La compréhension du développement des habiletés numériques est un enjeu majeur pour guider les pratiques éducatives et rééducatives des jeunes enfants. Les résultats des enquêtes nationales et internationales sont unanimes à cet égard : le niveau moyen des élèves en mathématiques a chuté depuis 2003 (PISA, 2012). L’hypothèse la plus avancée à l’heure actuelle est celle d’un déficit des correspondances entre les codes numériques et le « sens des nombres » (Dehaene, 1997). Le « sens du nombre » est contenu dans la représentation analogique et non verbale des nombres. Dans le présent travail, nous cherchons à démontrer que l’estimation numérique permet ainsi d’exercer les correspondances entre les codes afin de donner du sens aux représentations symboliques écrites et orales. Malgré l’importance accordée aujourd’hui au processus d’estimation, son rôle dans les apprentissages doit encore être précisé afin d’orienter et de mieux guider les pratiques (ré)éducatives (Dehaene et Cohen, 2001 ; Von Aster et Shalev 2007). A travers trois études expérimentales, nous explorons ainsi le rôle de l’estimation numérique dans les apprentissages d’un point de vue éducatif (auprès d’enfants scolarisés en CP) et d’un point de vue rééducatif (dans le syndrome génétique de la trisomie 21). L’acquisition des différentes représentations et des relations complexes qui s’établissent entre-elles est également analysée et discutée pour mieux préciser les modèles de traitements du nombres et du calcul actuels. Les résultats obtenus corroborent ainsi une hypothèse de spiralité des apprentissages symboliques. / Understanding the development of numerical abilities is a major issue to guide educative and reeducative practices in mathematics in young children. National and international investigations has demonstrated that the mathematical skills of students has decrease since 2003 (PISA, 2012). Nowadays, weak capacities to map numerical representations and therefore a defective « number sense » (Dehaene, 1997 ; 2001) is the most supported hypothesis. The « number sense » is contained into the analogical and non-verbal representation of number. In this work, we consider that numerical estimation is a good way to exercise this mapping and give sense to verbal and written numerical symbols. Indeed, the role of numerical estimation needs to be specified in order to lead the (re)educative practices (Dehaene, 1997 ; 2001 ; Von Aster et Shalev). During three experimental studies, we explore the role of numerical estimation, in an educative and reeducative way in children in first year and children with down’s syndrom. The acquisition of numerical representations and the complex relations they have are also explored and discussed through a spirality hypothesis in order to better specify actual models of number treatment.

L’objectif de cette thèse sur articles était d’identifier des facteurs de risque environnementaux (FRE) associés à la survenue et au maintien des troubles psychotiques non-affectifs, dans un contexte français. Nous nous sommes appuyé sur les modèles socio-développemental-cognitif de Howes et Murray, et de la sensibilisation. Nos résultats ont montré l’implication d’un FRE populationnel, la fragilité économique, et de plusieurs aspects d’un FRE individuel, les traumatismes infantiles, dans l’accroissement du risque de développer ou de survenue d’un trouble psychotique. Concernant l’évolution de la maladie : nous avons identifié les expériences traumatiques infantiles et la consommation de cannabis comme étant deux facteurs modificateurs du cours évolutif de la maladie. Nous avons enfin cherché à montrer les apports de la théorie de la dissociation structurelle de la personnalité, pour intégrer les résultats issus de nos deux modèles initiaux dans un cadre bio-psycho-social. Nos travaux indiquent que des FRE populationnels et individuels sont associés à la survenue et au maintien des troubles psychotiques. Ils ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. / This article thesis aimed to identify environmental risk factors (ERF) that are associated with the onset and the prognosis of non-affective psychotic disorders, in a French context. We based our work on Howes and Murray’s sociodevelopmental-cognitive model, and the sensitization model. Our results showed that one area-level environmental risk factor, namely the economic deprivation, and several aspects of childhood traumas, an individual ERF, are associated with an increased risk to develop psychotic disorders. Furthermore, we identified childhood traumas and cannabis consumption as modifier factors for these disorders. Finally, we sought to link our previous results, the two original models, and conceptual inputs from the theory of structural dissociation of personality in a coherent, clinically useful, and biopsychosocial framework. Our results suggest that both arealevel and individual environmental risk factors are involved in the onset and poor prognosis of psychotic disorders. They open perspectives for new therapeutic strategies.

L'émergence Troubles Musculo-Squelettiques (TMS) en industrie constitue un véritable fléau ayant de lourdes conséquences socio-économique en France. Afin de réduire la pénibilité au travail et les risques TMS, les industriels s'engagent dans une politique de réaménagement des postes de travail par la mise en œuvre de moyens robotisés d'assistance aux opérateurs. Dans cette politique de prévention, le groupe PSA Peugeot Citroën aspire à utiliser des cobots et des exosquelettes comme dispositifs d'assistance pour améliorer les conditions de travail des opérateurs. Mais pour mettre en œuvre ces types de robot en usine, il est nécessaire de quantifier leurs apports ergonomiques. C'est dans ce contexte que s'inscrit cette thèse, dont l'objectif est de proposer une méthode d'évaluation de robots collaboratifs visant à être mis en œuvre dans les usines PSA Peugeot Citroën. Dans le cadre de ces travaux, nous avons utilisé l'exosquelette mono-bras droit ABLE, conçu par le CEA-LIST. A partir d'une analyse biomécanique d'une tâche de manipulation humaine, nous avons pu évaluer l'apport de l'exosquelette en termes de réduction de charge physique de l'utilisateur. Aussi avons-nous proposé dans ces travaux d'analyser les mécanismes neuromusculaires résultants du mouvement effectué en interaction avec l'exosquelette. Sur la base de la théorie du contrôle moteur humain et en utilisant une méthode d'optimisation inverse, les fonctions objectifs telles que jerk, le couple articulaire, ou l'énergie, caractérisant la tâche de manipulation humaine en termes d'efforts, de cinématique et de temps d'exécution, ont été identifiées. Cette meilleure compréhension du mouvement du membre supérieur humain a permis ensuite de revenir sur la conception de l'exosquelette afin de proposer une stratégie de commande optimisée à l'exécution de tâches de travail en environnement industriel. / The emergence of Musculo-Squelettal Disorders (MSD) in the industry is a real blight, having major socioeconomic consequences in France. In order to reduce work painfulness and MSD risks, some industries are committing to modifying workstations by assisting operators with robotic devices. Following this MSD prevention policy, PSA Peugeot Citroen aims to use cobots or exoskeletons as assistive devices to improve workers conditions. However, implementing this type of robot in factories requires quantifying their ergonomic benefit. In this context, the objective of this thesis is to develop a method to assess collaborative robot that are intended to be used in PSA Peugeot Citroen factories. In this framework, the right mono-arm ABLE exoskeleton, designed by the CEA-LIST has been used. With a biomechanical analysis of an industrial manipulation task, we have been able to assess the benefit of the exoskeleton in terms of physical load reduction. We also proposed in this work to assess neuromuscular mechanisms underlying the industrial task performed in interaction with the exoskeleton. On the basis of the human motor control theory and using an inverse optimisation method, objectives functions such as jerk, joint torque or energy that characterize the human manipulation task in terms of efforts, kinematics and execution time, have been identified. This improved understanding of human upper limb movements then allowed reviewing the exoskeleton design in order to propose an optimal command strategy adapted to the execution of industrial tasks.

La question des « troubles du comportement » s’inscrit dans une triple perspective, à l’intersection des domaines du social, de la justice et de la clinique, selon trois axes qui interrogent nécessairement les concepts de normes (sociales, juridiques, de santé) et de normalité. Afin de limiter les considérations habituelles sur les déterminismes biologiques dans l’étiologie des troubles du comportement, cette étude met en exergue les facteurs de détermination socio-économiques et culturels, dans le but d’établir que la corrélation avec le milieu défavorisé n’est pas l’effet du hasard. Cette étude postule en effet qu’il existe une forte corrélation entre troubles du comportement et milieu socio-économique défavorisé, milieu d’où peut résulter une faillite de l’environnement familial à l’origine de carences éducatives et affectives, sources d’une « vulnérabilité acquise » favorisant les passages à l’acte qui, entre « déviance », « délinquance » et « pathologie », sont susceptibles d’être interprétés en termes de « troubles de la conduite et du comportement » (TCC).Si la multiplicité des facteurs de risque ne permet pas les simplifications causales, une approche clinique du social tend néanmoins à établir que ces « troubles » résultent également de l’état de notre civilisation, et plus particulièrement du « délitement du lien social », cause et effet des symptômes. Une vulnérabilité narcissique qui n’est pas sans rapport avec une vulnérabilité sociétale inhérente au modèle économique de libre marché fondé sur le déni de l’altérité, c’est-à-dire un « capitalisme pulsionnel » (Stiegler) qui entretient le culte de l’insatiabilité et de la jouissance illimitée, engendrant l’isolement de l’individu et la désintégration de la société. D’où l’intérêt d’une forme d’éducation propice à l’émancipation d’un sujet capable de « faire œuvre de lui-même » (Pestalozzi), mais capable aussi de s’inscrire dans une histoire collective qui le précède.La démarche s’inscrit dans une dialectique moderne affiliée à la psychanalyse, comme méthode d’accès à l’exercice de la « pensée complexe » (Morin), vers une psychologie sociale analytique dans la lignée de l’Ecole de Francfort. Il s’agit donc, comme dit Jacques Pain à la suite de François Tosquelles, de « marcher sur deux jambes » (Marx et Freud), jusqu’au point d’impasse de ce « Réel impossible » (Lacan) qui ouvre la voie à l’indétermination puisqu’il ne permet pas de formaliser simultanément ces deux réalités distinctes : matérielle et psychique. / The "behaviour disorders" topic is a triple perspective subject, with social, legal and clinical approaches, that necessarily interrogate the concepts of norms (social, legal, of health) and normality. In order to limit usual considerations on the biological determinisms in the etiology of behaviour disorders, this study will focus on the main socioeconomic and cultural causes, in order to establish that the correlation with the disadvantaged socioeconomic environment is not a matter of fate. This study postulates indeed there is a strong correlation between behaviour disorders and unprivileged background, which can lead to a failure of the family environment, with educational and emotional deficiencies, sources of an "acquired vulnerability" favouring the acting out which, between "deviance", "delinquency" and "pathology", may be considered as "conduct and behaviour disorders" (TCC).While the multiplicity of risk factors does not allow causal simplifications, a clinical approach to the social tends nevertheless to establish that these "disorders" also result from the state of our civilization, and more particularly from the "dissolution of the social link", cause and effect of the symptoms. A narcissistic vulnerability which is not unrelated to a societal vulnerability inherent to the economic model of free market based on the denial of otherness, that is an "impulsive capitalism" (Stiegler) which maintains the cult of insatiability and unlimited enjoyment, engendering the isolation of the individual and the disintegration of society. Where from the interest of an educational shape convenient to the emancipation of a subject capable "to do work of himself," (Pestalozzi) but also capable to join a collective history that precedes him.The approach joins in a modern dialectic affiliated to the psychoanalysis, as a method of access to the exercise of the "complex thought" (Morin), towards an analytical social psychology in the lineage of the School of Frankfurt. It is thus a question, as Jacques Pain says following François Tosquelles, "to walk on two legs" (Marx and Freud), up to the point of dead end of this "Real impossible" (Lacan), which opens the way to indecision because he does not allow to formalize simultaneously these two different realities: material and psychic.

Etude 1 : L’objectif de cette étude était d’étendre la littérature existante en testant un modèle tripartite à deux voies du développement de l’image du corps masculin et des préoccupations alimentaires chez des jeunes hommes français. Le modèle final présentait un bon ajustement aux données et comprenait des voies distinctes de préoccupations musculaires et de préoccupations liées à la masse graisseuse.Etude 2 : L’objectif de cette étude était d’explorer différents profils de recherche de musculature et de minceur chez des jeunes femmes françaises. Le groupe de jeunes femmes avec « recherche de musculature et de minceur » présentait des scores significativement plus élevés pour la pression des amis et du partenaire, l’intérêt pour les médias, l’internalisation de l’idéal mince et tonique, la comparaison de l’apparence, les symptômes boulimiques et un fonctionnement psychologique moins bon.Etude 3 : Le but de cette troisième étude était d’explorer un modèle socioculturel longitudinal de l’influence des médias, des pairs et du partenaire amoureux sur l’insatisfaction corporelle, la recherche de minceur, et la recherche de musculature dans un échantillon de jeunes femmes françaises. Le modèle final présentait un bon ajustement aux données et a montré que les pressions médiatiques et interpersonnelles étaient associées, par le biais de la comparaison de l’apparence, à une augmentation de l’insatisfaction corporelle, de la recherche de minceur et de musculature un an plus tard. / Study 1: The aim of the present study was to extend the extant literature by testing a modified Tripartite dual pathway model of the development of male body image and eating concerns among French young men. The revised and final model was an adequate fit to the data and included separate pathways for muscularity- and leanness-related concerns.Study 2: The aim of this study was to explore different patterns of drive for muscularity and thinness among French young women. The group of young women with “drive for muscularity and thinness” displayed the highest means of friend and partner pressures, interest in the media, thin-and-toned ideal internalization, appearance comparison, bulimic symptoms and the poorest psychological functioning.Study 3: The aim of the current study was to explore a prospective sociocultural model of the influence of media, peer, and partner pressures on body dissatisfaction, drive for thinness, and drive for muscularity in a sample of French young women. The final model presented a good fit to the data, and highlighted that media and interpersonal pressures were associated over time with increased body dissatisfaction, drive for thinness and drive for muscularity one year later, via appearance comparison.

Etude 1 – Objectifs : Évaluer l’efficacité des programmes diffusés par Internet dans la réduction des symptômes de troubles du comportement alimentaire (TCA) et identifier les variables modératrices de l’efficacité. Résultats : Les programmes identifiés étaient efficaces dans la réduction des symptômes et des facteurs de risque de TCA avec une taille d’effet variant de faible à moyenne par rapport aux groupes contrôles. Les analyses de modération ont révélé que la sévérité des symptômes de TCA ne modérait pas l’effet de l’intervention. Etude 2 – Objectifs : Évaluer l’efficacité d’un programme de prévention des TCA par Internet (ProYouth) dans la réduction des symptômes de TCA. Résultats : Chez les individus qui ont complété au moins 4 questionnaires de suivi, la durée de participation au programme était une variable prédictrice de la diminution de la fréquence des crises d’hyperphagie (β = 0,01, p < 0,001). Etude 3 – Objectifs : Diffuser par Internet un guide de psychoéducation français visant à aider les personnes qui souffrent de symptômes de TCA et explorer les caractéristiques des utilisateurs et l’utilité perçue du guide. Résultats : Le guide a été téléchargé 1174 fois et 312 participants ont déclaré avoir téléchargé le guide pour obtenir des informations et par curiosité. Quarante-deux des 50 utilisateurs ayant répondu au second questionnaire ont trouvé le guide « utile » ou « très utile ». Conclusion : Internet pourrait s’avérer particulièrement bénéfique dans la prévention des TCA chez les étudiants français. Promouvoir des informations fiables par l’intermédiaire d’Internet pourrait optimiser l’éducation aux TCA en population générale. / Study 1 – Aims: To evaluate the efficacy of Internet-based programs in decreasing eating disorder (ED) symptoms and to identify moderator variables of effects. Results: Compared to control conditions, Internet-based programs were successful in decreasing ED symptoms and risk factors with small to moderate between-group effect sizes. Moderator analyses revealed no impact of participant risk status on intervention effects. Study 2 – Aims: To evaluate an ED Internet-based prevention program efficacy (ProYouth) on decreases of disordered eating symptoms. Results: Among individuals having completed at least 4 monitoring assessments, time since registration was found to significantly predict decreases in binge eating (β = -.01, p < .001). Study 3 – Aims: To disseminate, through Internet, French guidelines for providing first aid to individuals suffering from ED symptoms and to explore the user characteristics and the perceived usefulness of the guidelines. Results: The guidelines were downloaded 1174 times and 312 participants have reported downloading the guidelines to increase their knowledge, or out of curiosity. Forty-two of the 50 users having completed the second questionnaire found the guidelines “useful” or “very useful.” Conclusion: The Internet might have great potential to prevent EDs among French college students. Promoting reliable information through the Internet could help to increase ED mental health literacy and would therefore be an important step towards improving access to ED treatment.

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central, ayant plusieurs phénotypes cliniques, caractérisée par la coexistence de phénomènes inflammatoires focaux et d’une neurodégénérescence diffuse, dont la physiopathologie est actuellement inconnue. L’apparition de troubles cognitifs marque un tournant évolutif pour les patients, est en lien avec la progression de la maladie, et notamment l’atrophie cérébrale. Néanmoins le statut cognitif de certains patients reste préservé malgré la progression de la maladie. Le concept de réserve cognitive rendrait compte de cette absence de corrélation entre statut cognitif et lésions cérébrales en lien de la maladie, mais ses bases physiologiques sont à l’heure actuelle inconnues. Trois techniques d’imagerie : L’étude de la perfusion cérébrale en arterial spin labelling, de la vasoréactivité cérébrale grâce à l’inhalation d’un gaz enrichi en CO2, et des anomalies de substance blanche cérébrale en tenseur de diffusion sont utilisées dans ce manuscrit pour répondre aux questions suivantes :- Existe-t-il des anomalies vasculaires pouvant expliquer la neurodégénérescence diffuse observée dans la sclérose en plaques, et notamment dans les formes progressives ?- Existe-t-il en tenseur de diffusion des anomalies de certains faisceaux de substance blanche qui serait corrélées au statut cognitif ou au phénotype clinique des patients? La réserve cognitive est-elle médiée par des phénomènes de plasticité de la substance blanche dans la sclérose en plaques? / Multiple sclerosis in an inflammatory and dysimmune condition of the central nervous system, with different clinical patterns. This disease involves patchy area of demyelination and of a diffuse axonal loss and neurodegeneration. The pathophysiology of this diffuse neurodegeneration remains currently unknown. The apparition of a cognitive impairment dramatically changes the clinical prognosis in patients. This cognitive impairment seems to be linked to a diffuse dysconnexion of normal appearing white matter, and to grey matter atrophy. Cognitive reserve could explains a lack of correlation between the cognitive status in patients and the cerebral lesion load due to the disease. Anatomical basis of cognitive reserve are unclear. Three methods of imaging : arterial spin labelling, measure of the cerebral vasoreactivity with the inhalation of a gas enriched in dioxid, and diffusion tensor imaging are employed to answer to these questions in multiple sclerosis : Are there vascular abnormalities related to neurodegeneration, in particular in progressive forms of multiple sclerosis? Could we find white matter differences in tracts related to cognitive impairment or clinical form in patients? Is Cognitive reserve linked to a cerebral white matter plasticity in this condition ?

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Plusieurs auteurs se sont intéressés au développement des conduites explicatives et justificatives (CEJ) chez des enfants typiques. La littérature reporte aussi de plus en plus d’études qui s’intéressent aux compétences pragmatiques et interactionnelles des enfants qui présentent un trouble du développement du langage (TDL) en montrant que ces enfants présentent des spécificités par rapport aux enfants typiques. Dans ce travail, nous avons combiné ces deux pistes de réflexion en investiguant les CEJ produites par des enfants avec TDL (5-7 ans) et des enfants typiques (4-7 ans), ainsi que par leurs mères, dans des interactions mères-enfants italophones et francophones dans deux activités différentes : unjeu symbolique et une lecture conjointe d’un livre en images. Nos résultats montrent que les deux langues présentent des patrons similaires. Cependant, des différences ponctuelles liées à la langue ont pu être mises en évidence. Les mères prennent en charge les activités proposées et l’activité paraît influencer le fonctionnement des interactions et la production des CEJ. Les enfants avec TDL présentent de CEJ moins élevés que leurs pairs typiques dans l’activité de jeu symbolique et ils semblent avoir davantage besoin que ces derniers du support de leur mère pour en produire dans l’activité de lecture conjointe (notamment dans le corpus francophone). Les mères des enfants typiques et des enfants avec TDL présentent des comportements globalement similaires en amont mais elles semblent s’adapter aux besoins de leurs enfants en aval. Compte tenu de l’importance sociale et éducative de ces conduites, nos résultats pourraient avoir des implications cliniques / Several authors have studied the development of explanations and justifications(E/J) in typical developing (TD) children. Similarly, it is possible to find in the literature studiesthat analyze pragmatic and interactional skills of children with specific language impairment(SLI). These studies show that children with SLI present specific behaviour when compared toTD children. In this thesis, we merge these two strands of research by investigating E/Jproduced by children with SLI (aged 5-7) and TD children (aged 4-7), and by their mothers. Todo so, we analyzed mother-child interactions (in Italian and French) during two differentactivities: symbolic play and joint wordless picture-book reading. Similar patterns wereobserved in both languages. Nevertheless, specific differences related to the typology of thelanguage were highlighted. Our results show that the management of the activity is globallyasymmetric, but important interindividual differences were observed. Moreover, activities playa central role in shaping the structure of interactions and E/J. Furthermore, children with SLIshow lower rates of E/J than their typical peers in the symbolic play and seem to need thesupport of their mothers more than TD children in the joint reading activity (particularly in theFrench corpus). Finally, the mothers of TD children and children with SLI show somesimilarities in the way they solicit E/J, but at the same time they fine tune their reactions to E/Jproduced by children according to the children’s needs. Given the social and educationalimportance of explanations and justifications, our results may have some clinical implications.

Les troubles du spectre autistique (TSA) affectent un individu sur 100 et sont caractérisés par des déficits de la communication et des interactions sociales, et par des comportements restreints et répétitifs. Les TSA présentent une forte composante génétique ; les premiers gènes impliqués ont été identifiés au laboratoire et codent des protéines d’adhérence ou d’échafaudage localisées à la synapse : les neuroligines (NLGN) et SHANK. Nous nous sommes intéressés à l’implication dans les TSA des contactines (CNTN), un groupe de six molécules d’adhérence neurales de la superfamille des immunoglobulines. Ces protéines sont ancrées à la membrane plasmique par un groupement glycosyl phosphatidylinositol (GPI) et peuvent être sécrétées par clivage du GPI. Elles interviennent dans des processus variés du développement neuronal comme la croissance neuritique, le guidage et la fasciculation des axones ou la myélinisation. Des études génétiques ont suggéré l’implication des contactines 4 à 6 dans les TSA, mais aucune étude fonctionnelle n’a confirmé cette hypothèse. Ce travail de thèse associe une analyse génétique, une analyse fonctionnelle sur des cultures de neurones primaires de rat et une analyse structurale par modélisation moléculaire. Nous avons identifié plusieurs "Copy-Number Variants" (CNV) dans les gènes CNTN (essentiellement des délétions affectant CNTN5 et CNTN6) et observé une tendance à l’enrichissement chez les patients par rapport aux individus témoins. Le séquençage des exons codants de CNTN5 et CNTN6 chez plus de 200 patients et 200 témoins nous a ensuite permis d’identifier des variants ponctuels non synonymes. Les variants privés (présents chez un seul individu ou dans une seule famille) sont plus fréquents chez les patients que chez les témoins. Les CNV et les variants ponctuels sont hérités, de parents pour la plupart non atteints, ce qui suggère que les altérations des contactines constituent des facteurs de vulnérabilité aux TSA plutôt que des facteurs causaux. Afin de déterminer l’effet fonctionnel des variants ponctuels rares, nous avons comparé l’effet sur la neuritogenèse des CNTN mutées à celui des CNTN sauvages. Nous avons ainsi analysé, sur plusieurs centaines de neurones par condition, la longueur et la ramification des neurites dans un système de co-culture avec des cellules HEK surexprimant la CNTN. La plupart des protéines CNTN5 et CNTN6 mutées présentent des effets différents de ceux des protéines sauvages (inhibition ou augmentation des effets positifs de celles-ci). Le dernier objectif de cette étude consistait à évaluer l’influence de certains de ces variants sur l’interaction des CNTN, via les domaines immunoglobuline (Ig) 2 et 3, avec l’un de leurs ligands, le récepteur à activité tyrosine phosphatase PTPRG. Par homologie avec la structure cristallographique déjà résolue pour les quatre premiers domaines Ig de CNTN4 de souris, nous avons modélisé cette région pour les CNTN5 et 6 humaines, sauvages et mutées. Nous avons ainsi pu prédire que certains variants étaient susceptibles de modifier les liaisons ioniques ou l’encombrement stérique dans cette région d’interaction. L’ensemble de nos résultats démontre l’existence d’effets fonctionnels délétères de plusieurs variants rares des contactines retrouvés chez les patients atteints de TSA. La présence de ces variants rares chez des apparentés non atteints indique que les altérations des CNTN s’inscrivent dans un modèle de "multiple hit", qui propose que l’autisme puisse résulter de la combinaison de plusieurs atteintes génétiques, chacune représentant un facteur de risque à effet modéré et n’entraînant pas, à elle seule, le développement du trouble. Le séquençage d’exomes et de génomes entiers, en cours au laboratoire, permettra une meilleure compréhension de ces atteintes génétiques multiples. / Autism Spectrum Disorders (ASDs) affect one individual out of 100 and are characterised by deficits in communication and social interactions, and by restricted and repetitive behaviours. ASDs display a strong genetic component ; the first genes involved were identified in our laboratory and encode for cell-adhesion or scaffolding proteins localised at the synapse : neuroligins (NLGNs) and SHANKs. We were interested in the implication, in the ASDs, of contactins (CNTNs), a group of six neural cell-adhesion molecules of the immunoglobulin superfamily. These proteins are anchored to the plasma membrane by a glycosyl phosphatidylinositol (GPI) and can be secreted by cleavage of this anchor. They participate in various processes of neuronal development such as neurite outgrowth, axon guidance and fasciculation, and myelination. Genetic studies have suggested the involvement of contactins 4, 5 and 6 in the ASDs, but no functional study has confirmed this hypothesis. The present work combines a genetic analysis, a functional analysis on cultured primary rat cortical neurons and a structural analysis by molecular modelling. We identified several "Copy-Number Variants" (CNVs) in CNTN genes (mainly deletions affecting CNTN5 and CNTN6) and observed a trend of enrichment in patients compared to control individuals. Subsequent sequencing of CNTN5 and CNTN6 coding exons in more than 200 patients and 200 controls allowed us to identify non synonymous single-nucleotide variants (SNVs). Private variants (present only in one individual or one family) are enriched in patients compared to controls. CNVs and SNVs are inherited, mainly from unaffected parents, which suggests that impairments in contactins represent susceptibility factors for ASDs, rather than causal factors. In order to determine the functional effects of rare SNVs, we compared the effect on neuritogenesis of mutant CNTNs to that of WT CNTNs. We therefore analysed, on several hundreds of neurons per condition, the length and branching of neurites in a co-culture system with HEK cells overexpressing a CNTN protein. Most of CNTN5 and CNTN6 mutant proteins either inhibited or increased the positive effects of WT proteins. The last aim of the present study consisted in evaluating the influence of some of these variants on the interaction of CNTNs, via their immunoglobulin (Ig) domains 2 and 3, with one of their ligands, the protein tyrosine phosphatase receptor PTPRG. Using homology with the crystal structure that had already been solved for the first four Ig domains Ig of mouse CNTN4, we modelled this region for human CNTN5 and CNTN6, WT and mutated. We have thus been able to predict that some variants were likely to alter ionic bonds or steric constraints in this interaction module. Taken as a whole, our results demonstrate that several rare CNTN variants found in patients with ASD have deleterious functional effects. The presence of these rare variants in unaffected relatives indicates that CNTN impairments fit into a "multiple hit" model, according to which autism may result from the combination of several genetic defects, each being a risk factor with moderate effect but not triggering, in itself, the development of the disorder. Sequencing of exomes and whole genomes, ongoing in the laboratory, will allow better understanding of those multiple genetic impairments.