, we were still able to confirm the causal relationship between the gene and CRD since these mice recapitulated several gastrointestinal abnormalities found in patients. In addition, we observed that the severity of the features observed in the mice may depend on diet and genotype. In addition, we observed that males with a point mutation reflected the most the disease. Also, the lipoproteins of these animals had an altered chemical and protein composition, with a decrease in the amount of ApoB-100 in the VLDL and LDL fractions, as well as an increase in choesteryl ester/phospholipids ratios and esterified/nonesterified lipid ratios. Finally, we observed that alteration of the Sar1b gene in the gut affects its lipid homeostasis and alters the gene and protein expression of several factors important in ER stress, β-oxidation, lipogenesis, and cholesterol metabolism. In conclusion, although this thesis has several limitations, we were able to establish the role of PLD1 and the Sar1b GTPase in lipid homeostasis. Indeed, we are the first to have demonstrated that alteration of the PLD1 gene affects CM secretion and lipid metabolism in intestinal cells. Furthermore, we were able to confirm in vivo the causal relationship between MRC and the Sar1b protein, while having a better understanding of its impact on lipid metabolism which can vary according to different factors such as genotype and diet. A better understanding of these proteins would increase the possible targets for the development of treatments targeting CM secretion and better understand the consequences that mutation of these genes may have in patients.

Les sols représentent une ressource non renouvelable qui soutient 95% de la production alimentaire mondiale. Cependant, les sols sont de plus en plus impactés par la pollution chimique anthropique, menaçant la santé humaine et l’environnement. Parmi les polluants les plus répandus dans les sols, l'arsenic est aussi l’un des plus dommageables pour la santé humaine, touchant près de 200 millions de personnes dans le monde. Pour limiter la contamination des sols, les approches conventionnelles de remédiation reposent principalement sur l'excavation et l'enfouissement des sols contaminés, mais sont incompatibles avec les grandes surfaces concernées par la contamination chimique, pouvant s’étendre sur des millions d’hectares. Une solution novatrice utilise les plantes et les microorganismes associés pour extraire, dégrader ou stabiliser les contaminants in situ dans une approche dite de phytoremédiation. L'exsudation d'une grande diversité de métabolites des racines dans le sol environnant serait un mécanisme essentiel qui permet aux plantes de tolérer et de détoxifier les contaminants du sol. Cependant, l’environnement chimique de la rhizosphère et les interactions complexes entre les exsudats racinaires et les contaminants restent largement inconnus. L'objectif de cette thèse est de faire progresser la compréhension de l'exsudation racinaire en réponse à la contamination et de son impact sur le devenir de l'arsenic dans la rhizosphère. Le Chapitre 1 rapporte un nouveau système de croissance à petite échelle, hautement reproductible, développé pour capturer et caractériser les exsudats racinaires. En utilisant une analyse métabolomique non ciblée basée sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, l’espèce légumineuse Lupinus albus a été examinée pour identifier les différences significatives dans l’exsudation d’un large spectre de composés dans la rhizosphère. Cette approche a révélé les classes prédominantes de composés exsudés et leurs variations en réponse à la contamination, notamment les coumarines, connues pour être impliquées dans les stratégies d'acquisition de nutriments chez les plantes, ainsi que l'exsudation inattendue de phytochélatines, connues pour participer à la complexation et à la détoxification intracellulaire de l'arsenic. Pour confirmer l'exsudation des phytochélatines, une expérience supplémentaire a été menée et a permis de valider l'exsudation des phytochélatines comme mécanisme potentiel de tolérance à l'arsenic dans la rhizosphère. Le Chapitre 2 examine plus en détail les mécanismes d'exsudation des phytochélatines et leurs interactions avec l'arsenic chez Lupinus albus. Grâce à l'inhibition chimique des principales voies de synthèse et d'exsudation des phytochélatines, ce chapitre fournit les premières observations de l’exsudation active de complexes arsenic-phytochélatine chez les plantes, pouvant jouer un rôle critique dans la détoxification de l'arsenic. À partir de ces observations, le chapitre 2 propose une révision du modèle actuel d'efflux d'arsénite des racines et met en évidence l'exsudation de complexes arsenic-phytochélatine comme mécanisme jusque-là inconnu de détoxification chez les plantes. Dans le Chapitre 3, les différentes stratégies employées en réponse à la contamination à l'arsenic chez Lupinus albus et Salix miyabeana sont explorées en profondeur par différents essais en pots et à plus grande échelle, directement sur le terrain. Ces deux espèces, illustrant différents traits fonctionnels importants pour la phytoremédiation, révèlent des adaptations distinctes ainsi que des stratégies d’exsudation conservées en réponse à l'arsenic. Les résultats présentés dans ce chapitre révèlent en particulier le rôle central de l'exsudation de phytochélatines dans la rhizosphère de ces deux espèces, pourtant éloignées phylogénétiquement. Notamment, la découverte de complexes phytochélatine-arsenic dans la rhizosphère des deux espèces souligne l'importance des mécanismes extracellulaires dans la détoxification de l'arsenic chez les plantes. De plus, les mesures sur le terrain soutiennent les implications de l'exsudation des phytochélatines en tant qu’adaptation à l'exposition à l'arsenic en conditions réelles. En résumé, ce chapitre fournit de nouvelles perspectives sur l'interaction complexe entre les plantes et les sols lors de la phytoremédiation de l'arsenic. Dans l'ensemble, cette thèse présente de nouvelles stratégies d'exsudation chez deux espèces phytoremédiatrices majeures et apporte de nouvelles connaissances sur la façon dont l'investissement de ressources dans la rhizosphère peut aider les plantes à tolérer, voire à surmonter, l'effet de la pollution anthropique sur l'environnement. Comprendre ces interactions naturelles est essentiel pour aider à concevoir des stratégies de gestion durables des terres, visant à réduire l'impact à long terme des activités humaines sur les sols. / Soils represent a non-renewable resource supporting 95% of global food production. However, soils face increasing threats from anthropogenic chemical pollution, creating an environmental burden impacting human and environmental health worldwide. Arsenic is one of the most widespread soil contaminants, thought to affect over 200 million people globally and posing substantial threats to public health. To limit contamination of soils, conventional remediation approaches rely on soil excavation and burial, but are incompatible with the extensive problem of soil contamination, often impacting millions of hectares. An innovative solution is to use phytoremediation to harness plants' natural abilities to extract or degrade soil contaminants. The exudation of a wide diversity of metabolites from roots into the surrounding soil is thought to be an essential mechanism used by plants to modify challenging soil environments. However, the extent and variation of root exudation remains largely uncharacterised for many important crops. The objective of this thesis is to advance the understanding of root exudation in response to contamination and how it impacts the fate of arsenic in the rhizosphere. Chapter 1 reports a novel small-scale but highly reproducible growth system developed to capture and characterise root exudates. Using untargeted liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based metabolomic analysis, the leguminous crop white lupin (Lupinus albus) was scrutinised to identify significant differences in exuded compounds within the rhizosphere. This approach revealed the predominant classes of exuded compounds in response to contamination, including coumarins, known to be involved in plant nutrient acquisition strategies, as well as unexpected phytochelatin exudation, known to participate in intracellular arsenic complexation and detoxification. A validatory experiment was conducted and confirmed the exudation of phytochelatins as a potential arsenic tolerance mechanism for rhizosphere detoxification. Chapter 2 further investigates the mechanisms of phytochelatin exudation and their interactions with arsenic in Lupinus albus. Through chemical inhibition of key root exudates synthesis and exudation mechanisms, this chapter provides the first evidence that plants actively exude arsenic-phytochelatin complexes, which may function as a critical step for arsenic detoxification and tolerance. From this evidence, Chapter 2 provides a tentative revision of the current model of arsenite efflux from roots and demonstrates that arsenic-phytochelatin exudation may be an active mechanism conferring arsenic tolerance. In Chapter 3, the different strategies employed in response to arsenic contamination in Lupinus albus and Salix miyabeana were extensively scrutinised in larger-scale pot and field trials, to capture the diversity of rhizosphere metabolites within constructed and real-world soils. These species, illustrating different important functional traits for phytoremediation, revealed distinct as well as more conserved root exudate adaptations to arsenic. Most importantly, the findings presented in this chapter reveal a conserved and pivotal role for extracellular phytochelatin exudation in the rhizosphere of these distantly related phytoremediating species. The discovery of phytochelatin-arsenic complexes in the rhizosphere of both species underscores the importance of extracellular mechanisms in plant arsenic detoxification. Furthermore, field assessments supported the real-world implications of phytochelatin exudation as an adaptive response to arsenic exposure. In summary, this chapter provides novel insights into the complex interplay between plants and soils in arsenic phytoremediation. Overall, this thesis presents novel exudation strategies in two major phytoremediation species and brings new knowledge on how investment of resources in the rhizosphere can help plants tolerate, or even overcome, the effect of anthropogenic pollution upon the natural environment. Understanding these mechanisms is vital to devise sustainable land management strategies to reduce the long-term impact of human activity on soils around the world.

L'infertilité affecte 11-15 % des Canadiennes et 8-20 % des couples ont de la difficulté à concevoir spontanément. Par conséquent, le recours à la procréation médicalement assistée (PMA) ne cesse d'augmenter, cependant la controverse demeure quant à ses risques sur la santé maternelle et celle des enfants. La PMA comprend les techniques de procréation assistée (TRA) (fécondation in vitro [FIV], insémination intra-utérine [IIU]) et les stimulateurs ovariens (SO), avec plus de 5 millions d'enfants issu d’une FIV au monde. La PMA a précédemment été associée à un risque accru d’issues adverses de grossesse incluant l’hypertension gestationnelle, les saignements utérins ainsi que les issues adverses affectant la santé de l’enfant, notamment les grossesses multiples, la prématurité, et le faible poids à la naissance sur lesquelles nous allons nous concentrer dans cette thèse de doctorat. Entre 05/08/2010-15/11/2015, le Québec fut la 1ère province Canadienne à financer un programme de remboursement universel pour la PMA, visant à augmenter le taux de natalité au Québec et réduire les grossesses multiples et leurs dépenses de santé associées en implémentant le transfert d'embryon unique. Le programme a été interrompu en 2015 dû aux dépenses de santé plus élevées que prévu. Nous avons identifié plusieurs lacunes de connaissances, que nous avons cherché à combler dans ce programme doctoral. Premièrement, aucun registre n’a été mis en place pour évaluer l'impact du programme sur les mères et les enfants. Deuxièmement, les études se concentrent sur les TRA ou combinent toutes les méthodes non-FIV, ce qui a des implications cliniques limitées. Les SO sont sous-analysées mais ont des implications cliniques importantes car ils constituent un traitement de première ligne pour l'infertilité. Enfin, les grossesses singleton sont moins évaluées alors qu’il est devenu évident qu'elles comportent des risques périnataux cliniquement importants. Cette thèse de doctorat est composée d'une revue de la littérature publiée et de trois études épidémiologiques effectuées dans la Cohorte des Grossesses du Québec (CQG). L'étude 1 quantifie les variations des tendances trimestrielles des issues obstétricales et périnatales 5 ans avant et pendant le programme québécois, et quantifie le risque de multiplicité associé au programme et à la PMA dans l’ensemble et par sous-types (SO seuls, TRA seuls, SO/TRA combinés) pendant ses années actives. Nous avons aussi étudié le rôle des grossesses multiples comme modificateur d'effet dans l'association entre la PMA et la prématurité. Entre 2005-2015, nous avons observé une augmentation de la prévalence de multiplicité par un facteur de 10. Les grossesses multiples ont augmenté significativement pendant le programme (rapport de cotes ajusté [RCa] 6,09, intervalle de confiance à 95 % [IC95%] 5,23-7,09) par rapport aux 5 ans avant. La PMA a significativement augmenté le risque de multiplicité (RCa 4,65, IC95% 3,84-5,62) par rapport à la conception spontanée. Les SO seuls augmentaient le plus le risque de multiplicité (RCa 6,28, IC95 % 4,56-8,64) par rapport à la conception spontanée. L’étude 2 quantifie le risque de prématurité associé à la PMA dans l'ensemble et par sous-type parmi les grossesses singleton survenues pendant le programme et dans une cohorte restreinte de grossesses PMA pour évaluer l'impact d’un biais d'indication (l’infertilité ou la sous-fertilité) potentiel. La PMA dans l’ensemble (RCa 1,46, IC95 % 1,25-1,72) et par sous-types : OS seul (RCa 1,47, IC95% 1,04-2,07), TRA seul (RCa 1,76, IC95% 1,01-3,06) et SO/TRA combinés (RCa 1,43, IC95% 1,19-1,73) étaient associées à un risque accru de prématurité par rapport à la conception spontanée. Enfin, l’étude 3 quantifie le risque de naitre petit/très petit pour l'âge gestationnel associé à la PMA dans l’ensemble et par sous-types. Connaissant l'association PMA/prématurité, nous avons aussi évalué le rôle de la prématurité comme modificateur d'effet dans l'association entre PMA et le fait de naitre petit ou très petit pour l'âge gestationnel. Bien qu'aucune association n'ait été observée entre la PMA et le fait de naitre petit ou très petit pour l'âge gestationnel, la PMA était associée à un risque accru de naitre petit ou très petit pour l'âge gestationnel (RCa 1,69, IC95 % 1,08-2,66) chez les prématurés spécifiquement. Nos résultats démontrent une augmentation significative des grossesses multiples pendant le programme, au-delà des seuils visés. Les SO seuls augmentent particulièrement les grossesses multiples, une technique de PMA ne pouvant être contrôlée par le transfert d’embryon unique. La PMA augmente le risque de prématurité, en particulier chez les singletons. Nos résultats confirment en outre qu’elle augmente également le risque de naitre petit pour l’âge gestationnel, en particulier chez singletons prématurés. / Infertility affects 11-15% of Canadian women, while 8-20% of couples report having difficulties conceiving spontaneously. As such, the use of medically assisted reproduction (MAR) has steadily increased, however controversy remains with regards to its risks on the health of mothers and children. MAR includes assisted reproductive technology (ART) (i.e. in vitro fertilization [IVF], intrauterine insemination [IUI]) and ovarian stimulators (OS), with over 5 million children born through IVF alone worldwide. MARs have previously been associated with an increased risk of adverse pregnancy outcomes including gestational hypertension, uterine bleeding as well as adverse child health outcomes including multiplicity, prematurity, and low birth weight. Perinatal outcomes will be the focus in this doctoral thesis. Between 05/08/2010-15/11/2015, Quebec was the first Canadian province to fund a universal MAR reimbursement program, which aimed to reduce multiplicity and associated health expenditures with the practice of single embryo transfers in the context of IVF and increase Quebec’s birth rate. The program was halted in 2015 following a higher than expected healthcare expenditure. We identified several knowledge gaps, which we have aimed to fill through this doctoral program. First, no database exists to assess the impact of Quebec’s universal MAR program on mothers and children. Second, evidence focuses on ART or combine all non-IVF (e.g. OS) methods together, which has limited clinical implications. OS are under analysed but carry clinical implications as they are a first line therapy for infertility. Lastly, singleton pregnancies are not always evaluated when it has become evident that they carry clinically relevant perinatal risks. This doctoral thesis is composed of a published literature review as well as three epidemiological studies conducted within the Quebec Pregnancy Cohort (QPC). Study 1 aimed to quantify the changes in quarterly trends of obstetrical and perinatal outcomes 5 years before and during the universal program in Quebec through an interrupted time series analysis, as well as quantify the risk of multiplicity in association with the program itself and MAR conceptions specifically during the active program years. In this first study we also aimed to evaluate the role of multiplicity as an effect modifier in the association between MAR conception and prematurity. Between 2005-2015, we observed a 10-fold increase in multiplicity. Multiplicity increased by 6-fold during the program (adjusted odds ratio [aOR] 6.09, 95% confidence interval [CI] 5.23-7.09) compared to 5 years prior. MAR significantly increased the risk of multiplicity by 4.7-fold (aOR 4.65, 95%CI 3.84-5.62) compared to spontaneous conception. OS alone increased the risk of multiplicity the most (aOR 6.28, 95%CI 4.56-8.64) compared to spontaneous conception. In Study 2, we quantified the risk of prematurity associated with MAR conceptions overall and by subtype (eg. OS alone, ART alone, OS/ART combined) among singleton pregnancies occurring during the program as well as in a restricted cohort of MAR-exposed pregnancies to evaluate the impact of indication (infertility/subfertility) bias. MAR conception was associated with an increased prematurity risk (aOR 1.46, 95%CI 1.25-1.72). All MAR types were associated with increased prematurity risk when compared to spontaneous conception: OS alone (aOR 1.47, 95%CI 1.04-2.07), ART alone (aOR 1.76, 95%CI 1.01-3.06), and OS/ART combined (aOR 1.43, 95%CI 1.19-1.73). Lastly, in Study 3, we aimed to quantify the risk of being born small/very small for gestational age (SGA, VSGA) associated with MAR overall and by subtype. In this study, knowing the MAR/prematurity association, we assessed the role of prematurity as an effect modifier in the association between MAR and SGA/VSGA. While no association was observed between MAR and SGA/VSGA, MAR was associated with an increased SGA risk (aOR 1.69, 95%CI 1.08-2.66) among preterms. Our findings show a significant increase of multiplicity during the program years, well above the thresholds targeted by the program administrators. OS alone particularly increases multiplicity the most, an MAR technique that cannot be controlled through single embryo transfer. MARs increase the risk of preterm, particularly among singleton pregnancies. Our results further confirm that they also increase the risk of SGA, specifically among preterm singleton pregnancies.

La présente étude traite de la problématique des changements climatiques actuels et futurs et de leur incidence sur les productions agricoles dans l'Ouest de la République Centrafricaine. Les données d'observation, de simulation et de projection climatiques ont été analysées dans le but d'appliquer les résultats à l'estimation des rendements culturaux aux horizons temporels futurs. La démarche méthodologique est basée sur l'utilisation du modèle agronomique STICS, qui simule les rendements agricoles, décrit les physionomies climatiques futures ainsi que l'écart existant entre les situations climatiques de demain et celles connues (situation de référence). Les sorties agronomiques révèlent que les changements climatiques constituent une menace sérieuse pour le développement agricole dans l'Ouest de la Centrafrique. L'analyse des observations et des projections climatiques montre une variabilité des précipitations, une élévation des températures et une recrudescence des phénomènes météorologiques extrêmes. Les impacts des changements climatiques sur les productions agricoles sont d'ores et déjà évidents. En dépit de leurs incertitudes, les tendances futures des précipitations indiquent une baisse pouvant atteindre 20 à 42 % notamment dans les secteurs soudaniens et soudano-sahéliens de la région d'étude. La sévérité de la sécheresse qui s'en suivra pourrait engendrer une diminution des réserves en eau disponibles des terres cultivables et des modifications de la durée de la période de croissance végétative. Les effets attendus de ce changement seront les modifications de la durée des saisons de culture, la perturbation des cycles biologiques des cultures et autres micro-organismes utiles à l'environnement, des stress hydriques et thermiques plus intenses sur des périodes plus longues. Ce dysfonctionnement des saisons agricoles aura une grande influence sur la capacité des agriculteurs à planifier leurs activités. Des baisses de rendement des cultures céréalières et oléagineuses de l'ordre de 20 à 50 % sont attendues dans la région d'étude aux horizons futurs proches et lointains. L'analyse des rendements simulés et comparés à ceux observés indique, avec un scénario climatique pessimiste, une forte baisse des rendements, nécessitant ainsi des stratégies adaptives proactives plus appropriées afin de réduire la vulnérabilité agroalimentaire des populations. Les efforts sont désormais portés sur l'intégration de l'adaptation au changement climatique dans la planification au niveau tant régional, national que local. En matière d'adaptation, un large éventail d'expériences novatrices existant aujourd'hui est capitalisé, en particulier dans le domaine de la gestion durable des terres, des eaux et des forêts. La mise en œuvre à grande échelle nécessite des financements importants provenant des fonds d'adaptation et une coopération régionale et sous régionale soutenue.