Afin d’expliciter les modes d’influence intervenant dans les Dialogues de Platon, nous étudions de quelle manière se déploie la magie notamment de Socrate, qui est présenté comme un sorcier par plusieurs interlocuteurs. Une étude générale préliminaire sur la magie portant sur l’anthropologie, les rituels, pathologiques (troubles obsessionnels-compulsifs) ou culturels, et enfin la pensée magique nous fournit un cadre pour envisager comment se manifeste l’influence chez Platon. Différents facteurs influent sur les modes de pensée des individus souvent à leur insu : personnalité, habitudes, société, éthique, ignorance, etc.. La magie oratoire est pratiquée, depuis Gorgias, par divers experts du discours comme les orateurs ou les sophistes, ce qui révèle l’ambiguïté de la magie de Socrate, alors qu’il prétend éliminer le faux et les illusions. Dans le Phèdre, différents types de possession se produisent, certaines incontrôlées, d’autres contrôlées, impliquant un processus d’initiation. La magie de Socrate trouve encore à s’illustrer avec plusieurs cas d’envoûtement marquants, mais aussi un usage d’incantations notamment pour traiter la crainte de la mort. Dans le domaine politique, le législateur recourt aussi aux incantations pour plus d’efficacité, vu qu’elles agissent sur la forme des comportements, contribuent à souder les citoyens et participent au contrôle social. Une législation sur les crimes de magie est aussi édictée. / To explain the modes of influence operating in Plato’s Dialogues, we study how Socrates and others use their magic as several interlocutors have called Socrates a sorcerer. A framework is given to our research with a preliminary general study about magic covering anthropology, rituals – pathological (obsessive-compulsive disorders) or cultural – and magical thought. In Plato’s works, the way people think is influenced by many factors often unknowingly: personality, habits, society, ethics, ignorance, etc. Since it had been analyzed by Gorgias, speech experts, such as orators or sophists, have been using oratorical magic in their performances. And then the ambiguity of Socrates’ magic blatantly appears whereas he claims to refute falsehood and eliminate illusions. Different types of possession occur in Phaedrus, some uncontrolled, other controlled, entailing an initiation. Socrates carries out his magic in several striking cases of bewitchment and he also uses incantations in particular to sooth the fear of death. In the political field, the lawgiver finds an interest in using incantations for more effectiveness in his task since they can shape the forms of behaviors, create strong bond between citizens and contribute to social control. A law about crimes of magic is also designed.

La désorganisation du discours est couramment observée en phase maniaque du trouble bipolaire. Elle peut se manifester par un langage incompréhensible, des idées décousues ou illogiques. Les premières études qui ont exploré les processus cognitifs sous-tendant ces perturbations du langage et du cours de la pensée dans le trouble bipolaire semblent en faveur de perturbations sémantiques. Pour déterminer la nature de ces perturbations, nous avons réalisé plusieurs études portant sur deux processus spécifiques : la propagation automatique de l’activation sémantique et l’inhibition sémantique. Pour évaluer ces processus nous avons construit deux tâches de décision lexicale basées sur l’amorçage sémantique. Celles-ci sont proposées à 17 patients bipolaires euthymiques ainsi qu’à un groupe de 61 personnes issues de la population générale pour lesquelles les traits de personnalité hypomaniaque et les tempéraments affectifs sont évalués. Les résultats montrent une moindre efficacité pour les deux processus dans le trouble bipolaire. Ces perturbations sont associées aux troubles du cours de la pensée. Dans la population générale, les résultats montrent que seule l’atteinte de la propagation automatique de l’activation est associée aux tempéraments hyperthymique et irritable. Cette association n’est pas retrouvée pour le processus d’inhibition sémantique, suggérant la mise en place de stratégies cognitives compensatoires lorsque les processus sont contrôlés. Nos résultats, associés à ceux de la littérature, semblent en faveur d’une approche dimensionnelle du trouble bipolaire et soulignent l’intérêt d’investiguer davantage la cognition dans les formes atténuées du trouble. / Disorganization of speech is commonly observed in the manic phase of bipolar disorder as incomprehensible language, disjointed or illogical ideas. Recent studies had explored the cognitive processes that underlie these disturbances of language and formal thought disorders in bipolar trouble. These studies appear to be in favor of semantic abnormalities. To determine the nature of these disturbances, we carried out studies which focus on two specific processes: the automatic spreading activation and the semantic inhibition. To assess these processes, two lexical decision tasks based on semantic priming were built. These tasks are proposed to 17 euthymic bipolar patients as well as to a group of 61 people from the general population for whom hypomanic personality traits and affective temperaments are evaluated. The results show lower efficacy for both processes in bipolar disorder. These disturbances are associated with the disturbances of formal thought disorders. In the general population, the results show that only the dysfunction of the automatic spreading activation is associated with hyperthymic and irritable temperaments. This association is not found for semantic inhibition, suggesting the intervention of compensatory cognitive strategies when the processes are controlled. Our results, combined with those of the literature, seem to be in favor of a dimensional approach to bipolar disorder and underline the interest of investigating cognition in the attenuated forms of the disorder.

Les traumatismes crâniens peuvent provoquer des troubles de la perception de molécules odorantes chez l’homme. Les causes de ces troubles post-traumatiques peuvent être : une altération mécanique dans la cavité nasale, des cisaillements des filets nerveux olfactifs et des lésions des régions cérébrales impliquées dans le traitement de l’information olfactive.Il est crucial en clinique ORL de pouvoir déterminer objectivement la fonctionnalité de l’odorat.Pour cela, nous avons conçu une méthode d’enregistrement électrophysiologique des potentiels évoqués olfactifs incluant, en plus de la composante classique P2/P3, une composante cognitive reflétant la perception du stimulus odorant : la variation de contingence négative (CNV).Cette méthode a été tout d’abord validée avec 24 sujets normosmiques et 8 sujets totalement anosmiques (absence congénitale des bulbes olfactifs). La CNV était présente chez tous les normosmiques contrairement à l’onde P2/P3 présente dans seulement 82% (28/34 cavités nasales stimulées) des observations. Les signaux sont tous absents chez les anosmiques.Nous avons aussi examiné 41 patients se plaignant d’anosmie ou d’une hyposmie associée à une perception déformée des odeurs. Dans la plupart des cas ces troubles étaient consécutifs à un choc occipital et/ou temporal. Les enregistrements ont été confrontés aux observations IRM focalisées sur la région des bulbes olfactifs : aspect des bulbes olfactifs et lésions dans le gyrus rectus et le gyrus orbitaire médian.Dans la grande majorité des cas, les deux bulbes présentaient un aspect anormal et les enregistrements électrophysiologiques montraient une absence totale de fonctionnalité.Cependant pour quelques patients, l’anormalité de l’aspect des bulbes n’empêchait pas la transmission de l’information au cerveau, comme indiqué par l’enregistrement des potentiels évoqués. Dans ce cas, la lésion bulbaire était associée à une parosmie (perception déformée des odeurs) et à une incapacité d’identification de celles-ci.Au bilan, notre méthode d’enregistrement permet, au niveau de chaque individu, d’obtenir de façon objective des informations essentielles permettant le diagnostic objectif de l’existence d’un trouble de l’odorat. Notre étude des traumatisés crâniens montre que la région des bulbes olfactifs est fragile et susceptible d’être endommagée partiellement ou totalement, même en cas de traumatisme crânien de relativement faible importance. / Head traumas can cause trouble of odor perception in humans. The causes of these post-traumatic troubles can be either mechanical damage to the nasal cavity, shearing of olfactory nerve fibers or lesions of the brain regions involved in processing olfactory information.In clinical ENT, it is crucial to objectively determine olfaction functionality.We developed electrophysiological recording of olfactory evoked potentials including, in addition to the classic P2/P3 component, a cognitive component reflecting the perception of odorants i.e.: the contingent negative variation (CNV).This method was first validated with 24 normosmic subjects and 8 completely anosmic subjects (congenital anosmia without olfactory bulb). The CNV was present in all normosmic subjects whereas P2/P3 was present in only 82 % (28/34 nasal cavities stimulated) of the observations. No signal was observed in any anosmic subjects.We also examined 41 patients complaining of anosmia or hyposmia associated with a distorted perception of odorants. In most cases, these troubles were consecutive to an occipital and / or temporal impact. The recordings were compared to MRI observations focusing on the region of the olfactory bulbs which exhibited olfactory bulbs lesions and lesions in the gyrus rectus and in the medial orbital gyrus. In most cases, the two bulbs had an abnormal appearance and electrophysiological recordings showed a complete lack of functionality. However, for some patients, the abnormal aspect of the bulb did not prevent the transmission of information to the brain, as indicated by the electrophysiological responses. In this case, the bulbar lesion was associated with parosmia (distorted perception of smell) and an inability to identify odors.In conclusion, our recording method allows obtaining, for each subject, the essential information for an objective diagnosis of the existence of a smell disorder. Our study of patients with head trauma shows that the region of the olfactory bulbs is fragile and can be damaged either partially or completely, even for light head trauma.

L’objectif principal de ce travail était d’évaluer les situations à risque de TMS chez les utilisateurs de fauteuil roulant manuel (FRM). Pour cela un indice d’inconfort articulaire biomécanique basé sur une cotation par logique floue a été créé. Il fut ensuite utilisé dans trois situations d’usage courant du FRM : propulsion, transfert et franchissement. L’objectif secondaire de ce travail était d’identifier les articulations les plus délétères au sein de chaque activité. L’étude 1 a permis de mettre en évidence que l’Inconfort Articulaire est moyen lors de la propulsion sur sol plat et augmente avec la pente. L’étude 2 souligne que la stratégie de positionnement du tronc lors d’un transfert par pivot n’influence pas le niveau de risque déjà important du transfert mais que le niveau d’inconfort varie entre les deux bras. Enfin la troisième étude a permis de mettre en évidence un niveau de risque plus important au cours du franchissement d’obstacle que lors de la propulsion. La montée des roues arrière étant la phase la plus exigeante. L’analyse des activités de la vie quotidienne a pour objectif d’évaluer les AVQ les plus délétères pour les utilisateurs de FRM afin « d’orienter » l’utilisation du FRM pour préserver leurs MS en limitant les activités les plus à risques. L’Indice d’Inconfort Articulaire focal de chaque activité a permis de mettre en évidence les articulations les plus à risques au cours de chaque activité : le poignet et l’épaule. La prévalence importante des TMS chez les utilisateurs de FRM et la survenue possible tout au long de leur vie nécessite la mise en place d’un suivi avec pour objectif premier de prévenir l’apparition des TMS. / The main objective of this work was to evaluate MD risk situations in manual wheelchair users (MWU). To do a biomechanical joint discomfort index based on a fuzzy quote was created. It was then used in three common use cases of MWU: propulsion, transfer and curb ascent. The secondary objective of this study was to identify the most deleterious joints within each activity.The study 1 helped highlight the discomfort Articular is medium during propulsion on level ground and increases with the slope. The study 2 emphasizes that the positioning strategy of the trunk during a pivot transfer does not affect the already high level of risk transfer but the level of discomfort varies between the two arms. Finally, the third study to show a higher level of risk in the curb ascent that during propulsion. The rise of the rear wheels is the most demanding phase.Analysis of the daily activities (DA) aims to assess the most deleterious DA for MWU in order to "guide" the MW use to preserve their UL by limiting the most risky activities. The focused articular discomfort index of each activity helped to highlight the most at-risk joints in each activity: the wrist and shoulder. The high prevalence of MDs among MWU and possible occurrence throughout their lifetime requires the establishment of a monitoring with the primary objective to prevent the development of MDs. We observed in these studies that the level of risk varies from one skill to another as well as joint stress. However, to be complete analysis of the risk level should be taking into account environmental aspects.

Les erreurs innées du métabolisme (EIM) constituent un large panel de désordres métaboliques héréditaires. Parmi les EIM, les anomalies de la neurotransmission peuvent affecter, entre autres, la synthèse ou le transport des neurotransmetteurs, notamment les amines biogènes (dopamine et sérotonine) et les folates. La reconnaissance de ces affections est d’une importance capitale pour le diagnostic et le traitement éventuel. L’analyse chimique du liquide céphalo-rachidien (LCR) est incontournable pour le diagnostic de ces pathologies. Or, les méthodes actuelles de dosage ne sont pas simples. Longues et fastidieuses, elles ont été, pendant longtemps, réservées aux laboratoires spécialisés. L’objectif de ce travail était de développer des méthodes simples et rapides de diagnostic des troubles de la neurotransmission et d’établir les valeurs normales fréquentes dans la population française. Le travail réalisé a permis, dans un premier temps, de développer une méthode de dosage directe, en une seule étape, de la tetrahydrobioptérine (BH4), cofacteur des hydroxylases intervenant dans la synthèse des amines biogènes, et des ptérines impliquées dans le cycle de synthèse et de dégradation de ce cofacteur, dans le LCR. Auparavant, le dosage de ces substances nécessitait au moins deux analyses chromatographiques précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Par la suite, nous avons développé une méthode de diagnostic rapide, en moins de 10 minutes, par UHPLC (chromatographie liquide à ultra haute performance), couplée à une détection séquentielle par coulométrie et par fluorescence, des troubles dopaminergique et sérotoninergique. Cette méthode permet de doser simultanément, en une seule étape, tous les métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi que les ptérines d’intérêt diagnostic, principalement la dihydroneoptérine (NH2) et la dihydrobioptérine (BH2). L’ensemble de ces explorations nécessitait, auparavant, la mise en œuvre d’au moins trois méthodes de dosage par HPLC (chromatographie liquide à haute performance), précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Pour compléter l’exploration du métabolisme de la BH4 et du suivi thérapeutique des troubles de la neurotransmission, nous avons également proposé une méthode de dosage rapide, en une seule étape, par UHPLC, de tous les métabolites et de toutes les ptérines, incluant la BH4. Enfin, une méthode rapide de dosage (moins de 2 minutes), par UHPLC, du 5-méthyltetrahydrofolate dans le LCR a été développée, afin de compléter le diagnostic biologique de l’ensemble des troubles neurologiques visés. L’application des outils ainsi développés à plus de 1400 patients nous a permis d’établir des valeurs normales fréquentes dans la population française ainsi que de poser le diagnostic de quelques déficits enzymatiques. / Inborn errors of metabolism (IEM) consist of a wide range of hereditary metabolic disorders. Among IEM, neurotransmission anomaly can affect the synthesis or the transport of neurotransmitters, notably biogenic amines (dopamine and serotonin) and folates. Early diagnosis of such affections is of utmost importance especially as some of them can be treated effectively. Chemical analysis of cerebrospinal fluid (CSF) is essential for the diagnosis of neurotransmitter disorders; however, current quantitative methods are tedious and time consuming. For a long time the chemical diagnosis of neurotransmitter disorders has been available only in specialized laboratories. The purpose of this work was to develop simple and fast diagnosis methods of neurotransmitter disorders as well as to establish the reference values in French population. For this purpose, in a first step, we developed a single step direct method of simultaneous quantification of tetrahydrobiopterin (BH4), which is the main cofactor of the hydroxylases involved in biogenic amines syntheses, and the relevant reduced and oxidized forms of pterins involved in the cycle of synthesis – regeneration of BH4. Formerly, the quantification of those compounds required at least two chromatographic methods with two specific sample preparation procedures. Thereafter we developed a method of fast diagnosis in less than 10 minutes of dopaminergic and serotoninergic disorders using UHPLC (ultra high performance liquid chromatography) hyphenated to a sequential coulometric and fluorimetric detection. With only a simple filtration step as sample preparation procedure, this method enables the simultaneous quantification of all dopamine, serotonin and noradrenaline metabolites as well as dihydroneopterin (NH2) and dihydrobiopterin (BH2), the relevant pterin forms for the complete diagnosis. Formerly, at least three HPLC (high performance liquid chromatography) quantification methods preceeded by three tedious specific sample preparation procedures were required for such a diagnosis. To complete the investigation of BH4 metabolism and the follow up of neurotransmission disorders, we also developed a fast UHPLC method of simultaneous quantification of all the cited metabolites and pterins including BH4. In order to complete the rapid diagnosis of all targeted neurological disorders, we finally developed an UHPLC method of 5-methyltetrahydrofolate quantification in CSF. The application of these analytical tools in more than 1400 CSF samples, collected from patients followed in some Neurology centers located in several French areas covering nearly the entirety of the territory, allowed us to establish the reference values in French population as well as to diagnose several cases of enzymatic deficits.

Objet mineur des sciences sociales, la germanité en Europe est demeurée jusqu’à une période récente dans l’ombre de l’alliance et de la filiation. La relation de germanité est pourtant la relation de parenté a priori la plus longue à l’échelle d’une vie. Elle est également immuable et participe de la définition de la personne. Corollaire de cet apparent désintérêt : l’étude de la germanité occidentale n’est pas constituée en champ à proprement parler ; aucune unité théorico-méthodologique ne coalise les recherches existantes sur les frères et sœurs. Cette thèse poursuit donc deux objectifs indissociables : contribuer à la définition d’une anthropologie de la germanité en procédant à une analyse ethnographique de la germanité dans la France contemporaine au prisme des troubles du spectre autistique. Deux étapes préalables ont conditionné la mise en œuvre du premier objectif : (1) comprendre comment les sciences sociales – particulièrement l’anthropologie, le droit et la sociologie – se sont saisies des frères et sœurs pour (2) créer les conditions méthodologiques d’une approche anthropologique du rapport de germanité. Les deux premières parties de cette thèse traitent prioritairement de ces étapes. Le second objectif, consistant à saisir la germanité en pratique, s’est déployé à partir de l’hypothèse selon laquelle la présence au sein d’un groupe de germains d’un individu présentant des troubles autistiques offrait un prisme à travers lequel regarder les normes et pratiques contemporaines de la germanité. La troisième partie expose et met donc en regard un ensemble de cas construits au terme d’une enquête empirique mêlant pratiques d’entretien et d’observation. Contrairement à la filiation et à l’alliance, le rapport de germanité est peu déterminé par le droit. Il n’existe pas d’obligation mutuelle légale entre germains. Il est toutefois indéniable que des formes d’obligation morale s’expriment et se manifestent entre germains notamment lorsque l’un d’eux est en situation de vulnérabilité ou de dépendance. Cette thèse s’attache donc à décrire les ressors complexes de l’obligation morale à l’échelle des rapports de germanité. Elle rend compte des contradictions sur lesquelles se fonde le rapport de germanité dans la parenté française contemporaine et documente la façon dont ces contradictions trouvent à s’exprimer aux plans pratique et affectif dans l’exercice ordinaire de la germanité en présence d’un germain dépendant. / Siblingship in Europe is a minor part of social studies. Until recently, the subject was overshadowed by alliance and filiation. However, siblingship theoretically represents the lengthiest relation of kin throughout one’s life. It is also immutable and plays a part in the definition of the individual. As a corollary to this apparent indifference, the study of Western siblingship does not constitute a field per se. No unity of theory and methodology exists to bring together the existing research on brothers and sisters. This dissertation, therefore, has two inseparable objectives: to contribute to the definition of an anthropology of siblingship, with an ethnographic analysis of siblingship in contemporary France seen through the prism of autistic spectrum disorders. Two preliminary stages have influenced the implementation of the first objective: (1) understanding how social studies –especially anthropology, law and sociology– have engaged with the topic of brothers and sisters to (2) creating the methodological conditions of an anthropological approach of siblingship. The first two parts of this dissertation deal foremost with these stages. The second objective –understanding siblingship in practice– developed from this hypothesis: the presence of an individual displaying autistic disorders among a group of siblings offered a prism through which the norms and practices of contemporary siblingship could be observed. The third part presents and compares a body of case studies developed during an empirical survey involving interviews and observations. Unlike filiation and alliance, the law does not clearly outline siblingship. There are no legal mutual requirements between siblings. However, forms of moral obligations are undeniably expressed and manifested between siblings, particularly in situations of vulnerability or dependence. This dissertation undertakes a description of the intricate workings of moral obligation within siblingship. It reveals the contradictions upon which siblingship relationships are based in French contemporary kinship and documents how these contradictions are expressed in practice and in emotion in the ordinary exercise of siblingship in the presence of a dependent sibling.

Les pathologies neurologiques sont souvent considérées comme les plus graves et provoquent régulièrement des perturbations cognitives jugées irréversibles. Cependant, certaines affections comme le traumatisme cranio-cérébral et l’accident vasculaire cérébral disposent d’un potentiel de récupération. Ces deux pathologies restent distinctes sur l’étiologie et la population affectée mais sont communes au niveau de la prise en charge et des séquelles existantes. Les différentes recherches effectuées sur la récupération des troubles phasiques et la mise en évidence de facteurs pronostics dans les perturbations langagières, nous ont conduits à effectuer une recherche longitudinale sur les variables de la récupération dans les traumatismes cranio-cérébraux. Compte tenu du potentiel de récupération des accidents vasculaires cérébraux, nous avons effectué une recherche comparative entre les deux pathologies. L’analyse des liens entre les états dépressifs, les états anxieux, l’estime de soi, le coping, la résilience, les performances cognitives, les soins dispensés et l’anosognosie nous a permis d’appréhender les facteurs de récupération présents dans les deux affections. Les résultats de cette étude révèlent des performances cognitives similaires entre les sujets cérébro-lésés ainsi que la possibilité d’une récupération pour chacune des pathologiques. Nos résultats ont également montré une récupération identique, indiquant ainsi que quelle que soit la pathologie, nos sujets récupèrent de la même manière. / Neurological pathologies are frequently considered as serious and generate cognitive disabilities irreversible. However some diseases as traumatic brain injury and stroke have a recovery potential. These pathologies are different concerning etiology and people who are suffer but similar about medical care and sequelae. The different researches related to the recovery of language disorders and prognostic variables exposure, led us to realize a longitudinal study on recovery variables on traumatic brain injury. Considering the potential recovery of stroke, we have effected a comparative research between both pathologies. Correlational analyses between depression, anxiety, self-esteem, resilience, coping, abilities cognitive, medical care and anosognosia have exposed the determinants of recovery in traumatic brain injury and stroke. The results of this study show identical cognitive performances between patients and also a recovery for both disease. Recovery was similar for patients, which means regardless pathologies, patients recover in same way.

Face au déclin cognitif, à la perte progressive de l'autonomie et aux troubles du comportement accompagnant l'évolution de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées (MA2), l'implication de l'aidant naturel auprès de son proche atteint s'intensifie et s'accompagne d'un fardeau. Les données de la littérature montrent que les interventions psychosociales évaluées ont un impact modeste et à court terme sur le fardeau de l'aidant. Par ailleurs, les patients âgés atteints de MA2 et leurs aidants sont exposés à un risque important d'iatrogénie médicamenteuse. L'objectif de ce travail de thèse était de concevoir une prise en soin pharmaceutique intégrée à une intervention psychosociale efficiente permettant de réduire le fardeau des aidants de patients âgés atteints de MA2. Afin de garantir l'efficience de l'intervention à concevoir, des études préalables ont été réalisées afin : (1) d'identifier les facteurs prédictifs de fardeau de l'aidant via une étude transversale, une étude longitudinale et à partir des données de la littérature ; (2) d'identifier les besoins prioritaires des aidants via une enquête Delphi incluant le domaine pharmaceutique après réalisation d'une revue systématique de la littérature ; (3) d'identifier les critères d'efficacité des interventions psychosociales et l'étendue du rôle du pharmacien auprès de la dyade patient/aidant à partir des données de la littérature. Ces différents éléments ont permis de concevoir de façon multidisciplinaire et multicentrique, le protocole de l'étude interventionnelle PHARMAID. Il s'agit d'un essai clinique randomisé, contrôlé, à trois bras parallèles, multicentrique dont l'objectif principal est d'évaluer l'impact d'un suivi pharmaceutique personnalisé intégré à une intervention psychociale sur le fardeau des aidants de patients âgés atteints de MA2 à 18 mois. A ce jour, 72 dyades patient/aidant ont été inclues, soit 30% de l'effectif attendu. Si l'intervention psychosociale combinée ou non aux soins pharmaceutiques de l'étude PHARMAID s'avère efficace, sa pérénnité dans les centres participants et son extension au sein des autres centres mémoires, des services de neurologie ou de gériatrie pourront être envisagées. L'étude médico-économique associée permettra d'estimer les coûts engagés par la mise en place d'une telle intervention, tout en prenant en compte les coûts directs de consommation de soins / Alzheimer’s disease and Related Disorders (ADRD) are associated with a caregiver burden that increases with the progression of the disease. Previous psychosocial interventions reported a moderate improvement on caregiver burden. Patients with ADRD and their caregivers are also exposed to higher risk of developing drug-related problems.Our objective was to design an integrated pharmaceutical care at a multidisciplinary psychosocial intervention that reduces the caregiver burden of aged patient with ADRD.To guarantee the effectiveness of the intervention, preliminary studies were conducted to: (1) identify predicting factors that increase the caregiver burden through a cross-sectional study, a longitudinal study and from a literature review ; (2) to identify the prioritized caregivers’ needs through a Delphi survey, including the pharmaceutical field, after conducting a systematic review of the literature; (3) to identify the effectiveness criteria of psychosocial interventions and the extent of the pharmacist's role with the patient / caregiver dyad from a literature review. Our work leaded to design, in a multidisciplinary and multicentric way, the protocol of the PHARMAID study. The PHARMAID study is a 18-month randomized, controlled, with three parallel groups, and multi-center trial. The primary objective is to measure the impact of personalized pharmaceutical collaborative care integrated to a multidisciplinary psychosocial intervention on the caregiver burden of aged patient with ADRD. To date, 72 dyads have been included, representing 30% of the expected sample. If the effectiveness of this collaborative approach is demonstrated, its durability in the participating centers and its extension in the other memory centers, neurology or geriatric wards could be considered. The costs and the cost-effectiveness of different interventions will also be evaluated through detailed analyses of formal and informal resource consumption during the study

Mon projet de thèse porte sur les altérations de la réponse dopaminergique dans la maladie de Parkinson (MP). Les troubles moteur de la MP sont améliorés par la L-Dopa (précurseur de la dopamine) et/ou les agonistes dopaminergiques. Cependant, ces traitements engendrent des effets secondaires moteurs (les dyskinésies) et non-moteurs. Ainsi, environ 15% des patients atteints de la MP sous agoniste dopaminergique vont présenter des addictions comportementales avec un syndrome de sevrage, et 3 à 4% des patients traités à la L-Dopa ou à l’apomorphine développent une prise compulsive de médicament. Ces complications motrices et non-motrices des thérapies dopaminergiques, font intervenir une dysfonction du réseau des ganglions de la base. Ce travail a exploré le lien entre l’accumulation de la protéine ΔFosB et les modifications des propriétés électriques des neurones impliqués dans l’expression des dyskinésies, en utilisant une technique d’inactivation sélective des neurones exprimant ΔFosB dans le striatum de rat et de singe. Mes travaux ont également évalué chez le singe, comment la L-Dopa modifiait les taux de monoamines pour engendrer les dyskinésies. Ceci m’a permis de montrer que les structures cognitives et limbiques sont elles aussi affectées et qu’elles pourraient être directement impliqués dans les dyskinésies. Sur cette base, j’ai étudié la physiopathologie des troubles du traitement de la récompense et démontré que la L-Dopa, le traitement de référence de la MP, peut acquérir des propriétés récompensantes proches de celles de la cocaïne dans un modèle rat de la MP par surexpression de gène codant pour l’α-synucléine mutée. J’ai également utilisé des procédures d’auto-administration intraveineuse chez le rat pour montrer que le Pramipexole, un agoniste dopaminergique couramment utilisé dans le traitement de la MP, possédait des propriétés renforçantes. Ceci m’a permis de souligner que des susceptibilités individuelles sous-tendraient le développement de ces addictions comportementales. Ces découvertes ont ensuite été complétées par des expériences montrant que les altérations liées à la MP modifiaient le trait d’impulsivité des rats et que les traitements dopaminergiques pouvaient empirer ces changements. / My PhD focused on the alterations of the dopaminergic response in Parkinson’s disease (PD). Motor impairments in PD are reduced by the dopamine precursor L-Dopa and/or dopamine agonists. However, these medications elicit motor (dyskinesia) and non-motor side-effects. Up to 15% of PD patients under dopamine agonists experience behavioral addictions and withdrawal syndrome, and 3-4% of patients treated with L-Dopa or apomorphine exhibit compulsive medication intake. Both motor and non-motor complications of dopaminergic therapies involve dysfunctions in the basal ganglia network. I explored the link between deltaFosB protein accumulation and the cellular electrical properties that trigger dyskinesia by using a cell-type specific inactivation of FosB expressing neurons of the striatum in rats and monkeys. I have also investigated in monkeys how L-Dopa modifies monoaminergic functions to mediate dyskinesia and demonstrated that limbic/cognitive structures are identically affected providing a basis for a non-motor component involved in motor side effects in PD. From this, I studied the pathophysiology of addiction-like disorders by revealing that L-Dopa, the most widely-used treatment for PD, can acquire rewarding properties similar to cocaine in a viral-mediated rat model of PD. I also used self-administration procedures in rats to demonstrate the rewarding properties of Pramipexole, a dopamine agonist commonly use in the treatment of PD, and identified individual susceptibilities in the development of addiction-like disorders. These findings were followed by additional work showing that PD alterations modify the impulsivity trait of rats and that medication might worsen these changes.

Mes travaux de thèse se sont axés sur deux thématiques. Elles ont en commun un possible dysfonctionnement de la transmission dopaminergique. La première visait à étudier l’implication de la dopamine dans les troubles de la régulation veille/sommeil se produisant dans la maladie de Parkinson en utilisant le modèle de référence de cette pathologie, le primate non-humain (PNH) intoxiqué au 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Pour y parvenir, nous avons utilisé un système télémétrique totalement implantable autorisant des enregistrements électroencéphalographiques, électrooculographiques et électromyographiques de longue durée chez des animaux libres de leurs mouvements. L’induction d’un syndrome parkinsonien a eu pour conséquence une totale dérégulation de l’architecture des cycles veille/sommeil persistant durant des années après les injections de MPTP. La somnolence diurne excessive et la dérégulation du sommeil paradoxal sont les signes les plus marquants de l’intoxication au MPTP et apparaissent avant l’émergence des signes moteurs. Ces dérégulations précoces sont concomitantes d’une perturbation profonde de l’homéostasie dopaminergique qui se rétablit partiellement sur le long cours grâce à des mécanismes compensatoires au sein du système dopaminergique. L’ensemble étant responsable d’une réapparition partielle du sommeil paradoxal ainsi qu’une diminution de la somnolence diurne, parallèlement à la récupération motrice. En conclusion, ces résultats soulignent la validité du modèle du primate non-humain intoxiqué au MPTP pour la modélisation des troubles du sommeil de la maladie de Parkinson. Il permettra in fine de comprendre le rôle de la déplétion dopaminergique et, au-delà, de l’intervention des autres systèmes de neurotransmission dans la physiopathologie de ces troubles. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude anatomo-fonctionnelle de la voie dopaminergique diencéphalospinale (groupe A11) chez le PNH. En effet, si cette voie semble impliquée dans les processus sensori-moteurs et son dysfonctionnement supposé dans de nombreuses pathologies, son organisation anatomique reste méconnue, à la fois chez l’homme et le PNH. L’hybridation in situ réalisée au niveau médullaire a révélé que le sous-type de récepteur dopaminergique D1 est absent alors que les récepteurs D2 et D5 sont exprimés au niveau des cornes dorsales et les récepteurs D3 dans l’ensemble de la substance grise. Des injections unilatérales du traceur rétrograde FluoroGold au niveau de la moelle cervicale ont quasi-exclusivement marqué les neurones hypothalamiques du groupe A11 parmi l’ensemble des régions dopaminergiques. Des analyses détaillées de ces neurones par immunohistochimie indiquent qu’ils sont positifs pour la tyrosine hydroxylase et négatifs pour la dopa-décarboxylase et le transporteur à la dopamine, suggérant un noyau de nature « L-Dopaergique ». Cependant, une intoxication au MPTP conduisant au développement d’un syndrome Parkinsonien a induit une perte de 50% des neurones de l’aire A11. En conclusion, la voie diencéphalospinale serait la source majeure de L-dopa dans la moelle épinière du PNH où elle jouerait un rôle dans la modulation de l’intégration sensori-motrice principalement au travers des récepteurs D2 et D3 soit directement, soit indirectement par conversion de la L-dopa en dopamine au niveau des cellules médullaires monoenzymatiques pour la dopa-décarboxylase. La remarquable correspondance anatomique entre l’homme et le PNH renforce la pertinence de cette espèce pour l’étude de la physiologie des circuiteries dopaminergiques hypothalamiques et des conséquences fonctionnelles de leurs dysfonctionnements. / My thesis work was based on two topics bridged by a common dopaminergic neurotransmission dysfunction. The first one aimed to investigate the role of dopaminergic denervation in the pathophysiology of the sleep-wake disorders that occur in Parkinson’s disease (PD) by using the gold-standard model of parkinsonism, the 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated non-human primate (NHP) model. To this end, we performed long-term continuous electroencephalographic monitoring of vigilance states in unrestrained rhesus monkeys using a completely implanted miniaturized telemetry device and tested the effect of MPTP intoxication on their sleep-wake organization. MPTP injection yielded a dramatic disruption of sleep-wake architecture with reduced sleep efficacy that persisted years after MPTP administration. Primary deregulation of REM sleep and increased daytime sleepiness occurring before the emergence of motor symptoms were the most striking features of the MPTP administration. This was concomitant with a breakdown of the dopaminergic homeostasis, as evidenced by a decreased dopamine turnover measured after a single MPTP injection. In the long term, partial reemergence of REM sleep and resolution of excessive daytime sleepiness paralleled the partial adaptation to parkinsonism, the latter being known to result from compensatory mechanisms within the dopaminergic system. Altogether, these findings highlight the suitability of the MPTP model of PD as a valid tool to model the sleep/wake disturbances of the human disease. Ultimately, this may help in deciphering the specific role of dopamine depletion and the different interventions of other neurotransmitters in the occurrence of these disorders. The second part of my thesis was dedicated to an anatomical study of the diencephalospinal pathway (A11 cell group) in the NHP. This pathway is thought to be involved in sensorimotor integration and, when disrupted, in some pathological conditions such as PD or Restless Legs Syndrome. However, its anatomical organization is almost unknown both in human and NHP. In situ hybridization of dopamine receptors showed that D1 receptor mRNA is absent while D2 and D5 receptor mRNAs are expressed in the dorsal horn and D3 receptor mRNA in both the dorsal and ventral horns. Unilateral injections of the retrograde tracer FluoroGold (FG) into the cervical spinal enlargement labeled A11 neurons quasi-exclusively among all others dopamine areas. Detailed immunohistochemical analysis showed that these FG-labeled A11 neurons are tyrosine hydroxylase-positive and dopa-decarboxylase and dopamine transporter-negative, suggestive of a L-DOPAergic group. Nevertheless, MPTP intoxication with subsequent development of a parkinsonian syndrome produced a 50% neuronal cell loss in the A11 group. In conclusion, the diencephalic A11 area could be the major source of L-DOPA in the NHP spinal cord, where it may play a role in the modulation of sensorimotor processes through D2 and D3 receptors either directly or indirectly via dopamine formation in spinal monoenzymatic dopa-decarboxylase cells.