Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:56:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 340686.pdf: 12511647 bytes, checksum: 50ba0e6066b508259094750af90cddfc (MD5) Previous issue date: 2016 / Introdução: A imobilidade tônica (IT) é uma resposta defensiva inata, presente em vertebrados e invertebrados, caracterizada por um estado reversível de profunda inibição comportamental, acompanhada de uma diminuição de responsividade e perda total ou parcial do tônus antigravitacional. A IT é um comportamento conservado em vertebrados, podendo ser observado em diversas espécies de peixes, anfíbios, répteis, aves e mamíferos e nestes animais é desencadeado pela contenção e restrição de movimentos do animal. A IT, portanto, parece ser uma resposta defensiva utilizada como último recurso durante o ataque de predadores. Estudos sobre este fenômeno, realizados principalmente em mamíferos (roedores e lagomorfos) e aves (galiformes) verificaram que a IT é acompanhada de uma série de alterações de variáveis fisiológicas como pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e de níveis plasmáticos de glicocorticóides comparáveis àquelas observadas em outras reações defensivas. Entretanto, esta reação foi pouco estudada do ponto de vista etológico e fisiológico em pombos (C. livia). Mesmo em mamíferos e galiformes, pouco se conhece sobre os circuitos encefálicos, especialmente circuitos mesencefálicos e límbicos, que atuam no controle deste comportamento. Métodos: Neste trabalho descrevemos o comportamento de IT em pombos e realizamos um estudo sobre atributos etológicos da IT, como a sua distribuição em uma coorte e habituação por meio de re-testes. Também foram avaliados parâmetros fisiológicos de temperatura corporal interna e frequência cardíaca (FC) em pombos durante a IT, utilizando aferências através da implantação de sensores telemétricos na cavidade celomática, bem como a avaliação da temperatura corporal externa utilizando termografia por detecção de infravermelho. Utilizando métodos imunoistoquímicos para detecção da proteína c-Fos, verificamos o padrão de ativação neural em diversas regiões mesencefálicas e límbicas de pombos após a indução da IT, ou manipulação em comparação com pombos não-manipulados, e, no hipotálamo, verificamos a ativação de células CRH+ utilizando dupla marcação CRH/c-Fos. Resultados: Durante a IT, pombos apresentaram movimentos palpebrais e movimentos de cabeça que se alteram com o tempo em imobilidade. O comportamento de IT é prevalente na população sendo que apenas 5% dos animais não exibe imobilidade após a contenção. A duração de IT em pombos é alterada quando o teste é repetido por 4 vezes em intervalos de 7 dias ou 24h, entretanto, 4 repetições in tandem parecem aumentar, ainda que de maneira não significante a duração da imobilidade. Tanto a temperatura interna quanto a FC aumentam de maneira significante nos períodos iniciais da IT, porém estes aumentos também podem ser observados em animais apenas manipulados. A temperatura corporal externa diminui em uma relação linear com a duração da IT. A indução da IT promove o aumento da expressão de c-Fos em áreas mesencefálicas: n. intercolicular (lateral e medial), substancia cinzenta periventricular e n. mesencefalico lateral, e límbicas: Arcopallium dorsal, Arcopallium itermédio, região dorsolateral ventral do hipocampo, área septal lateral e do núcleo intersticial da estria terminal. No hipotálamo, tanto a IT quanto a manipulação provocaram um aumento da ativação de células CRH+. Conclusão: A IT é um comportamento prevalente em pombos e não é homogêneo em sua duração. Tanto a IT quanto a manipulação promove respostas fisiológicas de temperatura e FC semelhantes, sugerindo que essas respostas sejam comuns ao estresse em pombos. A indução da IT promove ativação de áreas mesencefálicas comparáveis à região periaqueductal de mamíferos (PAG), também envolvida com comportamentos de defesa. A indução da IT promove a ativação de regiões límbicas no encéfalo do pombo comparáveis a áreas que também estão envolvidas em respostas defensivas em mamíferos, sugerindo que esta resposta é modulada por circuitos prosencefálicos descendentes e que circuitos controlando essa resposta podem ser conservados em amniotas.<br> / Abstract : Introduction: Tonic Immobility (TI) is as innate defensive response, seen in vertebrates and invertebrates, characterized by a reversible state of profound behavioral inhibition, accompanied by a lack of responsiveness ad partial or total loss of antigravitational tonus. TI is a conserved behavior across vertebrates, being observed in several species of fish, amphibians, reptiles, birds and mammals. In these animals, the TI is achieved by restraining the animals movements in a inverted position. Therefore, TI is interpreted as a defensive response utilized as the last resort against predator attacks. Studies about this phenomenon, done especially in mammals (rodents and lagomorphs) and birds (galliforms) showed that TI is accompanied by a series of alterations of physiological variables such as arterial pressure, heart rate, temperature and plasmatic levels of glucocorticoids comparable to those seen in other defensive reactions. Nevertheless, this reaction was studied to a lesser extent, regarding its ethological and physiological features in pigeons (C. livia). Even in mammals and galliform birds, little is known of the encephalic circuitry, especially of the mesencephalic and limbic, that controls this behavior. Methods: In this study we describe the TI behavior in pigeons and its ethological attributes, as well as its distribution in a cohort and its habituation by means of re-testing. Heart rate and core temperature during TI were also evaluated by implanting telemetric sensors into the celomatic cavity of pigeons. External body temperature during TI was evaluated utilizing thermographic detection of infrared. Utilizing immunohistochemical detection of c-Fos we evaluated de pattern of neural activation in mesencephalic and limbic brain regions after TI induction or handling in comparison with non-handled controls, and, in the hypothalamus we assessed the activation of CRH+ cells in the PVN utilizing double-labeling CRH/c-Fos. Results: We found that TI is a prevalent behavior in a cohort of pigeons whereas only 5% of animals failed to become immobile after movement restraint. During TI they presented eyelid and head movements that changed over TI duration. The TI duration in pigeons is not altered after 4 repetitions in intervals of 7 days or 24 hours, however 4 repetitions in tandem seemed to increase (not significantly) the TI duration. Both the core temperature and heart rate showed increases in the beginning of TI of pigeons; however, these increases were not significantly different from those observed after manipulation; We found that the external temperature of pigeons linearly decreases with the duration of tonic immobility. TI induction in pigeons caused an increase in c-Fos expression in mesencephalic areas: intercolicularis (lateral e medial), stratum griseum periventriculares and n. mesencephalicus lateralis, pars dorsalis and limbic areas: dorsal Arcopallium, Arcopallium intermedium, ventral dorsolateral region of the hippocampus, lateral septal area and in the bed nucleus of the stria terminalis. In the hypothalamus, both IT and handling increased de number of activated CRH+ neurons Conclusion: Tonic immobility is a prevalent behavior in pigeons. This behavior is not homogenous. Both TI and manipulation promote physiological responses of temperature and heart rate, suggesting that these responses are common to stress reactions in general and not byproducts of the TI itself. The induction of TI promotes increases in neural activity in mesencephalic regions comparable to the mammalian periaqueductal region (PAG), also implicated in the control of defensive behaviors. The IT induction elicit neuronal activity in limbic regions of the pigeon brain comparable to areas that are also involved with defensive responses in mammals, suggesting that this response is modulated by descending prosencephalic pathways, and that the circuits controlling this response may be highly conserved in amniotes.

No final do século 19, o neurônio foi descrito como a unidade funcional básica do sistema nervoso e sua formação era considerada inexistente na fase adulta, explicando a ausência de recuperação significativa em doenças neurológicas. Evidências de geração de neurônios em mamíferos adultos surgiram na década de 1960 e foram confirmadas três décadas depois. Atualmente, predomina a visão de que mamíferos adultos possuem dois nichos neurogênicos independentes: a zona subventricular (ZSV) e a zona subgranular (ZSG) do giro denteado. No entanto, a existência de nichos neurogênicos em humanos adultos é controversa. Nossa hipótese foi de que o mapeamento de nichos neurogênicos no lobo temporal humano poderia esclarecer aspectos sobre a neurogênese adulta. A detecção destes nichos foi buscada em 28 lobos temporais através de imuno-histoquímica para nestina, o marcador mais comum de células-tronco neurais, que são aquelas capazes de se autorrenovar e de gerar novas células neurais. A neurogênese foi pesquisada no hipocampo pelo uso de DCX (do inglês \"doublecortin\"), o principal marcador de neuroblastos e neurônios imaturos. Nestina foi observada em uma camada contínua formada pela ZSV, zona subpial do lobo temporal medial e ZSG, terminando no subículo. A partir do subículo, uma intensa expressão de DCX ocorreu através da principal via eferente do hipocampo até a fímbria. A visão panorâmica das marcações por nestina e DCX mostrava em conjunto uma linha que circundava as estruturas límbicas do lobo temporal. Por isto, foi denominada linha externa de células do sistema límbico (LECEL). Uma possível explicação para os resultados é que a LECEL seja um nicho neurogênico no qual a ZSV, a zona subpial do lobo temporal medial e a ZSG formam uma unidade contendo células-tronco neurais que se diferenciam em neurônios no subículo. Curiosamente, a área identificada previamente como sendo a corrente migratória rostral humana (formada por células neurais imaturas migrando a partir da ZSV do corno frontal) pode ser na verdade o fórnix, que contém axônios originados no subículo. A implicação mais intrigante dos resultados é que se as características da LECEL seguirem além do lobo temporal, então o encéfalo humano pode conter um anel neurogênico límbico, em que a neurogênese ocorreria principalmente no subículo e seria modulada pelas estruturas relacionadas à fissura coroideia. Este estudo sugere que a neurogênese ocorre de maneira orquestrada em uma área ampla do lobo temporal humano / At the end of the 19th century, the neuron was described as the basic functional unit of the nervous system. The formation of neurons was thought to be absent in adulthood, thus explaining the lack of significant recovery from neurological diseases. Evidence for the generation of neurons in adult mammals was reported in the 1960s and confirmed three decades later. Currently, the prevailing view is that adult mammals harbour two neurogenic niches: the subgranular zone (SGZ) of the dentate gyrus and the subventricular zone (SVZ). Nonetheless, the existence of these niches in adult humans is controversial. We hypothesised that mapping neurogenic niches in the human temporal lobe could clarify this issue. The presence of neurogenic niches was examined in 28 temporal lobes via immunostaining for nestin, the most common marker for neural stem cells, which are cells with the capacities of self-renewal and the generation of neural cells. The presence of neurogenesis was examined in the hippocampus with doublecortin (DCX), a prominent marker for neuroblasts and immature neurons. Nestin was observed in a continuous layer that was formed by the SVZ, the subpial zone of the medial temporal lobe and the SGZ, terminating in the subiculum. In the subiculum, remarkable DCX expression was observed through the principal efferent pathway of the hippocampus to the fimbria. A panoramic view of nestin and DCX staining collectively displayed a line that surrounded the limbic structures of the temporal lobe. Hence, we termed it the external line of cells of the limbic system (EXCEL). A possible explanation for the results is that the EXCEL is a neurogenic niche, in which the SVZ, the subpial zone of the medial temporal lobe and the SGZ form a unit containing neural stem cells that differentiate into neurons in the subiculum. Curiously, the area previously identified as the human rostral migratory stream (formed by immature neural cells that migrate from the SVZ of the frontal horn) may in truth be the fornix, which contains axons that originate in the subiculum. Perhaps most intriguingly, if the EXCEL acts as a neurogenic niche beyond the boundaries of the temporal lobe, the human brain may contain a limbic neurogenic ring, in which neurogenesis would occur in the subiculum through the modulation of choroid fissure-related structures. This study suggests that neurogenesis may occur in an orchestrated manner in a broad area of the human temporal lobe

A transição da adolescência (ADOLESC) para a idade adulta (ADULTO) é caracterizada por uma maturação de comportamentos, assim como de estruturas e sistemas do SNC. Este estudo investigou os efeitos da administração aguda e repetida de baixas doses de etanol (2,0 g/kg) em camundongos ADULTO (60 dias) e ADOLESC (28 dias), bem como a expressão de c-Fos e Egr-1 em distintas regiões cerebrais. Camundongos ADULTO e ADOLESC receberam agudamente salina (SAL) ou EtOH e sua atividade locomotora foi quantificada em campo aberto (CA). Uma hora após a injeção, a expressão de c-Fos e Egr-1 foi avaliada por imuno-histoquímica. Foram constatados: aumento na atividade locomotora e na expressão de c-Fos e Egr-1 nos animais tratados com EtOH. Outros animais ADULTO e ADOLESC foram tratados com EtOH ou SAL repetidamente (15 dias). Uma semana após o pré-tratamento, todos animais receberam etanol. A atividade locomotora foi quantificada e a expressão de c-Fos e Egr-1 foi avaliada. Os ADOLESC desenvolveram tolerância, enquanto que os ADULTO apresentaram sensibilização comportamental locomotora. A administração prolongada de etanol induziu alterações adaptativas diferenciadas, dependentes da idade, na expressão de c-Fos e Egr-1 em várias regiões encefálicas. / The transition from adolescence (ADOLESC) into adulthood (ADULT) is characterized by behavioral maturation, as well as of structures and systems of CNS. This study investigated the behavioral effects of acute and repeated administration of EtOH (2,0 g/kg) in ADULT and ADOLESC mice, as well as the c-Fos and Egr-1 expression induced by EtOH in distinctive brain structures. Locomotor activity from ADULT and ADOLESC mice acutely treated with either saline (SAL) or EtOH was measured in open field (OF). One hour after injections, c-Fos and Egr-1 expressions were evaluated by immunohistochemistry. The results demonstrated increased locomotor activity and increased c-Fos and Egr-1 expression in EtOH-treated mice. Other groups of ADULT and ADOLESC mice were treated repeatedly with SAL or EtOH during 15 days. One week after this pretreatment, all animals received an injection of EtOH. The locomotor activity was quantified and c-Fos and Egr-1 expressions were evaluated. While ADULT mice presented behavioral sensitization, ADOLESC mice developed tolerance. The repeated administration of EtOH induced an age-dependent differential expression of c-Fos and Egr-1 in several brain regions.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-12-16T12:00:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EfeitosExposicaoCronica.pdf: 1887996 bytes, checksum: 3d8f794a3c29bc1a913f1ac3abd89556 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-12-18T14:19:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EfeitosExposicaoCronica.pdf: 1887996 bytes, checksum: 3d8f794a3c29bc1a913f1ac3abd89556 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-12-18T14:19:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EfeitosExposicaoCronica.pdf: 1887996 bytes, checksum: 3d8f794a3c29bc1a913f1ac3abd89556 (MD5) Previous issue date: 2012 / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / O sistema nervoso central é vulnerável a ação de inúmeras substâncias, dentre estas se encontram as substâncias psicoativas, tal como o álcool etílico ou etanol, que é consumida pela humanidade há bastante tempo e está associado a uma gama de problemas médico sociais. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi investigar as alterações neurocomportamentais e teciduais decorrentes da exposição ao etanol da adolescência à fase adulta sobre o hipocampo. Para isto, foram avaliadas 30 ratas Wistar, distribuídas em grupo controle e etanol, que ao completarem 35 dias de idade (adolescência) receberam, por gavagem, etanol na dose de 6,5 g/Kg/dia até completar 90 dias (fase adulta). Após esse período, os animais foram submetidos aos ensaios comportamentais do campo aberto, reconhecimento social e a esquiva inibitória e posteriormente perfundidos para avaliação tecidual através de processamento histológico por violeta de cresila. Foram coletadas e processadas secções de 50 μm, as amostras foram submetidas à coloração por violeta de cresila. Os resultados demonstraram déficit nos parâmetros analisados nos ensaios comportamentais, como comprometimento na deambulação natural do animal, no percentual no número de quadrantes centrais e tempo na área central o que sugere comportamento do tipo ansiogênico, aumento no número de levantamentos relacionado à atividade exploratória dos animais. Observou-se comprometimento no desenvolvimento de processos mnemônicos com diminuição na retenção de memória de curto e longo prazo, bem como na de reconhecimento social. Quanto ao tratamento histológico foi observado diminuição na densidade celular nas regiões CA1 e CA3 do hipocampo. Estes resultados indicam que a exposição crônica ao etanol da adolescência a fase adulta perturba aspectos comportamentais relacionados ao sistema límbico, no qual o hipocampo esta inserido. / The central nervous system is vulnerable to the action of several substances including these are psychoactive substances such as ethyl alcohol or ethanol, which is consumed by mankind for a long time and is associated with a range of medical social problems. Therefore, the objective of this study was to investigate the neurobehavioral alterations and tissue from exposure to ethanol from adolescence to adulthood on the hippocampus. For this, 30 Wistar rats were evaluated distributed into control and ethanol, which upon reaching 35 days of age (adolescence) received by gavage ethanol at a dose of 6.5 g/Kg/day for 90 days (adulthood ). After this period, the animals were subjected to behavioral tests of open field, social recognition and avoidance for evaluation and subsequently perfused tissue through histological processing by violet cresila. Were collected and processed sections of 50 μm, the samples were subjected to staining violet cresila. The results demonstrate a deficit in the parameters measured in the behavioral assays such as impairment in natural ambulation of the animal, the percentage of the number of quarters and time in the central core area which suggests anxiogenic-like behavior, increase in exploratory activity surveying related to animal. Observed impairment in the development of mnemonic processes with reduced memory retention of short and long term as well as in social recognition. Regarding the treatment histologically observed decrease in cell density in CA1 and CA3 regions of the hippocampus. These results indicate that chronic exposure to ethanol from adolescence to adulthood disrupts behavioral aspects related to the limbic system, the hippocampus where it entered.

A transição da adolescência (ADOLESC) para a idade adulta (ADULTO) é caracterizada por uma maturação de comportamentos, assim como de estruturas e sistemas do SNC. Este estudo investigou os efeitos da administração aguda e repetida de baixas doses de etanol (2,0 g/kg) em camundongos ADULTO (60 dias) e ADOLESC (28 dias), bem como a expressão de c-Fos e Egr-1 em distintas regiões cerebrais. Camundongos ADULTO e ADOLESC receberam agudamente salina (SAL) ou EtOH e sua atividade locomotora foi quantificada em campo aberto (CA). Uma hora após a injeção, a expressão de c-Fos e Egr-1 foi avaliada por imuno-histoquímica. Foram constatados: aumento na atividade locomotora e na expressão de c-Fos e Egr-1 nos animais tratados com EtOH. Outros animais ADULTO e ADOLESC foram tratados com EtOH ou SAL repetidamente (15 dias). Uma semana após o pré-tratamento, todos animais receberam etanol. A atividade locomotora foi quantificada e a expressão de c-Fos e Egr-1 foi avaliada. Os ADOLESC desenvolveram tolerância, enquanto que os ADULTO apresentaram sensibilização comportamental locomotora. A administração prolongada de etanol induziu alterações adaptativas diferenciadas, dependentes da idade, na expressão de c-Fos e Egr-1 em várias regiões encefálicas. / The transition from adolescence (ADOLESC) into adulthood (ADULT) is characterized by behavioral maturation, as well as of structures and systems of CNS. This study investigated the behavioral effects of acute and repeated administration of EtOH (2,0 g/kg) in ADULT and ADOLESC mice, as well as the c-Fos and Egr-1 expression induced by EtOH in distinctive brain structures. Locomotor activity from ADULT and ADOLESC mice acutely treated with either saline (SAL) or EtOH was measured in open field (OF). One hour after injections, c-Fos and Egr-1 expressions were evaluated by immunohistochemistry. The results demonstrated increased locomotor activity and increased c-Fos and Egr-1 expression in EtOH-treated mice. Other groups of ADULT and ADOLESC mice were treated repeatedly with SAL or EtOH during 15 days. One week after this pretreatment, all animals received an injection of EtOH. The locomotor activity was quantified and c-Fos and Egr-1 expressions were evaluated. While ADULT mice presented behavioral sensitization, ADOLESC mice developed tolerance. The repeated administration of EtOH induced an age-dependent differential expression of c-Fos and Egr-1 in several brain regions.

No final do século 19, o neurônio foi descrito como a unidade funcional básica do sistema nervoso e sua formação era considerada inexistente na fase adulta, explicando a ausência de recuperação significativa em doenças neurológicas. Evidências de geração de neurônios em mamíferos adultos surgiram na década de 1960 e foram confirmadas três décadas depois. Atualmente, predomina a visão de que mamíferos adultos possuem dois nichos neurogênicos independentes: a zona subventricular (ZSV) e a zona subgranular (ZSG) do giro denteado. No entanto, a existência de nichos neurogênicos em humanos adultos é controversa. Nossa hipótese foi de que o mapeamento de nichos neurogênicos no lobo temporal humano poderia esclarecer aspectos sobre a neurogênese adulta. A detecção destes nichos foi buscada em 28 lobos temporais através de imuno-histoquímica para nestina, o marcador mais comum de células-tronco neurais, que são aquelas capazes de se autorrenovar e de gerar novas células neurais. A neurogênese foi pesquisada no hipocampo pelo uso de DCX (do inglês \"doublecortin\"), o principal marcador de neuroblastos e neurônios imaturos. Nestina foi observada em uma camada contínua formada pela ZSV, zona subpial do lobo temporal medial e ZSG, terminando no subículo. A partir do subículo, uma intensa expressão de DCX ocorreu através da principal via eferente do hipocampo até a fímbria. A visão panorâmica das marcações por nestina e DCX mostrava em conjunto uma linha que circundava as estruturas límbicas do lobo temporal. Por isto, foi denominada linha externa de células do sistema límbico (LECEL). Uma possível explicação para os resultados é que a LECEL seja um nicho neurogênico no qual a ZSV, a zona subpial do lobo temporal medial e a ZSG formam uma unidade contendo células-tronco neurais que se diferenciam em neurônios no subículo. Curiosamente, a área identificada previamente como sendo a corrente migratória rostral humana (formada por células neurais imaturas migrando a partir da ZSV do corno frontal) pode ser na verdade o fórnix, que contém axônios originados no subículo. A implicação mais intrigante dos resultados é que se as características da LECEL seguirem além do lobo temporal, então o encéfalo humano pode conter um anel neurogênico límbico, em que a neurogênese ocorreria principalmente no subículo e seria modulada pelas estruturas relacionadas à fissura coroideia. Este estudo sugere que a neurogênese ocorre de maneira orquestrada em uma área ampla do lobo temporal humano / At the end of the 19th century, the neuron was described as the basic functional unit of the nervous system. The formation of neurons was thought to be absent in adulthood, thus explaining the lack of significant recovery from neurological diseases. Evidence for the generation of neurons in adult mammals was reported in the 1960s and confirmed three decades later. Currently, the prevailing view is that adult mammals harbour two neurogenic niches: the subgranular zone (SGZ) of the dentate gyrus and the subventricular zone (SVZ). Nonetheless, the existence of these niches in adult humans is controversial. We hypothesised that mapping neurogenic niches in the human temporal lobe could clarify this issue. The presence of neurogenic niches was examined in 28 temporal lobes via immunostaining for nestin, the most common marker for neural stem cells, which are cells with the capacities of self-renewal and the generation of neural cells. The presence of neurogenesis was examined in the hippocampus with doublecortin (DCX), a prominent marker for neuroblasts and immature neurons. Nestin was observed in a continuous layer that was formed by the SVZ, the subpial zone of the medial temporal lobe and the SGZ, terminating in the subiculum. In the subiculum, remarkable DCX expression was observed through the principal efferent pathway of the hippocampus to the fimbria. A panoramic view of nestin and DCX staining collectively displayed a line that surrounded the limbic structures of the temporal lobe. Hence, we termed it the external line of cells of the limbic system (EXCEL). A possible explanation for the results is that the EXCEL is a neurogenic niche, in which the SVZ, the subpial zone of the medial temporal lobe and the SGZ form a unit containing neural stem cells that differentiate into neurons in the subiculum. Curiously, the area previously identified as the human rostral migratory stream (formed by immature neural cells that migrate from the SVZ of the frontal horn) may in truth be the fornix, which contains axons that originate in the subiculum. Perhaps most intriguingly, if the EXCEL acts as a neurogenic niche beyond the boundaries of the temporal lobe, the human brain may contain a limbic neurogenic ring, in which neurogenesis would occur in the subiculum through the modulation of choroid fissure-related structures. This study suggests that neurogenesis may occur in an orchestrated manner in a broad area of the human temporal lobe

Os estudos dos processos cognitivos propiciam um cenário promissor para a realização de pesquisas visando uma maior compreensão de como o funcionamento do cérebro pode favorecer a educação, possibilitando o desenvolvimento de novas teorias e abordagens que estimulem a aprendizagem. O presente trabalho abordará principalmente como se dá a aquisição, o armazenamento, processamento e a recuperação do conhecimento do ponto de vista da neurociência e de que forma o mapa conceitual (MC) pode mapear o conhecimento do indivíduo. O MC pode ser utilizado tanto como uma estratégia de aprendizagem para a compreensão de conceitos-chave bem como as relações entre estes quanto para promover o pensamento crítico do indivíduo. É uma representação gráfica bidimensional cuja estrutura permite organizar visualmente as relações entre conceitos que podem ser indicadas por palavras, frases e símbolos. É usado para facilitar o aprendizado ao hierarquizar os conceitos por meio de construções significativas para o indivíduo. Os conceitos aparecem nas caixas e as relações nas linhas que os unem: a dois conceitos conectados chamamos de proposição. Durante a construção de um MC o indivíduo exercita a sua capacidade de estabelecer relações entre o conhecimento que já tem e o adquirido no decorrer da aprendizagem ao representar graficamente os conceitos sobre um determinado assunto. / The study of cognitive processes provide a promising scenario to research aimed at better understanding of how the functioning of the brain may promote the education, enabling the development of new theories and approaches that encourage learning. This work will mainly occurs as the acquisition, storage, processing and retrieval of knowledge from the viewpoint of neuroscience, and how the conceptual map can map the knowledge of the individual. The conceptual map (CM) can be used both as a strategy of learning for the understanding of key concepts and relations between them and to promote critical thinking of the individual. Two-dimensional graphical representation, the CM allows visually organize the relationships between concepts. This structure from the wider concepts up to less comprehensive and relations between them can be indicated by words, phrases and symbols. It is used to facilitate the learning concepts ranking by building significant to the individual. The concepts appear in the boxes and lines that unite them: two concepts connected call proposition. During the construction of a CM, the individual exercises its ability to establish relationships between knowledge that he has already acquired in the course of learning to represent graphically the concepts of a particular subject.

INTRODUÇÃO: O processamento emocional pelo cérebro humano tem sido atualmente investigado através do uso de ressônancia magnética funcional (RMf). A RMf possibilita o estudo in vivo e não invasivo de mudanças na atividade cerebral regional em voluntários humanos saudáveis. O processamento emocional pode ser modulado através do uso de antidepressivos que influenciam sistemas neurais relacionados ao processamento emocional, através da modulação da ação de neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina. A clomipramina, um antidepressivo tricíclico, tem sido relacionada com efeitos de resposta clínica mesmo em voluntários saudáveis. Estudos utilizando a RMf permitem a investigação do efeito de antidepressivos nos sistemas neurais envolvidos no processamento emocional em indivíduos saudáveis que apresentam resposta ao uso destes medicamentos comparados a sujeitos que não apresentam resposta ao tratamento. MÉTODOS: Nesta tese, dezoito voluntários saudáveis foram investigados em relação a mudanças de atividade neural em resposta à indução emocional através da apresentação de fotografias do International Affective Pictures System (IAPS). Foram estudadas particularmente as emoções de raiva, felicidade e medo. Os voluntários foram submetidos ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina por quatro semanas. A amostra foi subdividida em respondedores (n=6) e não respondedores (n=12) ao tratamento com clomipramina. A atividade neural foi estimada com o uso da RMf, através da mensuração do efeito blood oxygenation level dependent (BOLD). As imagens foram processadas e analisadas usando o programa Statistical Parametric Mapping (SPM). Indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e na ausência de efeito da clomipramina, através de comparações planejadas utilizando t-teste pareado. Indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores sob o efeito da clomipramina através de t-teste não pareado. RESULTADOS: Nos voluntários não respondedores à clomipramina, a comparação entre os estados medicado versus não medicado evidenciou menor atividade neural na região da amídala quando sob efeito da clomipramina em resposta a estímulos de valência negativa. Demonstramos ainda, em paradigmas de valência positiva e negativa, diminuição da atividade neural no giro do cíngulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência da medicação. Quando foram comparados os indivíduos respondedores com os não respondedores sob efeito de clomipramina, um aumento consistente de atividade cerebral foi observado nos voluntários respondedores na região da ínsula. CONCLUSÕES: O uso prolongado de doses baixas de clomipramina apresentou ação em regiões cerebrais envolvidas com o processamento emocional. Quando indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e sem o efeito da clomipramina, foi observada menor atividade amidalar durante o tratamento em resposta a estímulos de valência negativa, possivelmente devido à menor demanda neural na avaliação inicial do estímulo de valência negativa. Também foi observada menor ativação no giro do cingulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência do uso da clomipramina, possivelmente em associação a uma diminuição do mapeamento cortical de funções interoceptivas em resposta a estímulos emocionais positivos e negativos. Quando indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina, foi observada maior ativação insular nos indivíduos respondedores quando estavam sob efeito de clomipramina; estes resultados indicam que possivelmente os indivíduos que respondem ao tratamento antidepressivo são os que percebem mais as alterações de seu estado corporal durante o processamento emocional. / INTRODUCTION: The emotional processing by the human brain has now been investigated through the use of functional magnetic resonance imaging (fMRI). The fMRI technique allows the noninvasive study of in vivo changes in regional brain activity in healthy human volunteers. The emotional processing may be modulated through the use of antidepressants that influence neural systems linked to emotional processing, by modulating the action of neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine. Clomipramine, a tricyclic antidepressant, has been reported to elicit clinical response even in healthy volunteers. Studies using fMRI allow the investigation of the effect of antidepressants on neural systems involved in emotional processing in healthy subjects showing response to the use of antidepressant drugs compared to subjects who do not respond to treatment. METHODS: In this thesis, eighteen healthy volunteers were investigated in relation to changes in neural activity in response to emotional induction through the presentation of photos of the International Affective Picture System (IAPS). We studied especially the emotions of anger, happiness and fear. The volunteers were subjected to prolonged treatment with low doses of clomipramine for four weeks. The sample was divided into responders (n = 6) and non-responders (n = 12) to treatment with clomipramine. The neural activity was estimated by using fMRI, by measuring the blood oxygenation level dependent effect (BOLD). Images were processed and analyzed using the Statistical Parametric Mapping (SPM) program. Non-responders were compared under two conditions: when using clomipramine, and after drug washout, using paired t-tests. Individuals who responded to clomipramine treatment were compared with non-responders under the effect of the drug by independent t-test. RESULTS: In volunteers not responding to clomipramine, a comparison between the non-medicated versus medicated states showed less neural activity in the region of the amygdala when under effect of clomipramine in response to stimuli of negative valence. We also demonstrated, both in the paradigms of positive and negative valence, decreased neural activity in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the medicated state. When responders were compared with non-responders under the effect of clomipramine, a consistent increase in brain activity was observed in the former group in the insula. CONCLUSIONS: The prolonged use of low doses of clomipramine induced activity changes in brain regions involved in emotional processing. When non-responders were compared under the influence and without the effect of clomipramine, the amygdala displayed lower activity during treatment in response to stimuli of negative valence, possibly due to lower demand in the initial evaluation of stimuli of negative valence. There was less activation in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the use of clomipramine, possibly in association with a decrease in the cortical mapping of interoceptive changes in response to positive and negative emotional stimuli. When responders were compared with non-responders after prolonged treatment with low doses of clomipramine, insular activation was greater in responders when individuals were under the effect of clomipramine. These results indicate that individuals who respond to antidepressant treatment are those who perceive more changes in their bodily state during emotional processing.

Pesquisas sobre o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) que reunem pacientes em subgrupos homogêneos a partir de dimensões de sintomas, e as que investigam sua validade utilizando métodos genéticos, de neuroimagem e de resposta terapêutica, têm produzido resultados de valor heurístico. Em particular, a dimensão de colecionismo mostrou ser a mais distinta quanto às características neurobiológicas e a mais associada à pior resposta aos tratamentos farmacológicos e psicoterápicos. Paralelamente, novos métodos de tratamento neurocirúrgico para os casos mais refratários e graves tem sido testados no TOC, atingindo mais eficácia e segurança. Entretanto, não há registro na literatura de uma investigação sistemática da relação entre a presença de dimensões de sintomas antes das cirurgias e o resultado clínico. O objetivo deste estudo foi investigar se dimensões de sintomas, em particular o colecionismo, poderiam influenciar a resposta terapêutica às neurocirurgias límbicas para o tratamento do TOC. Informações de 77 pacientes submetidos à cirurgias ablativas para o tratamento de TOC em três centros de pesquisa das cidades de São Paulo (Brasil, n=17), Boston (EUA, n=37) e Estocolmo (Suécia, n=23) foram analisadas utilizando a Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; São xvi Paulo) ou a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston e Estocolmo) para a estratificação em dimensões de sintomas, e os escores YBOCS para avaliações de resultado clinico. Após os procedimentos, houve uma diminuição média de 34,2% nos escores YBOCS (IC 95% de 27,2% a 41,3%), com um tempo de seguimento médio de 34,8 meses, sem diferença significativa entre os centros de pesquisa ou em relação ao tipo de cirurgia (capsulotomia, São Paulo e Estocolmo; cingulotomia, Boston). Pacientes com dimensão de colecionismo apresentaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 22,70% [DP = 32,23] para pacientes com colecionismo versus 41,60% [DP = 25,99] para pacientes sem colecionismo, p=0,006). Pacientes com dimensão de pensamentos proibidos também revelaram pior resposta ao tratamento (redução média dos escores YBOCS de 30,10% [DP = 29,61] para pacientes com pensamentos proibidos versus 51,33% [DP = 32,74] para pacientes sem pensamentos proibidos, p=0,033), mas este efeito dependeu da co-ocorrência das dimensões de pensamentos proibidos e colecionismo. Ao se utilizar um modelo de análise de variância (ANOVA), apenas a influência negativa do colecionismo se manteve: a redução média dos escores YBOCS em todos os pacientes foi de 13 pontos, mas em pacientes com colecionismo essa redução foi de 7 pontos (p=0,002). Concluindo, a presença da dimensão de colecionismo no momento pré-operatório associou-se à redução da melhora clínica decorrente da intervenção neurocirúrgica / Research on obsessive-compulsive disorder (OCD) using symptom dymension strategies to identify more homogeneous patient subgroups, coupled with genetic, neuroimaging, and treatment outcome studies, has produced results of heuristic value. In particular, the hoarding dimension has more distinct neurobiological characteristics and has been associated with worse response to pharmachological and psychoterapeutic treatments. At the same time, the most severe and treatment refractory cases of OCD have been treated with novel neurosurgical techniques, with better efficacy and safety profiles. However, the association between symptom dimensions prior to surgery and the treatment outcome after the limbic procedure has not been sistematically investigated in the literature so far. The objective of this study was to investigate if symptom dymensions, in particular hoarding, could influence treatment outcome of limbic neurosurgeries for OCD. Information on 77 patients that underwent limbic ablative procedures for OCD from three research centers at Sao Paulo (Brazil, n=17), Boston (USA, n=37), and Stockholm (Sweden, n=23) were collected and analyzed. Symptom stratification was obtained using the Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (DYBOCS; Sao Paulo) or the Yale-Brown xix Obsessive-Compulsive Scale Symptom Checklist (YBOCS-SC; Boston and Stockholm) and treatment outcome was defined using YBOCS scores. Mean YBOCS scores reduced 34.2% after surgery (CI 95% = 27.2% to 41.3%) with a mean follow-up of 34.8 months. There was no significant difference among centers or in relation to the method of surgical intervention (capsulotomy, Sao Paulo and Stockholm; cingulotomy, Boston). Patients with hoarding symptoms had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 22.70% [SD = 32.23] for hoarding patients vs. 41.60% [SD = 25.99] for patients without hoarding symptoms, p=0,006). Patients with forbidden thoughts symptoms apparently also had worse response to treatment (mean YBOCS reduction of 30.10% [SD = 29.61] for patients with forbidden thoughts vs. 51.33% [SD = 32.74] for patients without this symptom dymension, p=0,033), but this effect proved dependent on the co-occurence of forbidden thoughts with hoarding dymensions. Indeed, using an analisys of variance model (ANOVA) only the negative influence of the hoarding dymension remained: patients without hoarding had a mean YBOCS redution of 13 points, while in patients with hoarding symptoms the mean reduction was of 7 points (p=0.002). In conclusion, the pre-operative presence of the hoarding dymension was associated with worst clinical outcome after the neurosurgical procedures

INTRODUÇÃO: O processamento emocional pelo cérebro humano tem sido atualmente investigado através do uso de ressônancia magnética funcional (RMf). A RMf possibilita o estudo in vivo e não invasivo de mudanças na atividade cerebral regional em voluntários humanos saudáveis. O processamento emocional pode ser modulado através do uso de antidepressivos que influenciam sistemas neurais relacionados ao processamento emocional, através da modulação da ação de neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina. A clomipramina, um antidepressivo tricíclico, tem sido relacionada com efeitos de resposta clínica mesmo em voluntários saudáveis. Estudos utilizando a RMf permitem a investigação do efeito de antidepressivos nos sistemas neurais envolvidos no processamento emocional em indivíduos saudáveis que apresentam resposta ao uso destes medicamentos comparados a sujeitos que não apresentam resposta ao tratamento. MÉTODOS: Nesta tese, dezoito voluntários saudáveis foram investigados em relação a mudanças de atividade neural em resposta à indução emocional através da apresentação de fotografias do International Affective Pictures System (IAPS). Foram estudadas particularmente as emoções de raiva, felicidade e medo. Os voluntários foram submetidos ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina por quatro semanas. A amostra foi subdividida em respondedores (n=6) e não respondedores (n=12) ao tratamento com clomipramina. A atividade neural foi estimada com o uso da RMf, através da mensuração do efeito blood oxygenation level dependent (BOLD). As imagens foram processadas e analisadas usando o programa Statistical Parametric Mapping (SPM). Indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e na ausência de efeito da clomipramina, através de comparações planejadas utilizando t-teste pareado. Indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores sob o efeito da clomipramina através de t-teste não pareado. RESULTADOS: Nos voluntários não respondedores à clomipramina, a comparação entre os estados medicado versus não medicado evidenciou menor atividade neural na região da amídala quando sob efeito da clomipramina em resposta a estímulos de valência negativa. Demonstramos ainda, em paradigmas de valência positiva e negativa, diminuição da atividade neural no giro do cíngulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência da medicação. Quando foram comparados os indivíduos respondedores com os não respondedores sob efeito de clomipramina, um aumento consistente de atividade cerebral foi observado nos voluntários respondedores na região da ínsula. CONCLUSÕES: O uso prolongado de doses baixas de clomipramina apresentou ação em regiões cerebrais envolvidas com o processamento emocional. Quando indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e sem o efeito da clomipramina, foi observada menor atividade amidalar durante o tratamento em resposta a estímulos de valência negativa, possivelmente devido à menor demanda neural na avaliação inicial do estímulo de valência negativa. Também foi observada menor ativação no giro do cingulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência do uso da clomipramina, possivelmente em associação a uma diminuição do mapeamento cortical de funções interoceptivas em resposta a estímulos emocionais positivos e negativos. Quando indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina, foi observada maior ativação insular nos indivíduos respondedores quando estavam sob efeito de clomipramina; estes resultados indicam que possivelmente os indivíduos que respondem ao tratamento antidepressivo são os que percebem mais as alterações de seu estado corporal durante o processamento emocional. / INTRODUCTION: The emotional processing by the human brain has now been investigated through the use of functional magnetic resonance imaging (fMRI). The fMRI technique allows the noninvasive study of in vivo changes in regional brain activity in healthy human volunteers. The emotional processing may be modulated through the use of antidepressants that influence neural systems linked to emotional processing, by modulating the action of neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine. Clomipramine, a tricyclic antidepressant, has been reported to elicit clinical response even in healthy volunteers. Studies using fMRI allow the investigation of the effect of antidepressants on neural systems involved in emotional processing in healthy subjects showing response to the use of antidepressant drugs compared to subjects who do not respond to treatment. METHODS: In this thesis, eighteen healthy volunteers were investigated in relation to changes in neural activity in response to emotional induction through the presentation of photos of the International Affective Picture System (IAPS). We studied especially the emotions of anger, happiness and fear. The volunteers were subjected to prolonged treatment with low doses of clomipramine for four weeks. The sample was divided into responders (n = 6) and non-responders (n = 12) to treatment with clomipramine. The neural activity was estimated by using fMRI, by measuring the blood oxygenation level dependent effect (BOLD). Images were processed and analyzed using the Statistical Parametric Mapping (SPM) program. Non-responders were compared under two conditions: when using clomipramine, and after drug washout, using paired t-tests. Individuals who responded to clomipramine treatment were compared with non-responders under the effect of the drug by independent t-test. RESULTS: In volunteers not responding to clomipramine, a comparison between the non-medicated versus medicated states showed less neural activity in the region of the amygdala when under effect of clomipramine in response to stimuli of negative valence. We also demonstrated, both in the paradigms of positive and negative valence, decreased neural activity in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the medicated state. When responders were compared with non-responders under the effect of clomipramine, a consistent increase in brain activity was observed in the former group in the insula. CONCLUSIONS: The prolonged use of low doses of clomipramine induced activity changes in brain regions involved in emotional processing. When non-responders were compared under the influence and without the effect of clomipramine, the amygdala displayed lower activity during treatment in response to stimuli of negative valence, possibly due to lower demand in the initial evaluation of stimuli of negative valence. There was less activation in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the use of clomipramine, possibly in association with a decrease in the cortical mapping of interoceptive changes in response to positive and negative emotional stimuli. When responders were compared with non-responders after prolonged treatment with low doses of clomipramine, insular activation was greater in responders when individuals were under the effect of clomipramine. These results indicate that individuals who respond to antidepressant treatment are those who perceive more changes in their bodily state during emotional processing.