Selon la théorie de l'escalade, l'usage de tabac ou d'alcool est associé à l'usage de cannabis, qui peut lui-même conduire à l'usage d'autres drogues illicites (ADI). L'objectif de notre étude était de décrire les transitions entres usages de drogues licites, de cannabis et d'ADI. Les données de deux enquêtes en population générale (ESCAPAD pour l'adolescent et Baromètre santé pour l'adulte jeune (année 2005)) ont été utilisées. Les âges rapportés d'initiation des différentes substances ont permis de définir les étapes d'usages. L'analyse des transitions entre substances a été réalisée grâce aux modèles structuraux et aux modèles multi-états de Markov en prenant en compte certains cofacteurs. Les données recueillies ont permis de décrire un processus d'usage de substances partant des drogues licites et menant vers les ADI via le cannabis. Ces résultats étaient compatibles avec la théorie de l'escalade décrite par Kandel en 1975 et étaient renforcés par certains critères : force/stabilité des associations, effet dose-réponse, cohérence avec la littérature et relation temporelle. La théorie qui se dégage de nos travaux pourrait être celle d'opportunités en chaîne, l'apprentissage de la première substance psychoactive étant conditionné à son accessibilité et susceptible d'offrir des opportunités ultérieures d'usages d'autres substances. Il est cependant important de souligner que la théorie de l'escalade, si elle semble correspondre à la majorité des séquences d'usages observées, est actuellement remise en question par certains auteurs qui lui préfèrent l'idée d'un facteur de vulnérabilité commun aux addictions.

Symbole de modernité pendant la majeure partie du XXe siècle, la cigarette est depuis une trentaine d’années la cible d’interventions croissantes visant à réduire sa consommation. La lutte contre le tabac bénéficie d’un dispositif sans précédent qui fait office de cas d’école en santé publique, par son ampleur et par l’adhésion qu’il suscite. L’intérêt d’étudier cet objet réside ainsi dans la propriété essentielle de la lutte anti-tabac de relier un dispositif institutionnel et des motivations subjectives. Le dispositif anti-tabac (DAT) a en effet vocation à faire converger les prescriptions normatives d’un ensemble d’institutions et les désirs individuels, et y parvient manifestement dans une certaine mesure. Il permet dès lors d’aborder à la fois un travail sur les sociétés et un travail sur soi. Cette thèse entreprend une analyse sociologique du dispositif anti-tabac au Québec et vise à interroger les modalités et les fins de ce contrôle public de la consommation de tabac, en mettant au jour ses dimensions culturelles, symboliques et politiques. La santé publique apparaissant de nos jours comme lieu central de l’espace politique et social dans les sociétés contemporaines (Fassin et Dozon, 2001 :7), l’utopie d’un « monde sans fumée » se révèle selon nous tout à fait typique des enjeux qui caractérisent la modernité avancée ou « société du risque » (Beck, 2001, [1986]). Après avoir présenté le rapport historiquement ambivalent des pays occidentaux au tabac et ses enjeux, puis problématisé la question de la consommation de substances psychotropes dans le cadre d’une production et d’une construction sociale et culturelle (Fassin, 2005a), nous inscrivons le DAT dans le cadre d’une biopolitique de la population (Foucault, 1976; 1997; 2004b). À l’aune des enseignements de Michel Foucault, cette thèse consiste ainsi en l’analyse de discours croisée du dispositif institutionnel anti-tabac et de témoignages d’individus désirant arrêter de fumer, au regard du contexte social et politique de la société moderne avancée. Le DAT illustre les transformations à l’œuvre dans le champ de la santé publique, elles-mêmes caractéristiques d’une reconfiguration des modes de gouvernement des sociétés modernes avancées. La nouvelle biopolitique s’adresse en effet à des sujets libres et entreprend de produire des citoyens responsables de leur devenir biologique, des sujets de l’optimisation de leurs conditions biologiques. Elle s’appuie sur une culpabilité de type « néo-chrétien » (Quéval, 2008) qui caractérise notamment un des leviers fondamentaux du DAT. Ce dernier se caractérise par une lutte contre les fumeurs plus que contre le tabac. Il construit la figure du non-fumeur comme celle d’un individu autonome, proactif et performant et fait simultanément de l’arrêt du tabac une obligation morale. Par ce biais, il engage son public à se subjectiver comme citoyen biologique, entrepreneur de sa santé. L’analyse du DAT au Québec révèle ainsi une (re)moralisation intensive des questions de santé, par le biais d’une biomédicalisation des risques (Clarke et al., 2003; 2010), particulièrement représentative d’un nouveau mode d’exercice de l’autorité et de régulation des conduites dans les sociétés contemporaines, assimilée à une gouvernementalité néolibérale. Enfin, l’analyse de témoignages d’individus engagés dans une démarche d’arrêt du tabac révèle la centralité de la santé dans le processus contemporain d’individuation. La santé publique apparait alors comme une institution socialisatrice produisant un certain « type d’homme » centré sur sa santé et adapté aux exigences de performance et d’autonomie prévalant, ces éléments constituant désormais de manière croissante des clés d’intégration et de reconnaissance sociale. / Symbol of modernity for most of the twentieth century, smoking has been for the last thirty years the target of increasing interventions to reduce its consumption. Tobacco control benefits from an unprecedented device that acts as a case study in public health, by its scope and the awareness it raises. The interest to study this object then lies in the essential property of tobacco control to bind an institutional device with subjective motivations. The anti-smoking apparatus (ASA) was indeed intended to get the prescriptive requirements of a set of institutions to converge with individual desires, and obviously succeeds to some extent. It thus allows us to address both work on societies and work on oneself. This thesis undertakes a sociological analysis of the anti-smoking apparatus in Quebec and aims at questioning the modalities and purposes of tobacco control by uncovering its cultural, symbolic and political dimensions. Public Health appearing today as the central place of the political and social space in contemporary societies (Fassin and Dozon, 2001: 7), the “smoke-free world” utopia proves to be in our opinion quite typical of the stakes which characterize late modernity or “risk society” (Beck, 2001, [1986]). Having presented the historically ambivalent attitude of Western countries toward tobacco and its stakes, and problematized the issue of substance use within the framework of socio-cultural production and construction (Fassin, 2005a), we situate the ASA in the framework of a biopolitics of the population (Foucault, 1976; 1997; 2004b). In the light of the teachings of Michel Foucault, this thesis thereby consists of the crossed analysis of institutional tobacco control discourse and of testimonies of individuals wishing to quit smoking, with regard to the social and political context of late modernity. The ASA shows the changes at work in the field of public health, themselves characteristics of a reconfiguration of the modes of government of societies. The new biopolitics is indeed aimed at free subjects and undertakes to produce citizens responsible of their biological future, subjects of their own biological conditions optimization. It leans on a “neo-Christian” guilt type (Quéval, 2008) which characterizes such a fundamental levers of the ASA. It is characterized by a struggle against smokers more than against tobacco. It builds the figure of the non-smoker as that of an autonomous, proactive and efficient individual and makes simultaneously quitting smoking a moral obligation. Through this, it engages its audience to subjectify as biological citizens, entrepreneurs of their own health. The ASA in Quebec analysis reveals an intensive (re)moralization of health issues through a biomedicalization of risks (Clarke et al., 2003; 2010), particularly representative of a new way of exercising authority and regulate behaviors in contemporary societies, regarded as a neoliberal governmentality. Finally, the analysis of testimonies of individuals engaged in a process of smoking cessation reveals the centrality of health in the contemporary process of individuation. Public health then appears as a socializing institution producing a certain “type of man” centered on his health and adapted to the performance and autonomy requirements prevailing, these elements now increasingly constituting key-elements of integration and social recognition .

Contexte: Plusieurs études ont démontré que les indices environnementaux associés à la cigarette peuvent provoquer des envies de consommer (« cravings ») chez les fumeurs, ce qui nuit aux efforts d’abandon de la substance et favorise le maintien du tabagisme. Un bon nombre d’études en imagerie cérébrale ont examiné les bases neurophysiologiques de cette caractéristique clinique. Le tabagisme se caractérise aussi par l’incapacité des représentations négatives de la consommation (méfaits médicaux et sociaux) d’influencer la consommation des fumeurs. Étonnamment toutefois, très peu de travaux de recherche se sont intéressés à examiner les bases neurophysiologiques de cette insouciance envers les méfaits de la cigarette chez les fumeurs. En utilisant l'imagerie cérébrale fonctionnelle, l'objectif de cette étude était: d’examiner la réponse neurophysiologique des fumeurs chroniques à des images qui illustrent les effets négatifs de la cigarette (campagne anti-tabac); d’examiner le caractère affectif de cette réactivité utilisant des conditions contrôles (c.-à-d., images aversives non-liées au tabac et appétitives liées au tabac); d'examiner la connectivité fonctionnelle durant cette tâche entre les systèmes affectifs et exécutifs (une interaction qui peut favoriser ou entraver l'impact des évènements aversifs). Méthodes: 30 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives et aversives de cigarettes, des images aversives non-reliées au tabac et des images neutres. Résultats: Les images aversives liés au tabagisme suscitent une plus grande activation dans le cortex médial préfrontal, l'amygdale, le gyrus frontal inférieur et le cortex orbitofrontal latéral en comparaison avec les images neutres, mais une moins grande activation dans des structures médiaux / sous-corticales comparé aux images aversives non-reliés et images appétitives reliées aux tabac. L’activité du système exécutif présente une connectivité fonctionnelle négative avec le système affectif lorsque les images aversives sont liées au tabac, mais pas quand elles ne le sont pas. Conclusions: Le modèle d'activation du cerveau observé suggère qu’il y a un biais dans la réactivité des fumeurs chroniques lorsqu’ils observent des représentations négatives de la consommation du tabac. L’activité du système exécutif cérébral semble promouvoir chez les fumeurs une baisse d’activité dans des régions impliquées dans la genèse d’une réponse physiologique affective; il s’agit d’un mécanisme qui permettrait de réduire l’impact persuasif de ces représentations des méfaits de la cigarette sur la consommation des fumeurs. / Background: Studies have shown that appetitive smoking-related stimuli trigger important cravings in smokers which promote the maintenance of smoking behavior. Neuroimaging studies have been valuable in elucidating the mechanisms underlying this clinical feature. However, another important but under-explored feature of tobacco dependence is the inability for aversive smoking-related stimuli, such as anti-smoking campaigns, to influence this craving and smoking response. Using functional magnetic resonance imaging, the goal of this study was three-fold: to examine the neurobiological response of chronic smokers when processing aversive smoking-related cues; to further characterize this response using control conditions (i.e., aversive nonsmoking-related, appetitive smoking-related cues); to examine the pattern of functional connectivity during this task between executive and affective systems that may interact in ways that promote or hinder the impact of aversive events. Methods: Thirty chronic smokers passively viewed aversive smoking-related, aversive nonsmoking-related, appetitive smoking-related and neutral images presented in a block design while being scanned. Results: Aversive smoking-related stimuli elicited significantly greater activation in the medial prefrontal cortex, amygdala, inferior frontal gyrus and lateral orbitofrontal cortex than neutral stimuli. Aversive smoking-related stimuli elicited lower activation in medial/subcortical structures compared to the processing of aversive nonsmoking-related and appetitive smoking cues. Executive and affective systems are negatively associated when aversive cues are smoking-related, but not when nonsmoking-related. Conclusion: The brain activation pattern observed suggests that chronic smokers experience an aversive response when processing aversive smoking related stimuli, however we argue that the latter triggers a weaker negative emotional and driving response than the aversive nonsmoking-related and appetitive smoking-related cues respectively. Executive systems, activated during aversive smoking-related processing, may act to down-regulate activity in regions key to an affective and persuasive response; a mechanism that may reduce the extent to which “feeling bad” affects a change in behavior.

La cryptogéine est un éliciteur protéique des réactions de défense chez le tabac sécrété par l’oomycète Phytophthora cryptogea. Son interaction avec un récepteur encore non identifié de la membrane plasmique déclenche une cascade d’événements de signalisation qui conduisent à une reprogrammation génique, à la diffusion d’un signal conférant une résistance systémique et, ultimement, à la mort des cellules directement exposées à cet éliciteur. Notre équipe avait précédemment mis en évidence une stimulation de la formation de vésicules d’endocytose quelques minutes après l’élicitation. Des études de microscopie électronique et d’inhibition pharmacologique avaient permis d’émettre l’hypothèse que cette endocytose était dépendante de la clathrine (CME). Ce processus essentiel des cellules eucaryotes concoure au maintien de l’homéostasie du plasmalemme. L’endocytose joue également deux rôles aux effets antagonistes lorsqu’elle est induite par un stimulus de l’environnement. Elle permet d’une part la production d’endosomes de signalisation qui vont délivrer le stimulus au cœur de la cellule, et assure d’autre part la désensibilisation de la membrane afin de préparer la cellule à percevoir d’autres stimuli.Mon travail de thèse avait pour objectif de confirmer que l’endocytose induite après traitement de cellules de tabac par la cryptogéine est bien dépendante de la clathrine et d’essayer de déterminer si elle est impliquée, directement ou indirectement, dans la transduction du signal d’élicitation et dans le développement des réactions de défense. Afin de visualiser in vivo la dynamique endocytaire, j’ai établi une suspension cellulaire de tabac exprimant une chaine légère de clathrine fusionnée à la GFP. La caractérisation de cette suspension par des approches biochimiques et par microscopie a confirmé l’induction d’une endocytose dépendante de la clathrine suite à l’élicitation par la cryptogéine. J’ai également développé une stratégie d’inhibition de la CME faisant appel à l’expression d’une version tronquée de la CHC, appelée hub, dont la propriété est d’empêcher la formation du manteau de clathrine à la membrane plasmique. La caractérisation d’une lignée cellulaire co-exprimant le marqueur d’endocytose GFP-CLC et le hub a montré qu’il était possible d’empêcher l’endocytose à clathrine induite par la cryptogéine sans altérer de façon significative l’endocytose constitutive. L’utilisation de cette stratégie d’inhibition sélective a ainsi démontré que des événements précoces induits à la membrane plasmique par la cryptogéine, telles l’alcalinisation du milieu extracellulaire et la production de formes actives de l’oxygène, ne sont pas dépendants de la CME. L’impact de l’invalidation de l’endocytose induite sur le déclenchement des réponses tardives a été étudié sur des cellules en suspension et sur des plants de tabac. Mes travaux ont révélé que l’endocytose contribuait de façon réduite à la reprogrammation du transcriptome et au déclenchement de la mort cellulaire programmée. Des travaux préliminaires effectués sur des plantes exposées à divers pathogènes du tabac ont montré que l’expression du hub affecte la sensibilité des plantes à certains de ces pathogènes. L’ensemble de ces travaux ouvrent la voie à une étude plus intégrative du rôle de l’endocytose dans l’interaction tabac-cryptogéine / Cryptogein, a protein secreted by the oomycete Phytophthora cryptogea, is an elicitor of defense reaction in tobacco. Cryptogein binding to an unidentified receptor of the plasma membrane triggers a signaling cascade that leads to changes in gene expression, production of a systemic acquired resistance signal, and cell death. Our lab previously reported a stimulation of endocytosis a few minutes after elicitation. Electron microscopy and pharmacological studies evidenced that this endocytosis is clathrin-mediated. Clathrin-mediated endocytosis (CME) is a fundamental eukaryotic cell process that ensures plasma membrane homeostasis. It also plays two antagonistic roles in extracellular signal transduction either by producing endosomes that convey the signal into the heart of the cell, or by downregulating plasma membrane receptors to attenuate cellular responsiveness and prepare the cell for subsequent signals.The aim of my thesis was to confirm clathrin dependence of cryptogein-induced endocytosis and to find out whether endocytosis is involved in cryptogein signaling and defense reactions. I established a tobacco cell suspension expressing clathrin light chain fused to GFP to follow CME in living cells. Biochemical and microscopic characterization of the cell suspension confirmed that cryptogein-induced endocytosis is clathrin-mediated. I also developed a dominant-negative strategy to inhibit CME by expressing a truncated form of clathrin heavy chain, the hub domain, which prevents clathrin-coated pit formation at the plasma membrane. Characterization of a cell line co-expressing GFP-CLC and the hub domain showed that it is possible to hinder cryptogein-induced CME without significantly altering constitutive endocytosis. This selective inhibition strategy revealed that cryptogein-induced early signaling events such as alkalinisation of the extracellular medium and reactive oxygen species production are CME-independent.Consequences of induced-CME inhibition on later responses to cryptogein were studied in cell suspension and in tobacco plants. My results showed that endocytosis contributes in a minor way to transcriptome reprogramming and cell death induction. Moreover, preliminary results suggested that hub expression increases the plant’s sensitivity to several pathogens. Altogether these results open up the prospect of addressing the role of CME during tobacco-cryptogein interaction in a more integrative view

La pathologie athéromateuse avec ses complications cardio-vasculaires reste aujourd’hui une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Dans ce contexte, l’élaboration de nouveaux bio-marqueurs de la maladie athéromateuse occupe une place importante. Les objectifs de ces bio-marqueurs sont : de définir les populations les plus à risque de développer une complication cardio-vasculaire, de stratifier les groupes de patients de manière à optimiser leur prise en charge clinique et thérapeutique , de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de la pathologie. Dans ce contexte, nous avons ciblé trois bio-marqueurs d’intérêt à savoir la longueur des télomères leucocytaires (LTL) et le niveau d’expression leucocytaire des gènes c-Fos (impliqué dans les processus inflammatoires et oxydatifs) et OGG1 (nécessaire à la réparation des lésions oxydatives de l’ADN). Nous avons donc dans une première partie de ce travail voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle la LTL pouvait être préservée par la prise régulière de statine, une thérapeutique ayant déjà démontré ses bienfaits en terme de prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires. De plus, nous nous sommes intéressés aux possibles relations entre les niveaux d’expression des gènes c-Fos et OGG1 et la LTL. Nous nous sommes placés dans un contexte de patients à haut risque cardiovasculaire que représentent les patients en phase aigue de l’infarctus du myocarde (IDM). Ce travail a permis de montrer que la prise régulière de statine pouvait préserver la longueur des télomères leucocytaires et ce particulièrement chez les sujets les plus jeunes (moins de 64 ans), suggérant un nouvel effet « pléïotrope » des statines. Ce travail a également permis d’identifier les gènes c-Fos et OGG1 comme étant des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères. La seconde partie de notre travail a porté sur une étude plus approfondie du niveau de transcription du gène c-Fos en relation avec l’un des principaux facteurs de risque de la maladie athéromateuse que représente le statut tabagique chez des patients présentant une maladie coronaire. Ce travail a permis de mettre en évidence pour la première fois une relation entre le niveau d’expression de c-Fos et le statut tabagique des sujets, suggérant que l’une des voies possibles de toxicité du tabac pourrait faire intervenir les voies de signalisations impliquant c-Fos. Ainsi, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence trois bio-marqueurs intéressants dans le domaine de la pathologie athéromateuse : 1- La longueur des télomères leucocytaires qui peut être une des voies d’action bénéfique des statines en prévention précoce des maladies cardio-vasculaires, 2- Le niveau d’expression du gène OGG1 comme étant un des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères, 3- Le niveau d’expression du gène c-Fos comme marqueur cumulatif d’exposition tabagique et potentiel acteur des effets délétères du tabac. Restent à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu et ainsi développer des stratégies thérapeutiques adéquates afin d’optimiser la prise en charge des patients souffrant de pathologies athéromateuses. / Atherosclerosis with cardiovascular complications remains today one of the leading causes of death in developed countries. In this context, development of new biomarkers of atherosclerosis has an important place. Objectives of these biomarkers are: • to identify populations most at risk of developing cardiovascular complications, • to stratify patient groups to optimize their clinical management and therapeutic, • to reveal new therapeutic targets in the treatment of the disease. In this context, we identified three biomarkers of interest, leukocyte telomere length (LTL) and level of expression of leukocyte genes c-Fos (involved in inflammatory processes and oxidative) and OGG1 (necessary repair of oxidative DNA damage). We therefore first part of this study wanted to test the hypothesis that LTL may be maintained by regular use of statin therapy which has already demonstrated its benefits in terms of primary and secondary prevention of cardiovascular disease. In addition, we examined the possible relationship between gene expression levels of c-Fos and OGG1 and LTL. We placed in the context of patients at high cardiovascular risk posed by patients in acute phase of myocardial infarction (MI). This work has shown that regular use of statins could preserve leukocyte telomere length and particularly among the younger subjects (under 64), suggesting a new effect "pleiotropic" statin. This work has also identified the genes c-Fos and OGG1 as potential actors for the maintenance of telomere integrity. The second part of our work focused on further study of the level of transcription of c-Fos in connection with one of the main risk factors for atherosclerosis posed by smoking status in patients with coronary artery disease. This work has to show for the first time a relationship between the expression level of c-Fos and smoking status of subjects, suggesting that one possible way of tobacco toxicity may involve the signaling pathways involving c-Fos. Thus, this thesis has highlighted three biomarkers of interest in the area of atherosclerotic disease: 1. Leukocyte telomere length may be one way of beneficial action of statins in early prevention of cardiovascular disease, 2. The level of OGG1 gene expression as a potential actor for maintained the integrity of telomeres, 3. The level of expression of the gene c-Fos as a marker of cumulative smoking exposure and potential actor of deleterious effects of tobacco. Remains to clarify the cellular and molecular mechanisms brought into play and thus develop appropriate therapeutic strategies to optimize the management of patients with atherosclerotic disease.

Pour appréhender l'ensemble du problème addictif et proposer une prise en charge appropriée, une évaluation multifactorielle est nécessaire. Les données récentes soulignent que le champ des addictions aux substances doit être étendu au champ des addictions comportementales. Une des lacunes dans la compréhension des troubles addictifs et de leur prise en charge pourrait être due à un manque d'outils d'évaluation standardisés qui évaluent l'ensemble des composantes de l'addiction et leurs répercussions dans différents domaines de la vie du sujet. Dans le champ des addictions aux substances, l'Addiction Severity Index (ASI) est l'outil le plus utilisé mondialement. L'ASI est un instrument qui évaluent les sujets pour la clinique ou la recherche. En France, notre groupe de recherche utilise l'ASI depuis 1992 pour la clinique et la recherche. Nous avons décidé de modifier l'ASI en y ajoutant de nouvelles sections. Depuis 2006, la version française modifiée de l'ASI présente donc des items évaluant l'usage de tabac (Section Tabac) et également des items permettant l'évaluation des comportements addictifs sans substance comme le jeu, le jeu d'argent et de hasard et les troubles du comportement alimentaire. L'objectif général de cette thèse était d'étudier la validité de la version française modifiée de l'Addiction Severity Index (ASI) chez des sujets pris en charge pour au moins une addiction dans des centres de soins spécialisés en addictologie. Les résultats montraient une très bonne validité des données de consommations de substances rapportées par les sujets. Les sections Tabac et Jeu / Jeu d'argent et de hasard avaient été montrées comme valides. La version modifiée de l'ASI semble être un bon outil permettant l'évaluation de la sévérité de l'ensemble des comportements addictifs. Cette adaptation fait de l'ASI modifié le premier outil qui permet d'évaluer l'ensemble des troubles addictifs et qui ne mesure pas uniquement la quantité, la durée et l'intensité de ces troubles. Elle va permettre d'aider le clinicien à mettre en place une prise en charge la plus adaptée et aux chercheurs de caractériser et de comparer les différentes addictions afin de dégager des différences et des similitudes. / A multidimensional assessment is key to understand the addiction problem and to develop an appropriate treatment plan. Recent findings support the scope that addictive disorders should include non-substance use disorders. A significant problem in understanding and managing the addictive disorders may be related to the lack of standardized instruments for assessing problems or other aspects of life that are affected by these pathologies. For the assessment of substance users exists a widely used instrument, the Addiction Severity Index (ASI). The ASI is an instrument that assesses subjects for both clinical and research purposes. In France, our research group used the ASI since 1992 for both clinical and research purposes. We decided to modify the French translation of the ASI and added some new items. Since 2006, the French modified ASI includes items to assess tobacco use but also non-substance addictive behaviors including gaming, gambling and eating disorders. The overall objective of this dissertation was to assess the validity of the French modified ASI in several samples of clients who sought treatment in outpatient addiction clinics. The findings showed a good validity of the self-reported substance use. The validity of the Tobacco section as well as the Gaming/Gambling section have been shown. The French modified ASI is a suitable instrument for assessing any type of addiction-related disorders. This adaptation makes the modified ASI the first instrument that assesses all possible addictive behaviors regardless of the type of the addiction and that measures more than just the quantity, duration, and intensity of addictive behaviors. ASI may be helpful for clinicians in helping them to design the best treatment plans for a patient, for policy makers to objectively understand the need in treatment, care centers or other institutions but also for researchers to measure contemporary issues in addiction treatment and to find similarities and differences between type of addiction.

La nicotine est considérée comme étant la « molécule » addictogène de la cigarette et du tabac. Mais différentes études cliniques, utilisant notamment des substituts nicotiniques, débouchent pratiquement toutes sur une même conclusion : efficacité ne dépassant que de peu celle d’un placebo, et très limitée dans le temps, contrastant avec le pouvoir hautement addictif du tabac, qu'il soit chiqué, prisé ou fumé. Dans ce travail de thèse, nous avons essayé de mettre en évidence le rôle que pourraient avoir certains des autres composés présents dans le tabac ou produits par pyrolyse. Nous avons d’abord utilisé des extraits aqueux de fumée et de tabac pour approcher un aspect global de ce que les fumeurs absorbent chaque fois qu’ils fument une cigarette, nous rapprochant ainsi des conditions physiologiques du fumeur. Puis nous avons choisi un certain nombre de substances. La cotinine, métabolite de la nicotine. L’harmane, une ß-carboline, synthétisée au cours de la combustion et dans l’organisme des fumeurs. La norharmane, une ß-carboline, présente en partie dans le tabac et synthétisée dans la fumée par pyrolyse. La technique utilisée tout au long de ce travail est l’enregistrement électrophysiologique. Cette technique s’applique très bien à l’étude in vivo de différents systèmes neuronaux y compris le système dopaminergique. Nous l’avons utilisée chez le rat, la souris WT et la souris Knockout ß2 (ß2KO). Nous nous sommes intéressés à deux aspects de l’activité cellulaire des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale : la fréquence de décharge (le firing) et les bouffées (bursts). En parallèle, nous avons conduit des expériences de liaison (binding) sur des cultures de cellules exprimant le récepteur nicotinique α4ß2. Nos résultats les plus significatifs ont montré que : Les bursts sont le plus souvent absents après les injections d’extraits de tabac et de fumée. Cela pourrait, entre autres, impliquer qu’il existe dans le tabac et la fumée des composés autres que la nicotine qui bloquent les effets de la nicotine sur les bursts. Les effets des extraits de tabac et de fumée sur le firing et les bursts ne sont plus présents chez les souris ß2 KO, ce qui implique que l’ensemble des composés du tabac agit essentiellement sur les récepteurs nicotiniques porteurs de la chaine ß2, même si des hypothèses alternatives existent. L’harmane a des effets activateurs très puissants sur le firing des neurones dopaminergiques, et ces effets sont bloqués à 80% par la mécamylamine, ce qui démontre qu’un des principaux composés du tabac et de la fumée autre que la nicotine agit par un mécanisme essentiellement nicotinique. Les expériences de binding confirment que les effets du tabac et de la fumée impliquent les récepteurs nicotiniques d’une façon majeure, mais d’une façon qui diffère légèrement de celle de la nicotine.Les résultats que nous avons obtenus montrent que les effets pharmacologiques du tabac ne se résument pas à ceux de la seule nicotine. Ils peuvent constituer un point de départ pour d’autres travaux, notamment pour étudier de plus près les effets des ß-carbolines. Il est nécessaire d’identifier les types de récepteurs sur lesquels elles se fixent, en utilisant des agonistes et antagonistes de récepteurs aux neurotransmetteurs contrôlant l’activité des neurones dopaminergiques. Des expériences sur des souris transgéniques chez lesquelles différents types de sous-unités de récepteurs nicotiniques ont été supprimés doivent également être envisagées, pour déterminer les mécanismes d’action des composants autres que la nicotine contenus dans le tabac et sa fumée sur les neurones dopaminergiques / Nicotine is generally considered as the sole tobacco addictive compound. However, nicotine replacement therapy studies almost all end with the same conclusion: the effectiveness of nicotine replacement is very limited on the short-term, and hardly exceeds that of placebo on the long-term. In addition, studies dealing with the effects of denicotinized cigarettes have provided evidence that these cigarettes have an addictive potential. In the present work, we tried to determine the behavioral role of some tobacco or smoke compounds other than nicotine at the neuronal level. We first compared the effects of nicotine with those of whole tobacco and smoke extracts, given that these preparations closer mimic the smoking situation than nicotine alone. We then examined the effects of a number of selected tobacco or smoke compounds. Cotinine, a major nicotine metabolite. Harmane and norharmane, two ß-carbolines synthesized in smoke as well as in the body of smokers. The technique used consists in the in vivo recording of the firing rate and bursts of dopamine neurons in the ventral tegmental area after intravenous injections of compounds in rats and mice. This electrophysiological technique is known to be a useful way to investigate the properties of selected compounds. In the case of mice, we used wild type and ß2 KO mice. We also made a series of in vitro experiments investigating the binding properties of the compounds on cells expressing high densities of α4ß2 nicotinic receptors. The main results of our studies are the following: Bursts are absent most of the times after the injection of the extracts. These results suggest that tobacco and smoke extracts contain compounds that inhibit the burst-promoting effects of nicotine. Increased firing is no longer present in ß2 KO mice treated with tobacco or smoke extracts, indicating that tobacco and smoke components, as a whole, primarily acts on nicotinic receptors that carry the ß2 chain, although alternative hypotheses may exist. Harmane very strongly activates the firing of dopaminergic neurons. Up to 80% of this effect is blocked by mecamylamine, demonstrating that that a major component of tobacco and smoke other than nicotine acts primarily through a nicotinic mechanism. The binding experiments confirm that the effects of tobacco and smoke involve nicotinic receptors in a major way, but in a way that slightly differs from that of nicotine. Our results may constitute a new starting point for further work, especially for a closer look at the effects of ß-carbolines. Attempts to identify the types of receptors involved in these effects are needed, using agonists and antagonists of neurotransmitter receptors that control the activity of dopamine neurons. Experiments on transgenic mice with deletion of different types of subunits of nicotinic receptors should also be made, to determine the different mechanisms of action of tobacco and smoke compounds other than nicotine on dopaminergic neurons

Notre objectif principal dans ce travail consiste à analyser les facteurs associés à la consommation problématique d’alcool, de tabac ou de cannabis, et aux rôles respectifs des lois et de la communication intrafamiliale des dangers liés à leur usage. Globalement, la norme et le contrôle parental jouent un rôle déterminant dans l’usage de ces trois substances par les 15-25 ans et sont souvent associés à l’intention de rester non-consommateur de tabac, de retarder l’initiation du cannabis et aux intentions de diminuer le nombre de verres bu au cours d’une même soirée ainsi que les alcoolisations ponctuelles importantes (API) fréquentes chez les plus jeunes (15-17 ans). En outre, nos résultats montrent que le sujet relatif aux dangers des drogues comme le cannabis est bien discuté dans les familles mais pas de façon récurrente et que cette discussion est fortement liée au genre. Nos analyses suggèrent la nécessité de lutter contre le tabagisme quotidien des 15-17 ans car toutes les actions prises permettront in fine de lutter contre l’initiation précoce du cannabis. Concernant les non-consommateurs comme les consommateurs de cannabis et d’alcool (API), les efforts de prévention à l’expérimentation et, à la diminution ou à l’arrêt de l’usage devraient être axés prioritairement sur l’amélioration des compétences parentales et sur la résistance à la pression des pairs. / Our main goal in this work is to analyze the factors linked with the controversial consumption of alcohol, tobacco or marijuana and to analyze the role of laws and of the inner family communication about the risk of their use.Norms and parental control have generally a determining role in the use of those three illegal substances in the 15-25 years group. They are usually linked to the idea of remaining clean, I.E, not consuming tobacco and delaying the first contact with marijuana. And to the intention of decreasing the number of glasses during a party as well as the frequent consumption of alcohol which is quite common among the youngers (15-17 years old). Beside this idea, our research shows that topics dealing with alcohol, drugs and tobacco are discussed within the family circle, but are not a repetitive phenomenon. That type of discussion has to do with gender. Our analyses suggest the idea of fighting against the daily consumption of tobacco among youth (15-17 years old). Because all the precautions taken would therefore allow to fight against an early consumption marijuana. For those who do not consume alcohol and drugs, efforts put on prevention and on the decrease or the total absence of their use should be narrowed down on peer pressure and the improvement of parental skills on the issue.

Le cancer de la cavité orale représente un problème important de santé publique en France où les taux d'incidence sont parmi les plus élevés au monde. Bien qu'une détection précoce soit possible, ces tumeurs sont souvent diagnostiquées à un stade avancé et sont ainsi responsables de plus de 1500 décès par an. L'objectif général est de clarifier le rôle et l'impact des différents facteurs de risque dans la survenue des cancers de la cavité orale en France, notamment d'examiner de façon détaillée le rôle du tabac et de l'alcool par localisation anatomique précise, et d'étudier les associations avec d'autres facteurs de risque potentiels (indice de masse corporelle, antécédents médicaux, antécédents familiaux de cancer, consommations de café et de thé). Ce travail s'appuie sur les données d'une large étude cas-témoins en population générale, l'étude ICARE. Il porte sur un sous-ensemble de ces sujets (772 cas de cancer de la cavité orale et 3555 témoins). Les résultats montrent que le tabac augmente le risque de cancer de la cavité orale même pour des quantités et/ou durées faibles, alors que l'augmentation de risque liée à l'alcool n'est observée que pour de fortes consommations. L'effet conjoint du tabac et de l'alcool est plus que multiplicatif. Les associations avec les consommations d'alcool et de tabac varient selon la sous localisation : les associations les plus fortes sont observées pour le plancher buccal, les plus faibles pour les gencives. L'étude des autres facteurs de risque a mis en évidence : une association inverse entre risque de cancer de la cavité orale et indice de masse corporelle, avec un risque plus faible chez les personnes en surpoids ou obèses ; un risque augmenté lorsqu'un parent du 1er degré a été atteint d'un cancer des voies aéro-digestives supérieures ; un risque élevé chez les personnes présentant des antécédents de candidose buccale ; un risque diminué chez les consommateurs de thé ou de café. A partir de ces premiers résultats, il est envisagé de construire un score prédictif de cancer de la cavité orale permettant d'identifier les sujets à risque élevé sur lesquels cibler préférentiellement les actions de dépistage.

La cryptogéine, une protéine sécrétée par l'oomycète Phytophthora cryptogea, provoque la mise en place de mécanismes de défense chez le tabac, mobilisant au cours des étapes précoces de la signalisation associée, des protéines localisées dans la membrane plasmique (MP). Une fraction membranaire résistante à la solubilisation par les détergents (DIM pour Detergent Insoluble Membrane), enrichie en stérols et en sphingolipides avait été purifiée à partir de la MP de tabac : cette fraction contenait plusieurs protéines impliquées dans la cascade de signalisation induite par la cryptogéine. Chez l'animal, l'association dynamique de protéines à des microdomaines riches en stérols et sphingolipides en réponse à un stress biotique joue un rôle essentiel dans la régulation de la signalisation cellulaire. L'objectif de ce travail était de tester l'hypothèse qu'un tel phénomène puisse se produire dans notre modèle d'étude. La comparaison du protéome de fractions DIMs, purifiées à partir de cellules traitées ou non pendant 5 minutes à la cryptogéine a été réalisée à l'aide d'un marquage isotopique (15N ou 14N) et d'une approche de protéomique quantitative. Le premier résultat est que l'abondance de la majorité des protéines n'est pas modifiée dans les DIMs en réponse à la cryptogéine. Une seule protéine est enrichie dans les DIMs, une isoforme de 14-3-3, tandis que quatre dynamines (DRPs pour Dynamin Related Proteins), impliquées dans le trafic vésiculaire, sont exclues des DIMs en réponse à la cryptogéine. L'étude d'une des dynamines identifiées, DRP1A, a été menée. Nous avons caractérisé les différents gènes codant DRP1A dans le génome du tabac, puis utilisé une approche ARN antisens pour altérer l'expression de cette protéine et nous avons étudié sa localisation subcellulaire à l'aide d'anticorps spécifiques et en observant en microscopie confocale cette protéine fusionnée à la GFP. Cette approche a permis de confirmer la présence de DRP1A dans la fraction DIMs et la diminution transitoire de son association à cette fraction en réponse à la cryptogéine, suite à une dissociation de la fraction membranaire. Ces travaux constituent la première mise en évidence d'une association/dissociation dynamique de protéines aux DIMs de plantes en réponse à un stimulus biologique