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Le travail présenté ici a consisté en la mise au point d’une méthode de spectroscopie localisée proton filtrée carbone 13C chez la souris ainsi que de la mise en place d’un protocole pour des acquisitions, in vivo, de spectroscopie localisée en rotation à l’angle magique sur la drosophile. Le travail sur la souris a en particulier porté sur l’effet d’un traitement antivasculaire sur des tumeurs cérébrales. Pour réaliser cette étude il a également fallu concevoir une sonde de mesure (support + détecteur) spécialement dédiée à ce type d’étude. Le travail a permis de mettre en évidence l’apport de cette nouvelle méthode par rapport à la méthode classique de spectroscopie proton. Le travail sur la drosophile a permis la mise en place de la spectroscopie localisée par tranche, ce qui était l’objectif de départ, mais également la mise en place d’imagerie de déplacement chimique à 1 dimension spatiale, qui permet de réaliser une cartographie de la répartition spatiale des métabolites. Ces deux méthodes de spectroscopie sur la drosophile représentent à notre connaissance, deux premières, et ouvrent des perspectives importantes de recherche sur cet insecte qui est le plus utilisé dans le domaine, en particulier car il représente un très bon modèle génétique. / Here we present a 1H −13 C filtered method for localized spectroscopy for the study of mice brain metabolism and, also for the development of localized HRMAS spectroscopy methods for the in vivo study of drosophila. The aim of the work on mice was to study the effect of a vascular disrupting agent on glioma. We had to build a probe (cradle + detector) dedicated to this work. With this work we succeed to show the contribution of the 1H −13 C spectroscopic method, compared to the classical one, 1H spectroscopy. For the drosophila part of my work we succeed to perform slice selective spectroscopy on living drosophila using high Resolution Magic Angle Spinning, we even perform chemical shift imaging (1 spatial dimension) which give us a mapping of the metabolites distribution. As far we known, those methods represent two « premieres », and offer new perspectives of research on this insect, which is the most used in this field, particularly because of the numerous genetic studies on this animal.

Les verres moléculaires sont passionnants puisqu'ils soulèvent plusieurs interrogations quant à la nature même de leur existence. Comment expliquer l'émergence de la phase vitreuse au sein de petites molécules organiques d'une cinquantaine d'atomes? Existe-t-il une explication moléculaire permettant de comprendre ce phénomène ou s'agit-il d'une propriété d'ordre supérieur régie par ses propres lois où une interprétation au niveau moléculaire ne suffit pas à expliquer la formation d'un matériau vitreux? Est-il possible d'obtenir un modèle permettant de bien représenter la phase solide amorphe des verres moléculaires et prédire ses différentes propriétés physico-chimiques et mécaniques? C'est ce que la recherche présentée dans ce mémoire tente de résoudre en apportant quelques éclaircissements. Dans un premier temps, le lecteur sera plongé dans l'importance du projet avec un contexte littéraire actuel, un bref état de l'art de la recherche sur les verres moléculaires, ainsi qu'une brève présentation du chemin de pensée qui a mené à la création de ce projet de recherche sur les verres moléculaires. Dans un deuxième temps, il se verra montrer les différents concepts théoriques des techniques utilisées, que sont la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire dynamique et l'analyse de ses bandes, ainsi que la simulation par calculs quantiques et par dynamique moléculaire, pour répondre aux questions précédentes. Dans un troisième et dernier temps, le lecteur se verra expliquer les différents résultats et leurs conséquences quant à la résolution du mystère des verres moléculaires, ainsi que les travaux qui demeurent à effectuer sur le projet pour parvenir à obtenir un bon modèle de prédiction pour les propriétés désirées. Les résultats obtenus au fil des travaux de recherche effectués et présentés en détail dans ce mémoire sont d'une grande importance pour la compréhension du phénomène de la phase vitreuse qui existe au sein des verres moléculaires. Entre autres, la quantification des énergies d'activation a permis de comprendre qu'en milieu solvaté, il faut avoir une énergie d'activation minimale d'environ 20kJ/mol pour une rotation d'angle dièdre pour qu'une phase vitreuse soit observée dans le matériau. De plus, les mesures ont montré que le modèle de simulation qui était utilisé avant le début de ces travaux de recherche n'était pas idéal pour bien représenter les mouvements au sein des verres moléculaires. Les mouvements en question incluent les oscillations des longueurs de liaisons, les oscillations des angles de valence et les rotations d'un angle dièdre autour d'une liaison. De nouveaux paramètres ont été obtenus par calculs quantiques et ils ont confirmé que les paramètres du champ de forces qui était utilisé n'étaient pas bons pour la simulation de verres moléculaires. Entre autres, les valeurs d'équilibre d'oscillations des longueurs de liaisons et des angles de valence n'étaient pas du tout les mêmes que celles définies dans le champ de forces utilisé. Les concepts associés aux travaux réalisés ainsi que les résultats obtenus ont été présentés dans plusieurs congrès, entre autres, au « Canadian Society for Chemistry » en 2015 et en 2016, respectivement à Ottawa (ON, Canada) et à Halifax (NS, Canada), sous forme d'affiches. Ils ont aussi été présentés aux congrès du centre québécois sur les matériaux fonctionnels en 2015, sous forme d'affiche, et en 2016, en présentation à l'oral.

Les maladies par expansion de polyglutamines sont des maladies neurodégénératives dues à l’expansion du trinucléotide cytosine-adénine-guanine (CAG) dans les gènes correspondants codant pour une expansion d’homopolymère de glutamine dans les protéines mutées. Ce projet concerne les formes les plus courantes qui sont la maladie de Huntington (MH) et les ataxies spinocérébelleuses (SCA) types 1, 2, 3 et 7. Ce sont des maladies autosomiques dominantes, responsables de troubles graves de la motricité partageant des voies physiopathologiques communes, avec un effet notable sur la dysfonction métabolique. La disponibilité des tests génétiques et le fait que la plupart du temps la maladie débute à l’âge adulte offre la possibilité d’une intervention thérapeutique avant l’apparition de symptômes. Toutefois, les échelles cliniques ne sont pas assez sensibles et ne peuvent effectivement être utilisés pour évaluer les personnes au stade présymptomatique de la maladie. Les techniques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de spectroscopie (SRM) sont des approches non invasives qui permettent de recueillir des informations pertinentes et sensibles. Ainsi, dans ce travail, nous présentons une combinaison de différentes techniques d’IRM et SRM afin d’identifier de robustes biomarqueurs de la MH et des SCA. Nous présentons aussi des approches thérapeutiques prometteuses dans la MH. De la même manière, nous voulons démontrer que des biomarqueurs d’imagerie sont plus sensibles que des échelles cliniques. Pour conclure, nous combinons des données multimodales – volumétrie, SRM, métabolomique et lipidomique – à partir de SCA dans un modèle qui explique mieux la pathologie. / Mutations in different gene loci that lead to the encoding of the unstable and expanded glutamine-encoding cytosine-adenine-guanine (CAG) repeats results in the group of diseases known as the polyglutamine diseases. This project focuses on the most common forms which are Huntington disease (HD) and spinocerebellar ataxia (SCA) types 1, 2, 3 and 7. These are autosomal dominant diseases responsible for severe movement disorders and are thought to share common pathophysiological pathways with a major emphasis on metabolic dysfunction. The availability of genetic testing and their predominantly adult onset opens a window for therapeutic intervention before symptoms onset. However, current clinical scales are not sensitive and cannot effectively be used to evaluate individuals at the presymptomatic stage of the diseases. This prompts the need for biomarkers that are sensitive to macroscopic and microscopic changes that may occur prior to disease onset. Magnetic resonance imaging (MRI) and spectroscopy (MRS) techniques present non-invasive approaches to extract pertinent information that otherwise would not be possible with clinical scales. In this work therefore, we present a combination of different MRI and MRS techniques to identify robust biomarkers in HD and SCA. We also present therapeutic approaches that hold promise in HD. Likewise, we show that imaging biomarkers have higher effect sizes than clinical scales. Finally, we combine multimodal data – volumetry, MRS, metabolomics and lipidomic – from SCA into a model that best explains the pathology.

Ce travail de thèse s'inscrit dans le contexte difficile de compréhension des mécanismes physiopathologiques complexes et des manifestations cliniques très variées qui caractérisent la Sclérose en Plaques (SEP). Si la SEP est reconnue comme une maladie inflammatoire chronique et démyélinisante du système nerveux central, l'histoire naturelle de la maladie sur de larges cohortes de patients ainsi que des études anatomopathologiques ont récemment mis en évidence l'importance d'une composante neurodégénérative. Par ailleurs si l'IRM anatomique constitue le meilleur examen radiologique pour la détection et le suivi des lésions inflammatoires, la faible corrélation observée entre la charge lésionnelle et l'état clinique nous oriente vers le développement de modalités spécifiques aux processus neurodégénératifs et sensibles précocement. Par conséquent, l'objectif de ce travail est l'identification de marqueurs métaboliques, en spectroscopie par résonance magnétique (SRM), permettant de détecter précocement des altérations diffuses afin de mieux prédire la progression de la maladie. A cette _n, nous avons proposé une méthode de quantification des principaux métabolites cérébraux à TE longs (135 ms) et courts (30 ms) par SRM sur un large volume cérébral multi-tissulaire. La transférabilité en routine clinique de la mesure requiert qu'elle soit simple, rapide, robuste et disponible sur des systèmes cliniques. Ces contraintes ont nécessité des développements méthodologiques pour le calcul des concentrations métaboliques, plus spécifiques que les ratios, tels que 1) l'implémentation d'une calibration par référence externe, la correction de la charge de l'antenne corps, l'étude systématique des biais d'acquisition et de traitement du signal, l'optimisation de l'estimation de la ligne de base, 2) le développement d'une correction de la sensibilité en réception de l'antenne réseau, et 3) le développement d'une plateforme de validation par simulation de l'estimation du volume de liquide cérébro-spinal, dont les résultats ont démontrés l'influence sur les concentrations des différence d'atrophie entre formes cliniques. Ces développements ont ensuite été appliqués à l'étude de la sensibilité et de la spécificité de notre mesure multitissulaire sur une cohorte transectionnelle de patients présentant les quatre formes cliniques. Nos résultats ont mis en évidence que l'observation reconnue d'une baisse du rapport de N-Acéthyl-asparte (NAA) sur créatine dans le tissu d'apparence normal est plus imputable à une hausse de la concentration en créatine qu'à une baisse de celle en NAA. Des augmentations des concentrations en créatine, choline et myo-Inositol sont observées par ailleurs, principalement pour les formes progressives d'emblées et secondaires. Enfin, nous avons identifié des altérations précoces et spécifiques aux formes progressives, notamment l'élévation du rapport de choline sur NAA dont une étude par imagerie spectroscopique a révélé l'homogénéité de la distribution spatiale. Ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur les rôles possibles de la concentration en créatine comme marqueur putatif de la prolifération cellulaire, et du rapport Choline/NAA comme marqueur putatif de l'initialisation de la neurodégénéresence. Leur potentiel prédictif sera notamment étudié dans le cadre d'un suivi longitudinal de cette cohorte de patients.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme de plus de 50 ans. Actuellement, les méthodes de dépistage manquent soit de sensibilité, soit de spécificité ou sont désagréables pour le patient. La spectroscopie de résonance magnétique permet l'étude du métabolisme in vivo. L'utilisation d'appareil haut champ (≥3T) permet dorénavant d'analyser la prostate sans antenne endorectale. L'objectif de cette thèse est de créer un système automatique de dépistage de ce cancer en mettant au point une méthode de classification automatique permettant de traiter les données obtenues grâce à la spectroscopie de résonance magnétique. La spectroscopie de résonance magnétique est un phénomène complexe, très sensible aux conditions d'acquisition. Nous avons donc étudié comment améliorer l'acquisition de ce signal. Cependant, même avec une acquisition de très bonne qualité, le signal de résonance magnétique doit subir quelques traitements pour être analysable automatiquement par une méthode de classification. La suite du travail a donc consisté à rechercher les traitements à appliquer pour optimiser les spectres en vue d'une classification. Nous avons alors recherché la méthode de classification optimale pour ce problème. Cet ensemble d'étapes (acquisition du signal, traitement des spectres puis classification des données obtenues) nous permet de mettre en évidence la présence de tumeurs de la prostate avec un taux d'erreur global de moins de 12%. Dans un second temps, nous avons cherché de nouveaux biomarqueurs dans les spectres. Ces biomarqueurs pouvaient être un métabolite précis ou une plage de fréquence correspondant à plusieurs métabolites. Nous n'avons pas trouvé d'attributs plus significatifs que la choline ou le citrate, cependant quelques bandes de fréquence semblent participer à l'amélioration des taux d'erreurs. Enfin, nous avons élargi notre champ d'investigation en tentant d'appliquer ces techniques chez le rat. Des contraintes liées à l'acquisition ne nous ont pas permis d'obtenir suffisamment de spectres dans le cas pré-clinique. Nous avons cependant pu valider la faisabilité de la SRM chez le rongeur et sa pertinence dans le cerveau. La technique doit cependant être améliorée pour pouvoir être validée dans le cas du cancer de la prostate chez le rat.

Le travail présenté ici a consisté en la mise au point d'une méthode de spectroscopie localisée proton filtrée carbone 13C chez la souris ainsi que de la mise en place d'un protocole pour des acquisitions, in vivo, de spectroscopie localisée en rotation à l'angle magique sur la drosophile. Le travail sur la souris a en particulier porté sur l'effet d'un traitement antivasculaire sur des tumeurs cérébrales. Pour réaliser cette étude il a également fallu concevoir une sonde de mesure (support + détecteur) spécialement dédiée à ce type d'étude. Le travail a permis de mettre en évidence l'apport de cette nouvelle méthode par rapport à la méthode classique de spectroscopie proton. Le travail sur la drosophile a permis la mise en place de la spectroscopie localisée par tranche, ce qui était l'objectif de départ, mais également la mise en place d'imagerie de déplacement chimique à 1 dimension spatiale, qui permet de réaliser une cartographie de la répartition spatiale des métabolites. Ces deux méthodes de spectroscopie sur la drosophile représentent à notre connaissance, deux premières, et ouvrent des perspectives importantes de recherche sur cet insecte qui est le plus utilisé dans le domaine, en particulier car il représente un très bon modèle génétique.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme de plus de 50 ans. Actuellement, les méthodes de dépistage manquent soit de sensibilité, soit de spécificité ou sont désagréables pour le patient. La spectroscopie de résonance magnétique permet l'étude du métabolisme in vivo. L'utilisation d'appareil haut champ (≥3T) permet dorénavant d'analyser la prostate sans antenne endorectale. L’objectif de cette thèse est de créer un système automatique de dépistage de ce cancer en mettant au point une méthode de classification automatique permettant de traiter les données obtenues grâce à la spectroscopie de résonance magnétique. La spectroscopie de résonance magnétique est un phénomène complexe, très sensible aux conditions d'acquisition. Nous avons donc étudié comment améliorer l’acquisition de ce signal. Cependant, même avec une acquisition de très bonne qualité, le signal de résonance magnétique doit subir quelques traitements pour être analysable automatiquement par une méthode de classification. La suite du travail a donc consisté à rechercher les traitements à appliquer pour optimiser les spectres en vue d'une classification. Nous avons alors recherché la méthode de classification optimale pour ce problème. Cet ensemble d’étapes (acquisition du signal, traitement des spectres puis classification des données obtenues) nous permet de mettre en évidence la présence de tumeurs de la prostate avec un taux d'erreur global de moins de 12%. Dans un second temps, nous avons cherché de nouveaux biomarqueurs dans les spectres. Ces biomarqueurs pouvaient être un métabolite précis ou une plage de fréquence correspondant à plusieurs métabolites. Nous n'avons pas trouvé d'attributs plus significatifs que la choline ou le citrate, cependant quelques bandes de fréquence semblent participer à l'amélioration des taux d'erreurs. Enfin, nous avons élargi notre champ d’investigation en tentant d’appliquer ces techniques chez le rat. Des contraintes liées à l'acquisition ne nous ont pas permis d'obtenir suffisamment de spectres dans le cas pré-clinique. Nous avons cependant pu valider la faisabilité de la SRM chez le rongeur et sa pertinence dans le cerveau. La technique doit cependant être améliorée pour pouvoir être validée dans le cas du cancer de la prostate chez le rat. / Prostate cancer is the most common cancer in men over 50 years. Current detection methods either lack sensitivity or specificity or are unpleasant for the patient. Magnetic resonance spectroscopy allows the study of metabolism in vivo. The use of a high field machine (≥3T) has allowed us to dispense with the use of an endorectal coil, which is particularly uncomfortable for the patient. The objective of this thesis is to create an automatic method to detect cancer by processing data obtained through magnetic resonance spectroscopy MRS is a complex phenomenon, very sensitive to acquisition conditions. Firstly, we have studied how to improve and optimise signal acquisition. However, even with a very good quality signal, it must still undergo further post-processing to be analysed automatically by a classification method. Further work was therefore needed to investigate which postprocessing steps were required in order to optimize the spectra for classification. We then investigated the optimal classification method for this problem. A particular set of steps (signal acquisition, processing and spectral classification data) allows us to highlight the presence of prostate tumors with an overall error rate of less than 12%. In a second step, we searched for new biomarkers within the spectra. These biomarkers could be a metabolite or a specific frequency range corresponding to several metabolites. We did not find any additional significant attributes other than choline and citrate, however, some frequency bands seem to participate in improving the error rate. Finally, we expanded our investigation by attempting to apply these techniques to the rat. Technical constraints related to acquisition did not allow us to obtain a sufficient number of spectra in the pre-clinical cases. Nonetheless, we have validated the feasibility of MRS in rodents and its relevance in the brain. The technique, however, must be improved in order to be validated in the case of prostate cancer in rats.

Motivées par l'observation mondiale de l'augmentation de la morbidité et de la mortalité associées à des pathologies liées à l'obésité, dont la stéatose, les études pré-cliniques et cliniques s'intéressent à la recherche de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic de la stéatose. Actuellement, la stéatose est diagnostiquée et gradée par des analyses histologiques à partir d'une biopsie du foie. Dans l'intérêt du patient, et afin de permettre un suivi de la stéatose lors d'un régime ou d'un traitement, il est apparu important de se tourner vers des modalités de diagnostic moins invasives. Dans ce cadre, la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), non-invasive et non-ionisante, est une méthode de choix pour le diagnostic de la stéatose par la mesure de la fraction lipidique hépatique. De plus, à partir des informations observables sur un spectre de SRM acquis au niveau hépatique, il est possible d'envisager une quantification de la composition en acides gras (AG) des lipides hépatiques, potentiel biomarqueur pour le suivi d'une stéatose. Les travaux de cette thèse ont été réalisés à partir d'objets-tests, et dans le cadre d'études pré-cliniques (4,7 T) et cliniques (3,0 T). Une étude du protocole d'acquisition de spectres de SRM pour la quantification de la composition en AG des lipides a été réalisée, avec notamment un questionnement quant à la nécessité de l'utilisation d'un module de suppression du signal de l'eau. Un état de l'art des algorithmes de quantification de la composition en AG des lipides a été effectué, et des tests de validations de ces algorithmes ont été réalisés afin de déterminer le plus approprié à la problématique hépatique, dans nos conditions expérimentales. Enfin, toujours dans l'objectif de déterminer des nouveaux biomarqueurs de la stéatose, une méthode de mesure par SRM in vivo du T1 de l'eau et de la résonance majeure des lipides hépatiques (LOREEDE pour LOngitudinal RElaxation time Evaluation from Dynamic Equilibrium) a été développée, et validée au cours d'une étude préliminaire sur des objets-tests et in vivo sur modèles murins. / In recent years, there has been an unprecedented increase in the morbidity and mortality associated with diseases such as the steatosis, linked to obesity. In this context, pre-clinical and clinical studies are of interest in the search for new biomarkers allowing the diagnosis of steatosis. Currently, steatosis is diagnosed and graded by histological analyzes from a liver biopsy. On the other hand, it is advantageous to use non-invasive diagnostic modalities, especially in longitudinal studies. In this context, magnetic resonance spectroscopy (MRS), as a non-invasive and non-ionizing approach, is an attractive alternative method for the diagnosis of steatosis by measuring the hepatic fat fraction. Moreover, from the MRS spectrum acquired in the liver, it is possible to quantify the fatty acids (FA) composition of the hepatic lipids, which could be a potential biomarker for the follow-up of steatosis. The work of this thesis has been performed in vitro and in vivo, in the context of pre-clinical (4.7 T) and clinical (3.0 T) studies. An investigation of the optimal MRS acquisition protocol for the quantification of FA was carried out, with particular attention to the role of the water signal suppression module. Different quantification algorithms of the lipid composition were studied and validation of these algorithms was carried out in vitro and in vivo. Finally, still with the objective of determining new biomarkers of steatosis, a method (LOREEDE: LOngitudinal RElaxation time Evaluation from Dynamic Equilibrium) for the measurement in vivo of the T1 of the water resonance and the major lipid resonance, by MRS, was developped and validated in a preliminary study.

Plusieurs modèles compartimentaux ont déjà été développés pour représenter le métabolisme desneurones et astrocytes. De tels modèles impliquent un trop grand nombre de variables pour êtreaccessibles à l’analyse mathématique et jusqu’à maintenant ils n’ont été discutés que par le biais desimulations numériques. Le point de vue adopté ici est de réduire la contribution de plusieurscompartiments en un terme de forçage, ne conservant que quelques variables dynamiques, et decaractériser ces termes de forçage qui sont compatibles avec les observations expérimentales. Nousdiscutons d’abord un système forcé à deux dimensions puis nous passons à un système à quatredimensions, qui permet alors de faire la distinction entre neurones et astrocytes. Nous nousconcentrons dans ces deux cas sur la compréhension de deux phénomènes important observésexpérimentalement. Le premier est la déflexion initiale ou dip initial de la concentration de lactateextracellulaire rapportée pour la première fois par Hu et Wilson, visualisée in vivo après unestimulation électrique de l’hippocampe d’un rat. L’autre est l’accrochage des fréquences en réponse àl’application d’une séquence périodique de stimulus, observé par Hu et Wilson, et discuté plus tard parl’équipe Aubert-Costalat-Magistretti-Pellerin, sur la base de simulations numériques du systèmeAubert-Costalat. Plus précisément, le dip initial peut être parfaitement expliqué dans le cadre d’unedynamique lente-rapide, par le théorème de l’existence d’une variété lente quand la variété critique estattractive. L’accrochage des fréquences est discutée à la fois au travers de simulations numériques deMatlab et d’une analyse mathématique des systèmes forcés lents-rapides. / Several compartmental models have been developed to represent the metabolism of neurons andastrocytes. Such models involve too many variables to be accessible to mathematical analysis and untilnow they were only discussed via numerical simulations. The viewpoint adopted here is to reduceseveral compartments contributions into a forcing term, keeping very few dynamical variables, andcharacterize these forcing terms which are compatible with the observations. We first discuss a twodimensionalforced system and then move to a four-dimensional system which allows to distinguishbetween neurons and astrocytes. We focus on these two cases in the understanding of two importantphenomena observed in experiments. One is the initial dip in the extracellular lactacte concentration,first reported in vivo by Hu and Wilson on rat brain hippocampus after an electrical stimulation. Theother is a frequency locking response to the application of a periodic sequence of stimuli, alsoobserved by Hu and Wilson, and further discussed by Aubert-Costalat-Magistretti-Pellerin, on thebasis of numerical simulations of the Aubert-Costalat system. More precisely, the initial dip can bewell explained, in the setting of fast-slow dynamics, by the theorem of existence of slow manifoldwhen the critical manifold is transversally attractive. The frequency locking is discussed both viaMatlab numerical simulations and mathematical analysis of forced fast-slow systems.