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Belo Horizonte, MG, Brasil. / A tuberculose é um importante problema de saúde pública no que se refere à mortalidade e morbidade do mundo. O Brasil é o décimo quinto país em número de casos entre os 22 países responsáveis por 80% do total de casos de tuberculose no mundo. Apesar de todas as ações governamentais para o combate da doença como medicações gratuitas, orientações aos pacientes e a implantação do tratamento supervisionado, ocorre uma alta incidência de abandono do tratamento, o que torna desfavoráveis os índices atuais do quadro epidemiológico de tuberculose no país. Assim, atualmente, a tuberculose é considerada o mais significativo problema na prática médica em comparação com outros desafios da área. Diversos estudos abordam o problema da adesão e/ou abandono do tratamento e o cumprimento das diretrizes do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT). A literatura aponta vários aspectos que contribuem para o abandono, bem como diversos fatores que podem promover uma maior adesão ao tratamento. Contudo, há ainda lacunas relevantes a serem investigadas, uma delas, caracterizada pela ação dos profissionais de saúde e estrutura dos serviços de saúde para o cumprimento do PNCT. Neste contexto, o presente estudo teve por objetivo analisar o abandono do tratamento por pacientes com tuberculose pulmonar na visão de nove gerentes de diferentes Centros de Saúde de três regiões administrativas de saúde de Belo Horizonte, Minas Gerais, identificadas como locais onde o fenômeno é mais freqüente. Optou-se por um estudo qualitativo através da abordagem da pesquisa estratégica, utilizando-se a entrevista semi-estruturada como instrumento de investigação. A Análise de Conteúdo, segundo Bardin, possibilitou organizar os relatos dos entrevistados e identificar as categorias mais relevantes e diversas subcategorias, sistematizadas em oito grandes eixos temáticos: (1) organização do Serviço de Saúde em relação ao registro e acompanhamento dos pacientes com tuberculose; (2) o Sistema Único de Saúde (SUS), as equipes de saúde da família e os processos de atendimento e tratamento dos pacientes; (3) o abandono do tratamento; (4) estigma e preconceito em relação à doença e ao paciente; (5) comportamento dos pacientes e de suas famílias em relação à doença; (6) propostas ou perspectivas para solucionar problemas; (7) material educativo e ações de educação em saúde; (8) reflexos das políticas públicas na estruturação do serviço e intercâmbio de experiências. Em geral, as causas do abandono na visão dos gerentes se referem a problemas pessoais dos pacientes, cujo perfil é associado a desestrutura familiar, vícios, complicações psicológicas e dificuldades econômicas. Como agravante são apontados estigmas quanto à doença pelo próprio paciente e nas atitudes de alguns profissionais de saúde e familiares dos mesmos. Com menor importância são também associados como causa do abandono a falta de infraestrutura dos serviços e de alguns especialistas nas equipes multidisciplinares, aspectos dos próprios serviços de saúde. Compreender os motivos do abandono possibilita sugerir e elaborar alternativas para ampliar a adesão e conclusão do tratamento, como políticas públicas específicas, ações de educação em saúde e de mobilização social, de forma que a assistência seja integrada à família e aos profissionais de saúde. / Tuberculosis is a major public health problem with regard to mortality and morbidity in the world. Among the 22 countries responsible for 80% of all cases of tuberculosis worldwide, Brazil ranks at the fifteenth place in number of cases. Despite all government actions to combat the disease, such as free medication, guidelines for patients and supervised treatment plan, incidence of noncompliance remains high, which makes the current epidemiological situation of tuberculosis in the country unfavorable. Therefore actually tuberculosis is considered the most significant problem in medical practice compared to other challenges in the area. Several studies address the issue of treatment abandonment and compliance to the guidelines of the National Tuberculosis Control Program (PNCT). The literature reports several aspects that contribute to the abandonment, as well as various factors that may promote greater adherence to treatment. However, there are still important gaps to be investigated, one of which characterized by the action of health professionals and by health service infrastructure to comply with the PNCT. In this context, the current study aimed to analyze the treatment abandonment of patients with pulmonary tuberculosis in the perception of nine managers from different health centers in three administrative health regions of Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil, identified as places where the phenomenon is more frequent. A qualitative study based on strategic research using the semi-structured interview as a research tool was carried out. The Content Analysis Technique according to Bardin made it possible to organize the reports of interviewers and to identify the most relevant categories and several subcategories, systematized into eight major themes: (1) organization of the Health Service in relation to registration and monitoring of patients with tuberculosis; (2) the Unified Health System (SUS – Sistema Único de Saúde), the Family Health Teams (named Estratégia de Saúde da Família) and the processes of care and treatment of patients, (3) the abandonment of treatment, (4) stigma and prejudice against the disease and the patient, (5) behavior of patients and their families in relation to the disease, (6) proposals of problem solving or perspectives, (7) educational materials and health education activities, (8) reflections about public policy in shaping the service and exchange of experiences. In general, the reasons for treatment abandonment in the perception of managers refer to personal problems of patients, whose profile is associated with family disruption, addiction, economic difficulties and psychological complications. As aggravating factors are also pointed out stigmas about the disease by the proper patients and attitudes of some health professionals and family members of these patients. The lack of infrastructure and absence of some specialists in multidisciplinary teams are also associated as a cause of abandonment, but with minor importance. The understanding of the motives for the abandonment makes it possible to suggest and develop new alternatives to improve treatment adherence and compliance, such as specific public policies, permanent actions of health education and social mobilization, in order to integrate this form of assistance into the family and health professionals’ support.

Introdução: O teste Xpert MTB / RIF está sendo cada vez mais utilizado em muitos países como diagnóstico inicial para a tuberculose (TB). Poucos estudos avaliaram o impacto do Xpert no diagnóstico em rotinas de programas de controle de TB no Brasil. O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto da introdução do Xpert MTB / RIF no diagnóstico de TB em uma cidade com alta incidência de TB no Brasil. Métodos: Incluímos pacientes avaliados com testes diagnósticos convencionais durante um ano antes da introdução do Xpert (grupo pré-Xpert) e pacientes avaliados usando Xpert durante um ano após a introdução do teste (grupo pós-Xpert). Resultados: 620 pacientes preencheram os critérios de inclusão (208 no grupo pré-Xpert e 412 no grupo pós-Xpert) e foram incluídos na análise. O tempo até o diagnóstico de TB foi menor no grupo pós-Xpert (0,7 dias, IQR: 0,5-1,0 dias) do que no grupo pré-Xpert (2,0 dias, IQR: 2,0-2,0 dias) (p <0,0001). Características atípicas da doença, como menor perda de peso, febre, dispneia, sudorese noturna e hemoptise; baciloscopia de escarro negativa; cultura negativa e radiografia de tórax atípica de TB foram mais comuns no grupo pós-Xpert do que no grupo pré-Xpert (p <0,0001 para todos). Conclusões: Observamos que a implementação do ensaio Xpert MTB / RIF, em rotinas de programas de controle de TB, melhora e facilita o diagnóstico de tuberculose, especialmente nos casos com manifestações da doença atípica. Esses resultados podem provavelmente ser generalizados para locais com incidência de TB similar. / Introduction: The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is expressed in normal lungs and is upregulated during inflammation and infection. The interaction between AGEs and RAGE on the plasma membrane causes oxidative stress and apoptosis in lung cells. The objective of this study is to evaluate plasma levels of AGEs and its soluble receptor (sRAGE) in patients with active TB and healthy controls, and to investigate their relationship with food intake and nutritional status. Methods: Case-control study. AGE (carboxymethil lysine, CML) and RAGE were measured by Elisa. Nutritional assessment was performed by body mass index, triceps skin-fold thickness, mid-arm circumference, mid-arm muscle circumference, bioelectrical impedance analysis, and food frequency questionnaire. Results: 35 TB patients and 35 controls were included in the study. The mean S-RAGE levels were higher in TB patients than in controls (68.5 ± 28.1 vs 57.5 ± 24.0, p=0.046). Among cases that were current smokers, lower S-RAGE levels were associated with mortality (S-RAGE levels= 58.0 ± 36.5 [non-survivors] vs 71.3 ± 25.6 [survivors], p=0.006), and with weight loss (S-RAGE levels= 65.6 ± 27.4 [weight loss] vs 98.6 ± 16.7 [no weight loss], p=0.034). There was no statistically significant difference in CML levels and diet CML content between cases and controls. Malnutrition was more frequent in cases than in controls, but there was no correlation between nutritional parameters and CML or S-RAGE levels. Conclusions: TB patients had higher S-RAGE levels than controls. S-RAGE may play a role in disease manifestations and outcomes, being associated with weight loss and mortality.

Orientadora: Profª. Drª. Cristina de Oliveira Rodrifgues / Co-orientador: Prof. Dr. Antônio Ruffino Netto / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente. Defesa: Curitiba, 13/04/2015 / Inclui referências / Resumo: A inexistência de testes diagnósticos acurados para a tuberculose pulmonar em crianças dificulta este diagnóstico. Teste diagnóstico é a nomenclatura atualmente utilizada para denominar toda ferramenta que contribui para o diagnóstico de uma doença ou sua evolução, podendo ser constituído de dados da história clínica, exame físico ou exames complementares. Desta forma, foi realizado este estudo com o objetivo de avaliar qual teste apresentava a melhor acurácia para diagnóstico da tuberculose pulmonar em crianças. Foi um estudo do tipo teste diagnóstico, com coleta de dados retrospectiva e prospectiva. A população do estudo constituiu-se de crianças até 14 anos de idade, com suspeita de tuberculose pulmonar, atendidas no ambulatório de referência para tuberculose infantil do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, entre janeiro de 2005 a julho de 2010. Foram avaliados: história clínica e epidemiológica, exames complementares e escores diagnósticos. O diagnóstico final, considerado como padrão ouro, foi definido por um painel de experts (avaliadores externos). Foi realizada uma análise descritiva e comparativa dos dados e o nível de significância considerado foi de 5%. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da instituição. A amostra final foi de 186 crianças: 21 (11,3%) doentes (grupo TB) e 165 (88,7%) não doentes (grupo NTB). Quanto as características sociodemográficas, os grupos foram homogêneos. O grupo TB apresentou 85% de história de contato com caso tuberculoso (principalmente os pais), com uma frequência maior de múltiplos contatos (p=0,02); 85,7% apresentavam algum sinal ou sintoma e, estes quando presentes foram estatisticamente mais frequentes neste grupo. Os testes com melhor sensibilidade para o diagnóstico foram: tosse (76,2%); presença de pelo menos um sinal ou sintoma (85,7%); história epidemiológica presente (85,7%); radiografia de tórax (RxT) alterada (85,7%); associação de sinais ou sintomas com epidemiologia (71,4%) e os diversos escores testados (71,4 - 95,2%). Para acurácia foram: RxT alterada (91,4%); escores testados (90,3 - 94,1%); associação de sinais e/ou sintomas, epidemiologia, RxT e prova tuberculínica (PT) (91,4%) e essa mesma associação independente da PT (95,1%). Os valores preditivos positivos (VPP) que melhor prediziam o diagnóstico foram: a baciloscopia, a cultura ou a associação de sinais e/ou sintomas, epidemiologia, RxT e PT. Dentre os escores, o VPP variou de 58,1 a 74,5%. Para as variáveis analisadas todas apresentaram valores preditivos negativos adequados. Na análise multivariada, a associação de tosse, sudorese e anorexia foi a que apresentou a melhor precisão diagnóstica (88,7%). A concordância entre a PT e a história epidemiológica foi substancial, enquanto entre a RxT e a clínica foi moderada. Concluiu-se que o escore preconizado pelo Ministério da Saúde, assim como as associações que envolviam presença de sinais ou sintomas, RxT alterada e vínculo epidemiológico (preferencialmente com PT reatora) foram os que apresentaram uma melhor performance, devendo estes testes diagnósticos serem incluídos pelos programas de saúde, adequados para a realidade epidemiológica local e validados na região de sua utilização. Palavras-chave: Diagnóstico. Tuberculose. Criança. / Abstract: The lack of accurate diagnostic tests in pulmonary tuberculosis in children delays the diagnosis. Diagnostic test is the nomenclature currently used to name any tool that contributes to the diagnosis of a disease or its evolution, and may include data from clinical history, physical examination or tests. This study was conducted in order to evaluate the diagnostic accuracy for better diagnostic test for definition, due to the difficulty in the diagnosis of pulmonary tuberculosis in childhood. It was a study for a diagnostic test that collected retrospective and prospective data. The study population consisted of children under 14 years of age with suspected pulmonary tuberculosis, treated at the outpatient clinic reference for childhood tuberculosis of the Clinical Hospital of the Federal University of Parana, from January 2005 to July 2010. It was evaluated: clinical and epidemiological history, complementary tests and diagnostic scores. The final diagnosis, considered the gold standard, was defined by a panel of experts (external evaluators). A descriptive and comparative analysis was performed and the significance level was 5%. The Research Ethics Committee in Human Beings of the hospital approved this study. The final sample of 186 children: 21 (11.3%) patients considered illness (TB group) and 165 (88.7%) patients did not (NTB group). Among the sociodemographic characteristics, the groups were homogeneous. The TB group also showed 85% of history of contact with tuberculosis case (especially parents), with a higher frequency of multiple contacts (p = 0.02); 85.7% had signs or symptoms and, when present, all of them were statistically more frequent in this group. The tests with better sensitivity for the diagnosis were: cough (76.2%); presence of at least one sign or symptom (85.7%); this epidemiological history (85.7%); abnormal chest X-ray (CXR) (85.7%); signs or symptoms associated with the epidemiology (71.4%) and the various scores tested (from 71.4 to 95.2%). For accuracy were the abnormal CXR (91.4%); tested scores (90.3 to 94.1%); signs association of and symptoms, epidemiology, CXR and tuberculin skin test (TST) (91.4%) and the same tests without the TST (95.1%). The positive predictive values (PPV) that best predicted the diagnosis were: sputum smear microscopy, culture or association of signs and symptoms, epidemiology, CXR and TST. Among the scores, the PPV ranged from 58.1 to 74.5%. For variables all had adequate negative predictive values. In multivariate analysis, the association of cough, sweating and anorexia presented the best diagnostic accuracy (88.7%). The agreement between the TST and the epidemiological history was substantial, but between the CXR and the clinic was moderate. It was concluded that the recommended score by the Ministry of Health as well as the associations involving the presence of signs or symptoms, CXR abnormal and epidemiological link (mainly with TST positive) presented the best performance, and these diagnostic tests should be included by health programs, suitable to the local epidemiological reality and validated in the region of use. Keyword: Diagnosis. Tuberculosis. Child.

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Introdução: O teste Xpert MTB / RIF está sendo cada vez mais utilizado em muitos países como diagnóstico inicial para a tuberculose (TB). Poucos estudos avaliaram o impacto do Xpert no diagnóstico em rotinas de programas de controle de TB no Brasil. O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto da introdução do Xpert MTB / RIF no diagnóstico de TB em uma cidade com alta incidência de TB no Brasil. Métodos: Incluímos pacientes avaliados com testes diagnósticos convencionais durante um ano antes da introdução do Xpert (grupo pré-Xpert) e pacientes avaliados usando Xpert durante um ano após a introdução do teste (grupo pós-Xpert). Resultados: 620 pacientes preencheram os critérios de inclusão (208 no grupo pré-Xpert e 412 no grupo pós-Xpert) e foram incluídos na análise. O tempo até o diagnóstico de TB foi menor no grupo pós-Xpert (0,7 dias, IQR: 0,5-1,0 dias) do que no grupo pré-Xpert (2,0 dias, IQR: 2,0-2,0 dias) (p <0,0001). Características atípicas da doença, como menor perda de peso, febre, dispneia, sudorese noturna e hemoptise; baciloscopia de escarro negativa; cultura negativa e radiografia de tórax atípica de TB foram mais comuns no grupo pós-Xpert do que no grupo pré-Xpert (p <0,0001 para todos). Conclusões: Observamos que a implementação do ensaio Xpert MTB / RIF, em rotinas de programas de controle de TB, melhora e facilita o diagnóstico de tuberculose, especialmente nos casos com manifestações da doença atípica. Esses resultados podem provavelmente ser generalizados para locais com incidência de TB similar. / Introduction: The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is expressed in normal lungs and is upregulated during inflammation and infection. The interaction between AGEs and RAGE on the plasma membrane causes oxidative stress and apoptosis in lung cells. The objective of this study is to evaluate plasma levels of AGEs and its soluble receptor (sRAGE) in patients with active TB and healthy controls, and to investigate their relationship with food intake and nutritional status. Methods: Case-control study. AGE (carboxymethil lysine, CML) and RAGE were measured by Elisa. Nutritional assessment was performed by body mass index, triceps skin-fold thickness, mid-arm circumference, mid-arm muscle circumference, bioelectrical impedance analysis, and food frequency questionnaire. Results: 35 TB patients and 35 controls were included in the study. The mean S-RAGE levels were higher in TB patients than in controls (68.5 ± 28.1 vs 57.5 ± 24.0, p=0.046). Among cases that were current smokers, lower S-RAGE levels were associated with mortality (S-RAGE levels= 58.0 ± 36.5 [non-survivors] vs 71.3 ± 25.6 [survivors], p=0.006), and with weight loss (S-RAGE levels= 65.6 ± 27.4 [weight loss] vs 98.6 ± 16.7 [no weight loss], p=0.034). There was no statistically significant difference in CML levels and diet CML content between cases and controls. Malnutrition was more frequent in cases than in controls, but there was no correlation between nutritional parameters and CML or S-RAGE levels. Conclusions: TB patients had higher S-RAGE levels than controls. S-RAGE may play a role in disease manifestations and outcomes, being associated with weight loss and mortality.

Estudo descritivo que teve como objetivo analisar os aspectos positivos e negativos relacionados à assistência prestada ao portador de tuberculose pulmonar, com base nos relatos dos trabalhadores de enfermagem de uma unidade de internação (isolamento), do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP. Categorizamos os elementos que compõem os incidentes críticos (situação, comportamento e conseqüência) identificados nos relatos dos trabalhadores de enfermagem, com referências positivas e negativas e analisamos as situações, os comportamentos e as conseqüências positivas e negativas, advindas das situações relatadas pelos sujeitos. Fizeram parte deste estudo 26 trabalhadores de enfermagem, sendo eles: enfermeiros, auxiliares, técnicos e atendentes de enfermagem. Selecionamos essa população por estar intimamente envolvida com a assistência de enfermagem prestada a portadores de tuberculose pulmonar. Obtivemos 24 relatos, dos quais extraímos um total de 94 (100,0%) incidentes críticos, e dentre estes 38 (40,5%) foram referidos pelos entrevistados como positivos e 56 (59,5%) considerados negativos. Ao categorizarmos os elementos que compõem o incidente crítico, obtivemos um total de 94 (100,0%) situações, das quais, 38 (40,5%) foram consideradas positivas pelos entrevistados e 56 (59,5%) negativas. Em relação aos comportamentos, obtivemos 70 (36,7%) com referências positivas e 121 (63,3%) com referências negativas, perfazendo um total de 191 (100,0%). Quanto às conseqüências, estas somaram 143 (100,0%), sendo 54 (37,8%) consideradas positivas e 89 (62,2%) negativas. Ao observarmos os componentes dos incidentes críticos, constatamos maior número de referências negativas.O comportamento extraído dos incidentes que recebeu maior número de referências positivas e negativas, predominando as negativas, foi aquele que o trabalhador de enfermagem é obrigado a oferecer orientações ao paciente e família quanto ao modo de transmissão, tratamento e prevenção da tuberculose pulmonar, muitas vezes não se sentindo protegidos e preparados para tal. Verificamos, através dos relatos, a necessidade de se promover melhoria do conhecimento sobre a doença, no que se refere ao tratamento e precauções, para que o trabalhador de enfermagem tenha mais segurança no desempenho de suas funções e preste uma assistência de enfermagem de melhor qualidade. / Descriptive study which was carried out in order to analyze the positive and negative features related to pulmonary tuberculosis’ patients nursing assistance. This analysis was based on the nursing workers’ reports. We categorized the elements that compose the critical incident (situation, behavior and consequence). We interviewed nursing workers of an infectious diseases’ unit at “Hospital das Clínicas” a general hospital in the Medicine School of Ribeirão Preto, São Paulo, Brazil. We analyzed the positive and negative situations, behaviors and consequences that came up from their reported situations. We selected 26 nursing workers, among them Nurses, Auxiliaries, Technicians and Nursing Attendants in order to be able to identify those items in the reports. This population was chosen by the fact of being deeply involved in taking care of patients with infectious diseases, mainly pulmonary tuberculosis. We obtained 24 (twenty-four) reports, from which we obtained 94 (100.0%) critical incidents and, among these, 38 (40.5%) were considered to be positive and 56 (59.5%) were negative, in their view. When categorizing the elements that compose the critical incident, we obtained an overall 94 (100.0%) situations, from which 38 (40.5%) were viewed as positive and 56 (59.5%) as negative. As to the behaviors, we obtained 70 (36.7%) behaviors with positive references and 121 (63.3%) with negative ones, totalizing 191 (100.0%). About the consequences, they summed up to 143 (100.0%), being 54 (37.8%) considered to be positive and 89 (62.2%) negative. By observing the components of critical incidents, we obtained a higher number of negative references. The behavior from incidents that had a greater number of positive and negative references, prevailing the negative ones, obliges the nursing professional to provide the patient and his/her family with pulmonary tuberculosis’ orientation on transmission, treatment and preventing, because pretty often they do not feel safe or prepared to do it. We observed, based on the reports, the necessity to improve the knowledge on the treatment and precautions related to this disease, so that nursing workers may give safer and better quality nursing assistance.

Introdução. A tuberculose pulmonar é uma doença para a qual no decorrer do tempo muitos tratamentos foram usados na tentativa de conseguir o seu controle. O advento dos quimioterápicos, em meados de 1940, que associados à melhoria de condições de vida fez com que ocorresse um decréscimo acentuado do número de óbitos, principalmente em países desenvolvidos. Entretanto, ainda hoje existem problemas em relação ao controle da doença. Algumas questões surgem em relação à prevenção, tratamento e controle. Um dos aspectos questionados neste trabalho é a necessidade do repouso, que por muito tempo foi utilizado e que continua sendo apesar de existirem vários estudos sobre os efeitos deletérios do repouso prolongado. Objetivo. Este trabalho visa verificar alterações relacionadas com o repouso prolongado em paciente com tuberculose pulmonar internados em um hospital de longa permanência e outro de curta permanência na cidade de São Paulo. Métodos. Foi realizado um estudo transversal descritivo, por meio de um questionário de avaliação fisioterapêutica especificamente elaborado para o estudo, compreendendo avaliações através de palpações, mensurações usando aparelhos específicos e entrevistas com perguntas abertas e fechadas. Resultados. Foi observado que 40 por cento dos indivíduos enContravam-se desnutridos, 40 por cento apresentavam déficit de marcha, 49 por cento apresentavam-se taquicárdicos, 60 por cento apresentavam-se com expansibilidade diminuída e 56 por cento apresentavam algum grau de dor. Conclusões. Na variação dos sistemas observou-se que no sistema gastrointestinal houve a maior variação positiva (+0.21). No sistema cardiovascular houve a maior variação negativa (-0.16), observou-se ainda que 52 por cento dos indivíduos analisados apresentaram algum grau de imobilismo, sugerindo que o repouso adotado como prática terapêutica pode ser prejudicial nesta população. / Introduction. A long time many treatment had been used to obtain the control the lung tuberculosis. The advent of chemeotherapy, around 1940 years, that associate to the improvement of life conditions results in a accented reduction of death, especialy in developed countries. However, nowadays there are problems to about to control this disease. Some questions arise to about the prevention, treatment and control. One of the aspects questioned in this research is the necessity of the rest, that for a long time was and continues used although to have some research to about the deleterious effects of the longest rest. Objective. This research to aims to verify alterations related with the longest rest in patient with lung tuberculosis admitted to the long permanence hospital and another one in short permanence hospital in São Paulo city. Methodos. A descriptive transversal research was executed, through phisiotherapist evaluation questionnaire specifically elaborated for this research, with evaluation through palpation, mensuration, using especific equipments and interviews with open and close questions. Results. 40 per cent of the patients were with malnutricion, 40 per cent were with walk problems, 49 per cent were with high cardiac frequency, 60 per cent were with low expansibility of chest and 56 per cent were with some degree of pain. Conclusions. Gastrointestinal system had the biggest positiva variation (+0.21). Cardiovascular system had the biggest negativa variation (-0.16), 52 per cent of patients had some degree of immobilism, suggesting that the adopted rest as therapeutical practical could be harmful in this population.

A tuberculose representa um sério problema de Saúde Pública para o Brasil e o mundo. Estima-se que cerca de um terço da população mundial seja infectado pelo bacilo, sendo que 95% destes indivíduos desenvolvem a forma latente da tuberculose. Dessa forma, encontrar um marco entre o que faz o bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) induzir no hospedeiro uma doença ativa ou sua forma latente tem sido o objeto de estudo de diferentes grupos de pesquisa. Neste contexto, o objetivo deste estudo foi correlacionar mudanças na resposta imune desenvolvida por monócitos de pacientes em diferentes estágios da tuberculose pulmonar com alterações epigenéticas, e então com aspectos clínicos de cada estágio. Nosso estudo incluiu 17 pacientes com a doença ativa, 14 indivíduos com tuberculose latente e 16 controles não infectados. A partir de sangue periférico, foi coletado plasma para quantificação de citocinas, sCD163 e sCD14. Complementarmente, monócitos foram purificados para avaliação da ativação imune através da quantificação de citocinas e espécies reativas de oxigênio mediante estimulação in vitro com Mtb inativado por calor, bem como PCR array para detectar expressão de enzimas de repressão ou ativação epigenética entre os grupos e avaliação do padrão de metilação global. Pacientes com tuberculose ativa apresentaram níveis plasmáticos elevados de citocinas como IL-6, IP-10, TNF-, IL-12, bem como IL-5. Dentre as citocinas, TNF-, IL-5, IL-6 e IP-10 permitiram diferenciar indivíduos latentes dos pacientes com tuberculose ativa. Também demostramos que maior número de correlações entre as citocinas foi observado nos pacientes com a doença ativa, indicando um estado geral mais ativado do sistema imune. Níveis plasmáticos de sCD163 e sCD14 estavam elevados nos pacientes quando comparados com indivíduos latentes e controles, e poderiam também diferenciar a tuberculose ativa. Tais níveis aumentados correlacionam-se com o estado ativado de monócitos dos pacientes, que produzem maior quantidade de espécies reativas de oxigênio e tendem a produzir mais citocinas inflamatórias, como IL-6 e TNF-. Este perfil parece ser modulado por modificações epigenéticas, uma vez que monócitos de pacientes com tuberculose pareceram mostrar menor expressão de enzimas responsáveis por mudanças relacionadas à repressão e maior expressão de enzimas relacionadas à ativação da expressão gênica, bem como redução no padrão global de metilação do DNA genômico, sugerindo maior atividade destas células. Finalmente, uma vez que pacientes com tuberculose apresentaram níveis elevados de alguns mediadores, correlacionamos estes com o grau de lesão pulmonar, e consequentemente, com a gravidade da doença. Nós mostramos que dentre os marcadores, TNF- e sCD163 correlacionaram-se positivamente com a progressão da tuberculose. Assim, concluímos que em relação aos indivíduos controle e com TB latente, os pacientes com tuberculose ativa apresentam o sistema imune em maior estado de ativação, e ainda, que alterações epigenéticas podem ser as responsáveis pela modulação observada. Dentre os fatores aumentados nos pacientes, TNF-, IL-6, IP-10, IL-5, sCD163 e sCD14 podem diferenciar os pacientes com doença ativa dos demais indivíduos analisados, e ainda sCD163 e TNF- podem atuar como indicativos da gravidade da tuberculose. / Tuberculosis is a major public health problem for Brazil and worldwide. It is estimated that about one third of the world population is infected with the bacillus, and 95% of those individuals have the condition in the latent form. Thus, finding a hallmark between what makes the Mycobacterium tuberculosis (Mtb) induces in the host an active disease or its latent form has been the subject of different research groups. In this context, the objective of this study was to correlate changes in the immune response developed by monocytes from patients at different stages of pulmonary tuberculosis with epigenetic alterations and then, with clinical aspects of each stage. Our study included 17 patients with active disease, 14 individuals with latent tuberculosis and 16 uninfected controls. From the peripheral blood, plasma was collected for cytokine and CD163s, sCD14 quantification. In addition, monocytes were purified to evaluation of the immune activation through cytokine and reactive oxygen species quantification upon in vitro stimulation with heat-killed Mtb, as well as PCR array for epigenetic repression or activation enzymes were performed to detect epigenetic changes between the groups and evaluation of the global methylation profile. We have shown that patients with active tuberculosis have increased plasma levels of cytokines such as IL-6, IP-10, TNF-, IL-12, as well as IL-5. Among these cytokines, TNF-, IL-5, IL-6 and IP-10 could differentiate latent-infected from TB patients. We also showed that patients with active disease presented higher number of correlations between plasma cytokines, indicating an activated state of the immune system. The plasma levels of sCD163 and sCD14 were more elevated in patients than latent and control individuals, and might differentiate TB active from these other groups. These increased levels of biomarkers correlate with the activated state of monocytes from patients, which produced raised quantities of reactive oxygen species and tended to produced more pro-inflammatory cytokines, such as IL-6 and TNF-. This profile seems to be modulated by epigenetic modifications, since monocytes from patients with tuberculosis seemed to show reduced expression of enzymes responsible for changes related to repression and enhanced expression of enzymes responsible for activation of gene expression, and in addition, these patients presented reduction in the percentage of global methylation of genomic DNA, suggesting increased activity of these cells when compared to the other groups. Finally, once tuberculosis patients presented increased levels of some mediators, we correlated these with the degree of lung injury, and consequently tuberculosis severity. We have showed that TNF- and sCD163 were correlated with disease progression in tuberculosis. In conclusion, we demonstrated that patients with active tuberculosis are more activated than the other groups, and epigenetic alterations might be responsible for these modulations, indicated by the alteration of the enzymes and methylation pattern analyzed. Among the cytokines/chemokines differentially expressed TNF-, IL-6, IP-10, IL-5 and monocyte activation markers, sCD163 and sCD14 could discriminate between active disease from others, and also sCD163 and TNF- could indicate tuberculosis severity.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-06T12:50:43Z No. of bitstreams: 2 TESE_DE_ISABELLA_COIMBRA_DIGITAL-2.pdf: 3431542 bytes, checksum: 554f82f99da3985176c6e73016cd6cbe (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-06T12:50:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 TESE_DE_ISABELLA_COIMBRA_DIGITAL-2.pdf: 3431542 bytes, checksum: 554f82f99da3985176c6e73016cd6cbe (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-03-15 / O diagnóstico e tratamento da tuberculose (TB) em pacientes infectados pelo HIV representam um importante desafio para a saúde publica, particularmente nos países em desenvolvimento, sendo a principal causa de morte em indivíduos coinfectados. Esta tese, apresentada no formato de dois artigos, teve como objeto de investigação participantes de uma coorte de indivíduos infectados pelo HIV, em investigação (artigo 2) ou tratamento (artigo 1) para tuberculose em dois serviços de referencia para HIV em Pernambuco. Os objetivos dos estudos foram identificar os fatores associados ao atraso no início do tratamento de tuberculose pulmonar em indivíduos infectados pelo HIV e avaliar a acurácia do sistema de pontos adotado pelo Ministério da Saúde do Brasil para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescente adaptado para adultos com suspeita de tuberculose pulmonar e baciloscopia do escarro negativa, em relação ao padrão-ouro do estudo. Esses estudos foram conduzidos a partir de uma coorte de indivíduos adultos infectados pelo HIV, atendidos em dois serviços de referência para HIV, em Pernambuco, no período de julho de 2007 a dezembro de 2010. O primeiro artigo (fatores associados ao atraso no inicio do tratamento para tuberculose pulmonar, em indivíduos infectados pelo HIV), é um estudo de caso controle aninhado à coorte descrita acima, cuja população de estudo foi composta por 242 pacientes participantes da coorte diagnosticados com tuberculose pulmonar. O período entre o aparecimento da tosse e o inicio do tratamento para tuberculose teve mediana de 41 dias, tendo sido esta última definida como ponto de corte para atraso no início do tratamento. Os fatores associados ao atraso foram: astenia, dor torácica, uso de drogas ilícitas e baciloscopia do escarro negativa. O segundo artigo (avaliação da acurácia de um sistema de pontos para o diagnóstico de tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa em indivíduos infectados pelo HIV) é um estudo de validação fase III cuja população de estudo foi constituída de 1.276 indivíduos participantes da coorte e que foram suspeitos de tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa pelos critérios do estudo, sendo que 128 foram diagnosticados com a doença pelo padrão-ouro do estudo. As variáveis associadas ao diagnóstico de tuberculose foram: tosse, perda de peso, febre, desnutrição, radiografia do tórax e teste tuberculínico reator. Foram testadas três versões do sistema de pontos. O melhor desempenho diagnóstico ocorreu com uma nova pontuação proposta e com ponto de corte ≥ 40, com sensibilidade = 81,2% (74,5 – 88%), especificidade = 78% (75,6 – 80,4%), RV + 3,7, RV- 0,24, VPP = 29,2% (24,5 – 33,9) e VPN = 97,4% (96,4 – 98,4%). Em relação ao atraso no inicio do tratamento os resultados apontaram para a necessidade de uma maior discussão sobre: (1) o papel da astenia e da dor torácica como fatores que podem estar presentes nos pacientes com tuberculose pulmonar em indivíduos infectados pelo HIV, (2) o papel da baciloscopia negativa na coinfecção TB/HIV, (3) a melhor abordagem a ser usada para os usuários de drogas nesta população. Quanto à validação do sistema de pontos, os resultados evidenciaram que a acurácia do sistema de pontos do Ministério da Saúde utilizado para o diagnóstico de tuberculose em indivíduos infectados pelo HIV com baciloscopia negativa limita o seu uso na prática clínica, porém o sistema de pontos com nova pontuação apresentou, na população estudada, uma acurácia semelhante à de outros instrumentos testados, e uma boa capacidade em discriminar pacientes quem não tem tuberculose pulmonar, sendo necessários novos estudos com a aplicação deste sistema de pontos para validá-lo, avaliando assim a sua utilidade no diagnóstico de tuberculose pulmonar em indivíduos infectados pelo HIV com baciloscopia negativa.