Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) affectent un individu sur 100 en France et sont caractérisés par des déficits de la communication et des interactions sociales ainsi que par la présence d’intérêts restreints et de comportements répétitifs. Le laboratoire a démontré l’implication de protéines synaptiques dans le développement des TSA et en particulier celle des protéines SHANK. Ces protéines sont des protéines d’échafaudage présentes au niveau de la densité post-synaptique (PSD) des neurones glutamatergiques et interagissant avec différents partenaires. Dans le cadre de mon projet de thèse, nous nous sommes particulièrement intéressés à la protéine SHANK3. Des mutations au sein du gène SHANK3 ont été détectées chez environ 1 à 2% des patients, selon le degré de sévérité du retard mental. Un déficit de SHANK3 altère le fonctionnement synaptique. En effet, des analyses sur modèles de souris invalidées pour le gène SHANK3 ont montré une diminution de la densité des épines dendritiques, de la taille de la densité post-synaptique et de l’expression des partenaires protéiques de SHANK3. Mon modèle principal d’analyse a consisté en la reprogrammation de fibroblastes en cellules pluripotentes induites (iPSC « induced pluripotent stem cells »). Les iPSCs ont ensuite été sélectivement dérivées en neurones corticaux. Nos études se sont focalisées sur l’analyse des conséquences fonctionnelles de mutations de novo du gène SHANK3 retrouvées chez 4 patients à l’état hétérozygote et présentes au sein de l’exon 21. Ces mutations conduisent à un codon stop prématuré. En parallèle, nous avons obtenu des cellules de 4 individus témoins ne présentant aucun trouble psychiatrique identifié. L’analyse a porté d’une part sur des aspects morphologiques et d’autre part sur des aspects fonctionnels. Nous avons étudié l’effet des mutations sur la maturation et les caractéristiques morphologiques des épines dendritiques. Nous avons établi un protocole permettant une analyse détaillée de la morphologie en 3D des épines dendritiques et suivi leur maturation. Un résultat majeur est l’observation d’une diminution de la densité des épines sur les dendrites des neurones pyramidaux issus des patients par rapport aux témoins. Comme attendu, la maturation des épines n’est pas complètement achevée mais varie peu dans son évolution d’un individu à l’autre (témoins vs. patients). Nous avons poursuivi ces études par deux approches fonctionnelles : l’imagerie calcique et des études d’électrophysiologie. Les données électrophysiologiques sont en cours d’analyse. En conclusion, nous avons pu obtenir des cultures de neurones corticaux glutamatergiques et les maintenir en culture durant 40 jours pour effectuer différentes analyses à un stade de maturation suffisant pour la mise en évidence de phénotypes morphologiques et fonctionnels. Nous avons principalement observé une diminution de des densités synaptiques et de maturation des épines dendritiques au sein des neurones issus de patients liée à des altérations d’oscillations calciques spontanées. / Autism Spectrum Disorders (ASD) is a neurodevelopmental disorder affecting 1% of population ; characterised by impairments in social interaction and reciprocal communication as well as repetitive and stereotyped behaviors. The work of the laboratory lead to the identification of several genes associated with ASD, among which genes of the synaptic pathway such as SHANK. The SHANK proteins are scaffolding proteins of the post-synaptic density (PSD) of glutamatergic neurons and interact with several partners. In my thesis project, we were particularly interested in SHANK3 mutations. First, Shank3 mutations represent up to 2.12% of ASD cases with moderate to high ID. A SHANK3 deficit leads to the alteration of the synaptic functioning. Indeed, studies of mice KO for SHANK3 gene showed a decrease of the dendritic spines density, of the PSD size and of the expression of SHANK3 partners. My principal model of analysis consisted in the reprogrammation of fibroblasts into induced pluripotent stem cells (iPSCs). Then, the iPSCs were selectively derived into cortical neurons. Our studies were focus on the analysis of functional consequences of SHANK3 de novo mutations found within 4 patients. These mutations are heterozygous and within the exon 21. They result in a premature stop codon. In parallel, we obtained cells from 4 healthy individuals. The work was about the morphological and functional aspects. We analysed the mutations effects on the maturation and morphological caracteristics of the dendritic spines. We finalized a protocol that enabled a detailed analysis of the spine dendritic 3D morphology and their maturation follow-up. A important result was the observation of a decrease of the spine density on pyramidal neurons dendrites from patients compared to those from controls. Moreover, spines maturation was not fully accomplished but was not much different in its evolution between individuals (controls vs patients). Then, we used two functional skills : calcium imaging and electrophysiological experiments. The electrophysiological data are in progress. To conclude, we succeeded in the obtention of glutamatergic cortical neurons and to maintain them in culture during 40 days in order to realize some analysis at a sufficient maturation stage to observe morphological and functional phenotypes. We mainly observed a decrease of the dendritic spines density and maturation for the neurons from patients, with alterations of the spontaneous calcium oscillations.

Les Troubles du Spectre de l’Autisme (TSA) impliquent un pronostic développemental sensiblement différent dépendamment de leur sévérité et des troubles associés. Les difficultés relationnelles, les comportements inadaptés et les besoins spécifiques de l’enfant ont des répercussions sur le fonctionnement familial et affectent le vécu des parents. Cette situation génère un stress conséquent qui peut potentiellement mettre à mal la cohésion dans le couple parental, affecter les interactions parent-enfant, détériorer le sentiment de compétence parentale et entraîner une perception amoindrie de la qualité des relations familiales. L’écologie sociale du milieu familial permet de questionner le lien entre le climat familial perçu par les mères, évalué par l’IRF (LARIPE, 1989), et le stress maternel perçu, mesuré par l’ISP/FB (Bigras, LaFrenière, & Abidin, 1996), en tenant compte de la singularité de l’expression du handicap de leur enfant, soit la sévérité du trouble autistique, déterminée par l’EEAI (Rogé, 1989), et la coexistence d’un trouble du langage et/ou d’une déficience intellectuelle associée définit antérieurement à l’étude par le diagnostic médical.Le niveau langagier a un impact élevé, tant sur l’âge d’alerte pour les parents, que sur l’âge de diagnostic pour les professionnels, et se révèle fortement associé à l’évaluation de la sévérité des troubles autistiques (N=65). Dépendamment du niveau de stress maternel perçu, en recourant à une classification hiérarchique ascendante basée sur les dimensions de l’ISP/FB, la qualité des relations familiales diffère significativement. Les mères les plus stressées perçoivent le climat familial comme étant plus conflictuel. En considérant à six mois d’intervalle le vécu maternel au niveau écosystémique plutôt que dyadique, l’intervention écologique par l’intégration d’un chien d’assistance de la Fondation MIRA (Québec) dans le groupe familial (n=24) permet une diminution concomitante du stress maternel relatif à la gestion des comportements difficiles de l’enfant et de la sévérité des troubles autistiques. En l’absence de différence au premier temps de mesure avec les mères en attente de service (n=26), les mères des familles bénéficiant d’un chien présentent moins de stress, tant globalement, qu’en ce qui concerne les interactions et l’éducation de l’enfant autiste, et perçoivent également un climat relationnel plus favorable. Les résultats obtenus mettent en évidence la contribution de la médiation animale à l’amélioration de la qualité de vie de l’ensemble des membres du microsystème familial, notamment en ce qui concerne la facilitation des interactions intra et extrafamiliales. / Autism Spectrum Disorders (ASD) involve a significantly different developmental prognosis depending on severity and associated disorders. Relationship difficulties, inadequate behaviours and the specific needs of the child have implications on family functioning and affect parents' experiences. This situation generates significant stress that can potentially undermine parental cohesion, affect parent-child interactions, impair parenting, and lead to lessened perceptions of the quality of family relationships. Considering the social ecology of the family environment allows us to question the relationship between the family climate perceived by mothers, evaluated by the IRF (LARIPE, 1989), and the perceived maternal stress, measured by the ISP/FB (Bigras, LaFrenière and Abidin, 1996), taking into account the singularity of disability, namely autistic disorder severity, determined by the EEAI (Rogé, 1989), and the coexistence of a language disorder and/or an associated intellectual impairment defined by medical diagnosis realized prior to study.Language competence has a high impact, both on the age of parental alert and age of diagnosis by professionals, and is strongly associated with the severity of autistic disorders evaluation (N=65). Depending on the level of perceived maternal stress, using a cluster analysis based on the dimensions of ISP/FB, the quality of family relationships differs significantly. The most stressed mothers perceive the family climate as more confrontational. By considering maternal experience at the eco-systemic level rather than dyadic, an ecological intervention by integrating a MIRA Foundation (Quebec) assistance dog into the family group (n=24) produced a concomitant decrease for maternal stress related to management of child's difficult behaviours and for severity of autistic disorders. In absence of differences in the first measurement time with mothers waiting for service (n=26), mothers in families with a dog are less stressed both overall, than for interactions and for education of the autistic child. They also perceive a more favourable relationship climate. Results obtained highlight the contribution of animal mediation to improving the quality of life of all members in the microsystem, particularly on intra and extra-familial interactions facilitation.

L'anorexie mentale est une pathologie psychiatrique grave et complexe, faisant partie des troubles du comportement alimentaire. L’un de ses symptômes est l’hyperactivité physique, généralement associée à un pronostic clinique et thérapeutique défavorable. La connaissance et la compréhension de l'activité physique, qui s’avère être problématique dans les troubles du comportement alimentaire, restent à élucider, en particulier dans l'anorexie mentale. Cette thèse a pour objectifs : 1) d'examiner exhaustivement la littérature publiée au cours des 40 dernières années (1975-2015). Cela permettra de mieux comprendre ce phénomène et de donner des recommandations générales, clinique et de recherche, pour les futures études. 2) D’étudier l'impact des différentes définitions de l'activité physique problématique, retrouvées dans la littérature, sur la prévalence de celle-ci au sein d’un large échantillon de patientes souffrants d’anorexie mentale aigue. Nous examinons aussi les associations entre ces différentes définitions et les principaux symptômes alimentaires, le profil émotionnel et la qualité de vie. 3) D’étudier l'impact de l'activité physique problématique sur le statut nutritionnel (indice de masse corporelle et composition corporelle) de ces patientes. Cela est réalisé en prenant en compte les manifestations cliniques de la maladie, incluant les types d’anorexie mentale (restrictif ou avec crises de boulimie/vomissements ou prise de purgatifs), l’âge à la découverte et la durée de la maladie, le diagnostic de l’anorexie mentale avant la ménarche et la présence d'aménorrhée. Finalement, nous proposons un modèle compréhensif du développement de l’activité physique problématique dans l'anorexie mentale. En outre, ce travail met en relief le fait que l'activité physique pourrait être positivement ciblée dans les programmes thérapeutiques. Sa prise en charge pourrait être intégrée dans la modalité thérapeutique conjointement aux différentes dimensions psychologiques, somatiques et sociales. L'activité physique problématique dans l'anorexie mentale doit urgemment solliciter l’attention des cliniciens et des chercheurs. / Anorexia nervosa is a serious and complex psychiatric pathology included in eating disorders. Its symptoms include physical hyperactivity, which has been associated by many with a worse clinical and therapeutic outcome. Much remains to be known and understood about physical activity, which is problematic in eating disorders, especially in anorexia nervosa. The aims of this thesis are to: 1) critically and exhaustively examine the literature published during the past 40 years (1975-2015). This is done in order to clarify the landscape and give general clinical and research perspectives for future studies. 2) Investigate the impact of different definitions of problematic physical activity, found in the literature, on its prevalence in a large sample of patients suffering from acute anorexia nervosa. We will examine the associations between these different definitions and core eating disorders symptoms, emotional profile and quality of life. 3) Investigate the impact of problematic physical activity on nutritional status (body mass index and body composition) of patients. This is done by taking into account clinical features. These features include anorexia nervosa subtypes (restricting or binge-eating/purging type), age at onset, illness duration, premenarchal anorexia nervosa, and presence of amenorrhea. Finally, we propose a comprehensive model of the development of problematic physical activity in anorexia nervosa. We highlight the fact that physical activity could be positively taken into account in global treatment programs. It could be integrated in these programs, in addition to their psychological, somatic and social dimensions. Problematic physical activity in anorexia nervosa is in need of immediate attention from clinicians and researchers.

This thesis is an examination of the influence and impact of the ‘Troubles’ in Northern Ireland, post 1968, on the practice of Irish history, on southern Irish broadcast media and on the southern Irish modernisation process. I will examine the uneasy and contested transition in systems of hegemony in a society where the state is not coterminous with perceptions of nationhood, where society is anxiously suspended between conservation of its existence and popular nationalist aspirations, where southern economic dependency interacted uneasily with northern political instability and sectarianism. The thesis examines the ‘Ulsterisation’ of the War of Independence by some historians and its aftermath as an ideological project. It pays particular attention, using the case-study method, to the imposition of a sectarian character on republican forces during the war of independence by the highly influential Newfoundland historian Peter Hart, and will explain why this research is ideologically problematic within Irish historiography. I will link this to (in a second case-study) the project undertaken in the early 1970s by Irish government minister (also an academic historian and political scientist) Conor Cruise O’Brien to undermine and eradicate from popular awareness secular anti-imperialist aspects of Irish nationalist consciousness, primarily through, in case-study three, the imposition of broadcasting censorship and support for repression. I question O’Brien’s positing of a ‘Catholic nationalism’ as an overarching basis for Irish statehood by, in case-study four, an examination the largely unexplored socio-economic position of Protestants in southern Ireland and the forms of social control imposed on and within that community. The thesis examines how official reaction to the conflict combined repression and broadcasting censorship during the 1970s to revise popular perceptions of Irish history and Irish society. Control of understanding of the present was combined with attempts to take control of perceptions of the past, in order to circumscribe the parameters of what is feasible in the present, so as to preserve the socio-economic status quo. It specifically explores the impact of the post 1968 Northern Ireland conflict on: • The attempt by proponents of Irish revisionist historiography to portray Irish resistance to British rule as ‘Catholic nationalism’ and as a mirror image generally of Ulster unionist sectarianism; in the context of • The simultaneous transformational change of economic direction in the southern Irish economy and society, which imparted to this project increased impetus, opportunity and political scope.

Etude 1 – Cette étude de validation du CGSQ-21 en langue française a permis d’étudier les propriétés psychométriques d’une échelle évaluant le fardeau chez les parents d’enfants avec Troubles du Spectre de l’Autisme (TSA). Il est retrouvé que le modèle à trois facteurs est le plus adapté à la structure du FCGSQ-21. Le fardeau objectif ainsi que le fardeau subjectif internalisé et externalisé sont retrouvés comme les trois facteurs de cette échelle. L’homogénéité du FCGSQ-21 dans cette étude est excellente avec un alpha de Cronbach à 0,90. Etude 2 – L’objectif est d’étudier le bien-être psychologique des parents ayant un enfant avec un Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) en comparaison avec celui des parents ayant un enfant avec un Syndrome de Down (SD) mais aussi ayant un enfant au développement typique (DT). Il existe des différences significatives au niveau du fardeau perçu par les parents des trois échantillons de cette étude (F (2,56) = 18,34 ; p ≤ 0,001), de l’anxiété et de la dépression (F (2,56) = 5,30 ; p =0,008 ; F (2,56) = 4,72 ; p = 0,013). Il est retrouvé également des différences significatives entre le vécu des parents d’enfants avec TSA et avec SD au niveau de l’ensemble des variables de cette étude, notamment au niveau de la sous-échelle « Coordination Globale des Soins » (M SD = 6,7 ; ET = 1,82, M TSA = 5,24 ; ET = 1,67 ; t = 2,76, p = 0,009). Etude 3 – Dans un premier temps, le modèle transactionnel-intégratif-multifactoriel (TIM) adapté à la situation de parents d’enfants avec TSA a été testé et dans un second temps, des profils de parents ont été mis en lumière en lien avec leur bien-être psychologique face au handicap de leur enfant. La disposition à l’optimisme apparaît être une variable explicative du bien-être psychologique et l’anxiété et la dépression viennent se positionner en variables médiatrices entre la disposition à l’optimisme et la perception du fardeau chez les parents. Trois profils de parents ont été mis en évidence. Un profil de parents (n=63) présente un bien-être altéré. Le 2e profil (n=29), montre des parents avec un bien-être psychologique préservé. Enfin, le 3e profil (n=75) est un profil homogène.Etude 4 – Cette recherche a pour but d’explorer le vécu des parents d’enfants avec TSA selon le genre : mères et pères face au TSA. Les comparaisons de moyennes des pères et des mères aux différents questionnaires montrent un score de satisfaction de la coordination des soins et du soutien respect des soins plus élevé chez les mères. Aussi elles obtiennent un score de coping dyadique délégué (partenaire) et de coping dyadique commun plus élevé que celui des pères. L’analyse qualitative a révélé que les pères et les mères n’occupent pas, le plus souvent, la même place auprès de l’enfant. / Study 1 – This validation study aims to investigate the psychometric properties of the French version of the 21-item Caregiving Strain Questionnaire (FCGSQ-21), which evaluates caregivers of children with Autism Spectrum Disorder’s burden. A three-factor model was found to best fit the structure of this scale. Those factors include the objective burden as well as the internalized and externalized subjective burdens. In the present study, the FCGSQ-21’s homogeneity is excellent with a Cronbach’s alpha of .90. Study 2 –This study aims at investigating the psychological well-being of parents of children with Autism Spectrum Disorder (ASD) while comparing it to that of parents of children with Down Syndrome (SD) as well as that of parents of typically developing children (DT). Significant differences appear between parents of those different groups for perceived burden (F (2,56) = 18,34 ; p ≤ 0,001), and anxiety and depression (F (2,56) = 5,30 ; p =0,008 ; F (2,56) = 4,72 ; p = 0,013). Other significant differences are observed between parents of children with ASD and SD on all variables in this study, most notably for the sub-scale “Global Coordination of Care” (M SD = 6,7 ; ET = 1,82, M TSA = 5,24 ; ET = 1,67 ; t = 2,76, p = 0,009).Study 3 – First, the transactional integrative and multifactorial Model (TIM) adapted to parents of children with ASD was tested. Then, different profiles of parents linked to their psychological well-being in face of their child’s disorder were highlighted. It appears that dispositional optimism is an explicative variable of psychological well-being and anxiety and depression appear as mediating variables between dispositional optimism and burden perception. Three profiles of parents were highlighted. One profile of parents (n=63) displays reduced psychological well-being. The second profile (n=29) includes parents who maintained high psychological well-being. The last profile (n=75) is homogenous. Study 4 – This study aims to explore how mothers and fathers of children with ASD live with their child’s disorder. The mean comparisons between fathers and mothers highlight a higher care satisfaction, coordination and respect for mothers. Mothers also have a higher delegated dyadic coping (partner) and common dyadic coping than fathers do. The qualitative analysis revealed that fathers and mothers often do not have the same role with their child.

Afin d’expliciter les modes d’influence intervenant dans les Dialogues de Platon, nous étudions de quelle manière se déploie la magie notamment de Socrate, qui est présenté comme un sorcier par plusieurs interlocuteurs. Une étude générale préliminaire sur la magie portant sur l’anthropologie, les rituels, pathologiques (troubles obsessionnels-compulsifs) ou culturels, et enfin la pensée magique nous fournit un cadre pour envisager comment se manifeste l’influence chez Platon. Différents facteurs influent sur les modes de pensée des individus souvent à leur insu : personnalité, habitudes, société, éthique, ignorance, etc.. La magie oratoire est pratiquée, depuis Gorgias, par divers experts du discours comme les orateurs ou les sophistes, ce qui révèle l’ambiguïté de la magie de Socrate, alors qu’il prétend éliminer le faux et les illusions. Dans le Phèdre, différents types de possession se produisent, certaines incontrôlées, d’autres contrôlées, impliquant un processus d’initiation. La magie de Socrate trouve encore à s’illustrer avec plusieurs cas d’envoûtement marquants, mais aussi un usage d’incantations notamment pour traiter la crainte de la mort. Dans le domaine politique, le législateur recourt aussi aux incantations pour plus d’efficacité, vu qu’elles agissent sur la forme des comportements, contribuent à souder les citoyens et participent au contrôle social. Une législation sur les crimes de magie est aussi édictée. / To explain the modes of influence operating in Plato’s Dialogues, we study how Socrates and others use their magic as several interlocutors have called Socrates a sorcerer. A framework is given to our research with a preliminary general study about magic covering anthropology, rituals – pathological (obsessive-compulsive disorders) or cultural – and magical thought. In Plato’s works, the way people think is influenced by many factors often unknowingly: personality, habits, society, ethics, ignorance, etc. Since it had been analyzed by Gorgias, speech experts, such as orators or sophists, have been using oratorical magic in their performances. And then the ambiguity of Socrates’ magic blatantly appears whereas he claims to refute falsehood and eliminate illusions. Different types of possession occur in Phaedrus, some uncontrolled, other controlled, entailing an initiation. Socrates carries out his magic in several striking cases of bewitchment and he also uses incantations in particular to sooth the fear of death. In the political field, the lawgiver finds an interest in using incantations for more effectiveness in his task since they can shape the forms of behaviors, create strong bond between citizens and contribute to social control. A law about crimes of magic is also designed.

La désorganisation du discours est couramment observée en phase maniaque du trouble bipolaire. Elle peut se manifester par un langage incompréhensible, des idées décousues ou illogiques. Les premières études qui ont exploré les processus cognitifs sous-tendant ces perturbations du langage et du cours de la pensée dans le trouble bipolaire semblent en faveur de perturbations sémantiques. Pour déterminer la nature de ces perturbations, nous avons réalisé plusieurs études portant sur deux processus spécifiques : la propagation automatique de l’activation sémantique et l’inhibition sémantique. Pour évaluer ces processus nous avons construit deux tâches de décision lexicale basées sur l’amorçage sémantique. Celles-ci sont proposées à 17 patients bipolaires euthymiques ainsi qu’à un groupe de 61 personnes issues de la population générale pour lesquelles les traits de personnalité hypomaniaque et les tempéraments affectifs sont évalués. Les résultats montrent une moindre efficacité pour les deux processus dans le trouble bipolaire. Ces perturbations sont associées aux troubles du cours de la pensée. Dans la population générale, les résultats montrent que seule l’atteinte de la propagation automatique de l’activation est associée aux tempéraments hyperthymique et irritable. Cette association n’est pas retrouvée pour le processus d’inhibition sémantique, suggérant la mise en place de stratégies cognitives compensatoires lorsque les processus sont contrôlés. Nos résultats, associés à ceux de la littérature, semblent en faveur d’une approche dimensionnelle du trouble bipolaire et soulignent l’intérêt d’investiguer davantage la cognition dans les formes atténuées du trouble. / Disorganization of speech is commonly observed in the manic phase of bipolar disorder as incomprehensible language, disjointed or illogical ideas. Recent studies had explored the cognitive processes that underlie these disturbances of language and formal thought disorders in bipolar trouble. These studies appear to be in favor of semantic abnormalities. To determine the nature of these disturbances, we carried out studies which focus on two specific processes: the automatic spreading activation and the semantic inhibition. To assess these processes, two lexical decision tasks based on semantic priming were built. These tasks are proposed to 17 euthymic bipolar patients as well as to a group of 61 people from the general population for whom hypomanic personality traits and affective temperaments are evaluated. The results show lower efficacy for both processes in bipolar disorder. These disturbances are associated with the disturbances of formal thought disorders. In the general population, the results show that only the dysfunction of the automatic spreading activation is associated with hyperthymic and irritable temperaments. This association is not found for semantic inhibition, suggesting the intervention of compensatory cognitive strategies when the processes are controlled. Our results, combined with those of the literature, seem to be in favor of a dimensional approach to bipolar disorder and underline the interest of investigating cognition in the attenuated forms of the disorder.

Les traumatismes crâniens peuvent provoquer des troubles de la perception de molécules odorantes chez l’homme. Les causes de ces troubles post-traumatiques peuvent être : une altération mécanique dans la cavité nasale, des cisaillements des filets nerveux olfactifs et des lésions des régions cérébrales impliquées dans le traitement de l’information olfactive.Il est crucial en clinique ORL de pouvoir déterminer objectivement la fonctionnalité de l’odorat.Pour cela, nous avons conçu une méthode d’enregistrement électrophysiologique des potentiels évoqués olfactifs incluant, en plus de la composante classique P2/P3, une composante cognitive reflétant la perception du stimulus odorant : la variation de contingence négative (CNV).Cette méthode a été tout d’abord validée avec 24 sujets normosmiques et 8 sujets totalement anosmiques (absence congénitale des bulbes olfactifs). La CNV était présente chez tous les normosmiques contrairement à l’onde P2/P3 présente dans seulement 82% (28/34 cavités nasales stimulées) des observations. Les signaux sont tous absents chez les anosmiques.Nous avons aussi examiné 41 patients se plaignant d’anosmie ou d’une hyposmie associée à une perception déformée des odeurs. Dans la plupart des cas ces troubles étaient consécutifs à un choc occipital et/ou temporal. Les enregistrements ont été confrontés aux observations IRM focalisées sur la région des bulbes olfactifs : aspect des bulbes olfactifs et lésions dans le gyrus rectus et le gyrus orbitaire médian.Dans la grande majorité des cas, les deux bulbes présentaient un aspect anormal et les enregistrements électrophysiologiques montraient une absence totale de fonctionnalité.Cependant pour quelques patients, l’anormalité de l’aspect des bulbes n’empêchait pas la transmission de l’information au cerveau, comme indiqué par l’enregistrement des potentiels évoqués. Dans ce cas, la lésion bulbaire était associée à une parosmie (perception déformée des odeurs) et à une incapacité d’identification de celles-ci.Au bilan, notre méthode d’enregistrement permet, au niveau de chaque individu, d’obtenir de façon objective des informations essentielles permettant le diagnostic objectif de l’existence d’un trouble de l’odorat. Notre étude des traumatisés crâniens montre que la région des bulbes olfactifs est fragile et susceptible d’être endommagée partiellement ou totalement, même en cas de traumatisme crânien de relativement faible importance. / Head traumas can cause trouble of odor perception in humans. The causes of these post-traumatic troubles can be either mechanical damage to the nasal cavity, shearing of olfactory nerve fibers or lesions of the brain regions involved in processing olfactory information.In clinical ENT, it is crucial to objectively determine olfaction functionality.We developed electrophysiological recording of olfactory evoked potentials including, in addition to the classic P2/P3 component, a cognitive component reflecting the perception of odorants i.e.: the contingent negative variation (CNV).This method was first validated with 24 normosmic subjects and 8 completely anosmic subjects (congenital anosmia without olfactory bulb). The CNV was present in all normosmic subjects whereas P2/P3 was present in only 82 % (28/34 nasal cavities stimulated) of the observations. No signal was observed in any anosmic subjects.We also examined 41 patients complaining of anosmia or hyposmia associated with a distorted perception of odorants. In most cases, these troubles were consecutive to an occipital and / or temporal impact. The recordings were compared to MRI observations focusing on the region of the olfactory bulbs which exhibited olfactory bulbs lesions and lesions in the gyrus rectus and in the medial orbital gyrus. In most cases, the two bulbs had an abnormal appearance and electrophysiological recordings showed a complete lack of functionality. However, for some patients, the abnormal aspect of the bulb did not prevent the transmission of information to the brain, as indicated by the electrophysiological responses. In this case, the bulbar lesion was associated with parosmia (distorted perception of smell) and an inability to identify odors.In conclusion, our recording method allows obtaining, for each subject, the essential information for an objective diagnosis of the existence of a smell disorder. Our study of patients with head trauma shows that the region of the olfactory bulbs is fragile and can be damaged either partially or completely, even for light head trauma.

L’objectif principal de ce travail était d’évaluer les situations à risque de TMS chez les utilisateurs de fauteuil roulant manuel (FRM). Pour cela un indice d’inconfort articulaire biomécanique basé sur une cotation par logique floue a été créé. Il fut ensuite utilisé dans trois situations d’usage courant du FRM : propulsion, transfert et franchissement. L’objectif secondaire de ce travail était d’identifier les articulations les plus délétères au sein de chaque activité. L’étude 1 a permis de mettre en évidence que l’Inconfort Articulaire est moyen lors de la propulsion sur sol plat et augmente avec la pente. L’étude 2 souligne que la stratégie de positionnement du tronc lors d’un transfert par pivot n’influence pas le niveau de risque déjà important du transfert mais que le niveau d’inconfort varie entre les deux bras. Enfin la troisième étude a permis de mettre en évidence un niveau de risque plus important au cours du franchissement d’obstacle que lors de la propulsion. La montée des roues arrière étant la phase la plus exigeante. L’analyse des activités de la vie quotidienne a pour objectif d’évaluer les AVQ les plus délétères pour les utilisateurs de FRM afin « d’orienter » l’utilisation du FRM pour préserver leurs MS en limitant les activités les plus à risques. L’Indice d’Inconfort Articulaire focal de chaque activité a permis de mettre en évidence les articulations les plus à risques au cours de chaque activité : le poignet et l’épaule. La prévalence importante des TMS chez les utilisateurs de FRM et la survenue possible tout au long de leur vie nécessite la mise en place d’un suivi avec pour objectif premier de prévenir l’apparition des TMS. / The main objective of this work was to evaluate MD risk situations in manual wheelchair users (MWU). To do a biomechanical joint discomfort index based on a fuzzy quote was created. It was then used in three common use cases of MWU: propulsion, transfer and curb ascent. The secondary objective of this study was to identify the most deleterious joints within each activity.The study 1 helped highlight the discomfort Articular is medium during propulsion on level ground and increases with the slope. The study 2 emphasizes that the positioning strategy of the trunk during a pivot transfer does not affect the already high level of risk transfer but the level of discomfort varies between the two arms. Finally, the third study to show a higher level of risk in the curb ascent that during propulsion. The rise of the rear wheels is the most demanding phase.Analysis of the daily activities (DA) aims to assess the most deleterious DA for MWU in order to "guide" the MW use to preserve their UL by limiting the most risky activities. The focused articular discomfort index of each activity helped to highlight the most at-risk joints in each activity: the wrist and shoulder. The high prevalence of MDs among MWU and possible occurrence throughout their lifetime requires the establishment of a monitoring with the primary objective to prevent the development of MDs. We observed in these studies that the level of risk varies from one skill to another as well as joint stress. However, to be complete analysis of the risk level should be taking into account environmental aspects.

Les erreurs innées du métabolisme (EIM) constituent un large panel de désordres métaboliques héréditaires. Parmi les EIM, les anomalies de la neurotransmission peuvent affecter, entre autres, la synthèse ou le transport des neurotransmetteurs, notamment les amines biogènes (dopamine et sérotonine) et les folates. La reconnaissance de ces affections est d’une importance capitale pour le diagnostic et le traitement éventuel. L’analyse chimique du liquide céphalo-rachidien (LCR) est incontournable pour le diagnostic de ces pathologies. Or, les méthodes actuelles de dosage ne sont pas simples. Longues et fastidieuses, elles ont été, pendant longtemps, réservées aux laboratoires spécialisés. L’objectif de ce travail était de développer des méthodes simples et rapides de diagnostic des troubles de la neurotransmission et d’établir les valeurs normales fréquentes dans la population française. Le travail réalisé a permis, dans un premier temps, de développer une méthode de dosage directe, en une seule étape, de la tetrahydrobioptérine (BH4), cofacteur des hydroxylases intervenant dans la synthèse des amines biogènes, et des ptérines impliquées dans le cycle de synthèse et de dégradation de ce cofacteur, dans le LCR. Auparavant, le dosage de ces substances nécessitait au moins deux analyses chromatographiques précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Par la suite, nous avons développé une méthode de diagnostic rapide, en moins de 10 minutes, par UHPLC (chromatographie liquide à ultra haute performance), couplée à une détection séquentielle par coulométrie et par fluorescence, des troubles dopaminergique et sérotoninergique. Cette méthode permet de doser simultanément, en une seule étape, tous les métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi que les ptérines d’intérêt diagnostic, principalement la dihydroneoptérine (NH2) et la dihydrobioptérine (BH2). L’ensemble de ces explorations nécessitait, auparavant, la mise en œuvre d’au moins trois méthodes de dosage par HPLC (chromatographie liquide à haute performance), précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Pour compléter l’exploration du métabolisme de la BH4 et du suivi thérapeutique des troubles de la neurotransmission, nous avons également proposé une méthode de dosage rapide, en une seule étape, par UHPLC, de tous les métabolites et de toutes les ptérines, incluant la BH4. Enfin, une méthode rapide de dosage (moins de 2 minutes), par UHPLC, du 5-méthyltetrahydrofolate dans le LCR a été développée, afin de compléter le diagnostic biologique de l’ensemble des troubles neurologiques visés. L’application des outils ainsi développés à plus de 1400 patients nous a permis d’établir des valeurs normales fréquentes dans la population française ainsi que de poser le diagnostic de quelques déficits enzymatiques. / Inborn errors of metabolism (IEM) consist of a wide range of hereditary metabolic disorders. Among IEM, neurotransmission anomaly can affect the synthesis or the transport of neurotransmitters, notably biogenic amines (dopamine and serotonin) and folates. Early diagnosis of such affections is of utmost importance especially as some of them can be treated effectively. Chemical analysis of cerebrospinal fluid (CSF) is essential for the diagnosis of neurotransmitter disorders; however, current quantitative methods are tedious and time consuming. For a long time the chemical diagnosis of neurotransmitter disorders has been available only in specialized laboratories. The purpose of this work was to develop simple and fast diagnosis methods of neurotransmitter disorders as well as to establish the reference values in French population. For this purpose, in a first step, we developed a single step direct method of simultaneous quantification of tetrahydrobiopterin (BH4), which is the main cofactor of the hydroxylases involved in biogenic amines syntheses, and the relevant reduced and oxidized forms of pterins involved in the cycle of synthesis – regeneration of BH4. Formerly, the quantification of those compounds required at least two chromatographic methods with two specific sample preparation procedures. Thereafter we developed a method of fast diagnosis in less than 10 minutes of dopaminergic and serotoninergic disorders using UHPLC (ultra high performance liquid chromatography) hyphenated to a sequential coulometric and fluorimetric detection. With only a simple filtration step as sample preparation procedure, this method enables the simultaneous quantification of all dopamine, serotonin and noradrenaline metabolites as well as dihydroneopterin (NH2) and dihydrobiopterin (BH2), the relevant pterin forms for the complete diagnosis. Formerly, at least three HPLC (high performance liquid chromatography) quantification methods preceeded by three tedious specific sample preparation procedures were required for such a diagnosis. To complete the investigation of BH4 metabolism and the follow up of neurotransmission disorders, we also developed a fast UHPLC method of simultaneous quantification of all the cited metabolites and pterins including BH4. In order to complete the rapid diagnosis of all targeted neurological disorders, we finally developed an UHPLC method of 5-methyltetrahydrofolate quantification in CSF. The application of these analytical tools in more than 1400 CSF samples, collected from patients followed in some Neurology centers located in several French areas covering nearly the entirety of the territory, allowed us to establish the reference values in French population as well as to diagnose several cases of enzymatic deficits.