Die KE-Familie ist das am ausführlichsten untersuchte Beispiel für eine angeborene spezifische Sprachstörung. Die Sprachstörung in dieser Familie wird durch eine heterozygote Punktmutation im FoxP2-Gen hervorgerufen, die R553H-Mutation. Die betroffenen Mitglieder der Großfamilie haben Defizite beim Erlernen komplexer orofazialer Bewegungsabläufe als Grundlage des fließenden Sprechens und zeigen Störungen beim Sprachverständnis und beim Schreiben. Untersuchungen an der KE-Familie und an Knockout-Tieren hatten Hinweise auf eine Beteiligung des Kleinhirns an der Sprachstörung der KE-Familie geliefert. Entsprechend war zu erwarten, dass genauere Kenntnisse über den Einfluss vom FoxP2-Gen auf Entwicklung und Funktion des Kleinhirns helfen könnten, die Funktion von FoxP2 und seine Rolle bezüglich dieser Sprachstörung, aber auch in Hinblick auf die Sprachfähigkeit des Menschen weiter aufzuschlüsseln. Die Experimente, die der vorliegenden Promotionsarbeit zu Grunde liegen, erforschten erstmals den Einfluss der KE-Mutation im FoxP2-Gen auf synaptischer Ebene durch Untersuchungen am in der Literatur ausführlich beschriebenen erregenden Schaltkreis im Kleinhirnkortex von heterozygoten R552H-Mäusen. Elektrophysiologische Messungen dienten dazu, die Verschaltung der Parallelfasern und Kletterfasern auf die Purkinjezelle auf Veränderungen der Übertragungseigenschaften zu prüfen. Durch Induktion von Langzeitdepression und Paarpulsbahnung an der Parallelfaser-Purkinjezell-Synapse sollte die synaptische Plastizität untersucht werden. Es zeigten sich eine intakte Verschaltung der erregenden Eingänge auf die Purkinjezelle, jedoch Veränderungen der Langzeit- und der Kurzzeitplastizität: Nach Induktion von Langzeitdepression entwickelte sich diese signifikant schneller. Die Paarpulsbahnung war bei kurzen Interstimulusintervallen signifikant verstärkt. Die Befunde sprechen für einen Einfluss des FoxP2-Gens auf die synaptischen Eigenschaften im Kleinhirnkortex. Die Aufschlüsselung dieses Einflusses und seine Bedeutung für die Sprachstörung der KE-Familie und die Sprachentwicklung beim Menschen ist Gegenstand weiterer Forschung.

Die Erhaltung der Gehirnfunktion trotz Veränderungen im Organismus und dessen Umwelt erfordert homöostatische Mechanismen. Inhibitorische Interneurone spielen eine Schlüsselrolle bei Berechnungen und Homöostase im Gehirn. Es ist jedoch unklar, welcher Mechanismus diese Eigenschaften erzeugen kann. Diese Arbeit hat das Ziel, die homöostatischen Fähigkeiten solcher Interneurone zu bestimmen und die daraus resultierenden funktionellen Konsequenzen mit analytischen und numerischen Techniken zu ergründen. Die zentrale Hypothese dieser Arbeit ist, dass Interneurone ihre Feuerraten modulieren, um langfristig die Aktivität exzitatorischer Neurone bei einem homöostatischen Sollwert zu halten. Wir beginnen mit einem normativen Ansatz und leiten eine Plastizitätsregel her, welche die Aktivität von Interneuronen regelt, um netzwerkweite Abweichungen vom Sollwert zu minimieren. Um die biologische Plausibilität zu erhöhen, liefern wir zwei Approximationen, bei denen jede Interneurone auf die exzitatorische Population reagiert, die sie inhibiert und zeigen, dass alle drei Varianten vergleichbare aber unterschiedliche homöostatische Fähigkeiten haben. Wir kontrastieren den normativen Ansatz mit Regeln, welche die Aktivität einer Interneurone verändern, wenn die Neuronen, die sie treiben, vom Sollwert abweichen. Diese Regeln erzeugen Konkurrenz zwischen Neuronen und führen daher zu zerstreuter Netzwerkaktivität. Im zweiten Teil dieser Arbeit untersuchen wir, wie eine der approximierten Regeln die funktionellen Eigenschaften des sensorischen Kortex beeinflusst. Wir zeigen, dass sie mehrere experimentell Beobachtungen erklären kann, inklusive des Ko-Tunings von exzitatorischen und inhibitorischen Strömen und der Entwicklung von Zellverbänden. Zusammenfassend liefert diese Arbeit neue Erkenntnisse darüber, wie die Regulierung der Interneuron-Aktivität für neuronale Netzwerke homöostatisch sein kann, und zeigt mögliche Auswirkungen auf die Entwicklung und Erhaltung der Gehirnfunktion auf. / Preserving brain function despite ongoing changes inside the organism, and out in the world, necessitates homeostatic mechanisms. Inhibitory interneurons play a key role in both computation and homeostasis within the brain. However, it remains unclear if there is a mechanism that can account for both of these properties. This thesis therefore aims to determine the homeostatic capabilities of such interneurons and elucidate the resulting computational consequences, using analytical and numerical techniques. The central hypothesis of this thesis is that some interneurons slowly modulate their firing rates to maintain the long-term activity of excitatory neurons at a homeostatic set-point. Thus we begin with a normative approach, deriving a plasticity rule that regulates the activity of interneurons to minimise network-wide deviations from that set-point. In the interest of biological plausibility we also provide two approximations, both of which make each interneuron responsive to the excitatory population it inhibits, and show that all three variants exhibit comparable though distinct homeostatic capabilities. We contrast this normative approach by characterising the homeostatic properties of rules which instead alter the activity of an interneuron when the neurons that drive it deviate from the set-point. Those rules induce a competition between neurons, causing network activity to become sparse. In the second part of this thesis, we investigate how one of the approximate rules affects computational properties of sensory cortex. We show that it can account for several experimentally reported results, including co-tuning of excitatory and inhibitory currents, and the development of excitatory-inhibitory cell assemblies. In summation, this thesis provides new insight into how regulating interneuron activity can be homeostatic for neuronal networks, and reveals potential implications for development and preservation of brain function.

In dieser Doktorarbeit wird Langsamkeit als unüberwachtes Lernprinzip in sensorischen Systemen untersucht. Dabei wird zwei Aspekten besondere Aufmerksamkeit gewidmet: der mathematischen Analyse von Slow Feature Analysis - einer Implementierung des Langsamkeitsprinzips - und der Frage, wie das Langsamkeitsprinzip biologisch umgesetzt werden kann. Im ersten Teil wird zunächst eine mathematische Theorie für Slow Feature Analysis entwickelt, die zeigt, dass die optimalen Funktionen für Slow Feature Analysis die Lösungen einer partiellen Differentialgleichung sind. Die Theorie erlaubt, das Verhalten komplizierter Anwendungen analytisch vorherzusagen und intuitiv zu verstehen. Als konkrete Anwendungen wird das Erlernen von Orts- und Kopfrichtungszellen, sowie von komplexen Zellen im primären visuellen Kortex vorgestellt. Im Rahmen einer technischen Anwendung werden die theoretischen Ergebnisse verwendet, um einen neuen Algorithmus für nichtlineare blinde Quellentrennung zu entwickeln und zu testen. Als Abschluss des ersten Teils wird die Beziehung zwischen dem Langsamkeitsprinzip und dem Lernprinzip der verhersagenden Kodierung mit Hilfe eines informationstheoretischen Ansatzes untersucht. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Frage der biologischen Implementierung des Langsamkeitsprinzips. Dazu wird zunächst gezeigt, dass Spikezeit-abhängige Plastizität unter bestimmten Bedingungen als Implementierung des Langsamkeitsprinzips verstanden werden kann. Abschließend wird gezeigt, dass sich die Lerndynamik sowohl von gradientenbasiertem Langsamkeitslernen als auch von Spikezeit-abhängiger Plastizität mathematisch durch Reaktions-Diffusions-Gleichungen beschreiben lässt. / In this thesis, we investigate slowness as an unsupervised learning principle of sensory processing. Two aspects are given particular emphasis: (a) the mathematical analysis of Slow Feature Analysis (SFA) as one particular implementation of slowness learning and (b) the question, how slowness learning can be implemented in a biologically plausible fashion. In the first part of the thesis, we develop a mathematical framework for SFA and show that the optimal functions for SFA are the solutions of a partial differential eigenvalue problem. The theory allows (a) to make analytical predictions for the behavior of complicated applications and (b) an intuitive understanding of how the statistics of the input data are reflected in the optimal functions of SFA. The theory is applied to the learning of place and head-direction representations and to the learning of complex cell receptive fields as found in primary visual cortex. As a technical application, we use the theoretical results to develop and test a new algorithm for nonlinear blind source separation. The first part of the thesis is concluded by an information-theoretic analysis of the relation between slowness learning and predictive coding. In the second part of the thesis, we study the question, how slowness learning could be implemented in a biologically plausible manner. To this end, we first show that spike timing-dependent plasticity can under certain conditions be interpreted as an implementation of slowness learning. Finally, we show that both gradient-based slowness learning and spike timing-dependent plasticity lead to receptive field dynamics that can be described in terms of reaction-diffusion equations.

Calcium (Ca2+) ist ein in eukaryotischen Zellen allgegenwärtiger sekundärer Botenstoff. Durch Inositoltrisphosphat (IP3) ausgelöste Ca2+-Signale von IP3-Rezeptoren (IP3Rs) sind eines der universellsten Zell Signalübertragungssysteme. Ca2+ Signale sind fundamental stochastisch. Dennoch hat sich die Modellierung dieser Ca2+-Signale bisher stark auf deterministische Ansätze mit gewöhnlichen Differentialgleichungen gestützt. Diese wurden als Ratengleichungen etabliert und beruhen auf räumlich gemitteltem Ca2+ Werten. Diese Ansätze vernachlässigen Rauschen und Zufall. In dieser Dissertation präsentieren wir ein stochastisches Modell zur Erzeugung von Ca2+ Spikes in Form einer linearen Zustands-Kette. Die Anzahl offener Cluster ist die Zustandsvariable und Erholung von negativem Feedback wird berücksichtigt. Wir identifizieren einen Ca2+ Spike mit dem ersten Erreichen eines kritischen Zustands und sein Interspike Intervall mit der first-passage time (FPT) zu diesem Zustand. Dafür entwickeln wir einen allgemeinen mathematischen Rahmen zur analytischen Berechnung von FPTs auf solch einer Kette. Wir finden z.B. einen allgemein verringerten CV, der ein deutliches Minimum in Abhängigkeit der Zustandskettenlänge N aufweist. Dies nennen wir resonante Länge. Danach ergänzen wir positives Feedback und wenden das Modell auf verschiedene Zelltypen an. Es erfasst alle verfügbaren allgemeinen Beobachtungen zu Ca2+ Signalvorgängen. Es erlaubt uns Einblicke in den Zusammenhang von Agonistenstärke und Puffraten. Auch werden einzelne Ca2+ Spikes in Purkinje Neuronen, welche eine Rolle für Lernen und Erinnerung spielen, als stochastisches reaction-diffusion Model in einer 3D Dornenfortsatz Geometrie modelliert. Ataxia, eine Krankheit, die zum Verlust der Feinmotorik führt, wird auf defekte IP3R zurückgeführt, die abnormale Ca2+ Spikes erzeugen. Dieser Zustand wird ebenfalls untersucht und es wird ein Weg zur Wiederherstellung normaler Ca2+ Spikes vorgeschlagen. / Calcium (Ca2+) is a ubiquitous 2nd messenger molecule in all eukaryotic cells. Inositol trisphosphate (IP3)-induced Ca2+ signalling via IP3 receptors (IP3Rs) is one of the most universal signalling systems used by cells to transmit information. Ca2+ signalling is noisy and a fundamentally stochastic system. Yet, modelling of IP3-induced Ca2+ signalling has relied heavily on deterministic approaches with ordinary differential equations in the past, established as rate equations using spatially averaged Ca2+. These approaches neglect the defining features of Ca2+ signalling, noise and fluctuations. In this thesis, we propose a stochastic model of Ca2+ spike generation in terms of a linear state chain with the number of open clusters as its state variable, also including recovery from negative feedback. We identify a Ca2+ spike with reaching a critical state for the first time, and its interspike interval with the first passage time to that state. To this end, a general mathematical framework for analytically computing first-passage times of such a linear chain is developed first. A substantially reduced CV with a pronounced minimum, dependent on the chain length N, termed resonant length, are found. Positive feedback is then included into the model, and it is applied directly to various cell types. The model is fundamentally stochastic and successfully captures all available general observations on Ca2+ signalling. Also, we specifically study single Ca2+ spikes in spines of Purkinje neurons, assumed to be important for motor learning and memory, using MCell to simulate a reaction-diffusion system in a complex 3D Purkinje spine geometry. The model successfully reproduces experimentally findings on properties of Ca2+ spikes. Ataxia, a pathological condition resulting in, e.g., a loss of fine motor control, assumed to be caused by malfunctioning IP3Rs, is modelled and a possible way of recovery is suggested.

No description available.

The ability of the visual system for object recognition is remarkable. A better understanding of its processing would lead to better computer vision systems and could improve our understanding of the underlying principles which produce intelligence. We propose a computational model of the visual areas V1 and V2, implementing a rich connectivity inspired by the neocortical circuit. We combined the three most important cortical plasticity mechanisms. 1) Hebbian synaptic plasticity to learn the synapse strengths of excitatory and inhibitory neurons, including trace learning to learn invariant representations. 2) Intrinsic plasticity to regulate the neurons responses and stabilize the learning in deeper layers. 3) Structural plasticity to modify the connections and to overcome the bias for the learnings from the initial definitions. Among others, we show that our model neurons learn comparable receptive fields to cortical ones. We verify the invariant object recognition performance of the model. We further show that the developed weight strengths and connection probabilities are related to the response correlations of the neurons. We link the connection probabilities of the inhibitory connections to the underlying plasticity mechanisms and explain why inhibitory connections appear unspecific. The proposed model is more detailed than previous approaches. It can reproduce neuroscientific findings and fulfills the purpose of the visual system, invariant object recognition. / Das visuelle System des Menschen hat die herausragende Fähigkeit zur invarianten Objekterkennung. Ein besseres Verständnis seiner Arbeitsweise kann zu besseren Computersystemen für das Bildverstehen führen und könnte darüber hinaus unser Verständnis von den zugrundeliegenden Prinzipien unserer Intelligenz verbessern. Diese Arbeit stellt ein Modell der visuellen Areale V1 und V2 vor, welches eine komplexe, von den Strukturen des Neokortex inspirierte, Verbindungsstruktur integriert. Es kombiniert die drei wichtigsten kortikalen Plastizitäten: 1) Hebbsche synaptische Plastizität, um die Stärke der exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen zu lernen, welches auch „trace“-Lernen, zum Lernen invarianter Repräsentationen, umfasst. 2) Intrinsische Plastizität, um das Antwortverhalten der Neuronen zu regulieren und damit das Lernen in tieferen Schichten zu stabilisieren. 3) Strukturelle Plastizität, um die Verbindungen zu modifizieren und damit den Einfluss anfänglicher Festlegungen auf das Lernergebnis zu reduzieren. Neben weiteren Ergebnissen wird gezeigt, dass die Neuronen des Modells vergleichbare rezeptive Felder zu Neuronen des visuellen Kortex erlernen. Ebenso wird die Leistungsfähigkeit des Modells zur invariante Objekterkennung verifiziert. Des Weiteren wird der Zusammenhang von Gewichtsstärke und Verbindungswahrscheinlichkeit zur Korrelation der Aktivitäten der Neuronen aufgezeigt. Die gefundenen Verbindungswahrscheinlichkeiten der inhibitorischen Neuronen werden in Zusammenhang mit der Funktionsweise der inhibitorischen Plastizität gesetzt, womit erklärt wird warum inhibitorische Verbindungen unspezifisch erscheinen. Das vorgestellte Modell ist detaillierter als vorangegangene Arbeiten. Es ermöglicht neurowissenschaftliche Erkenntnisse nachzuvollziehen, wobei es ebenso die Hauptleistung des visuellen Systems erbringt, invariante Objekterkennung. Darüber hinaus ermöglichen sein Detailgrad und seine Selbstorganisationsprinzipien weitere neurowissenschaftliche Erkenntnisse und die Modellierung komplexerer Modelle der Verarbeitung im Gehirn.