O diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune crônica, durante a qual as células beta pancreáticas, responsáveis pela secreção de insulina, são seletivamente destruídas. O desenvolvimento desta doença é uma consequência da predisposição genética combinada a fatores ambientais largamente desconhecidos e eventos estocásticos. Neste trabalho foi proposta a comparação da expressão gênica transcricional em grande escala (transcriptoma) entre amostras de pacientes de DM1 e controles, obtidas a partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). As alterações resultantes na expressão gênica causada pela doença podem ser amostradas em PBMCs, uma vez que as células imunes efetoras estão presumivelmente em equilíbrio com a população celular circulante. A fim de identificar alterações na expressão gênica, foram utilizados métodos analíticos como a tecnologia de microarrays e o cálculo do coeficiente de correlação de Pearson, sendo possível observar aumento ou diminuição na expressão gênica e também a magnitude desta mudança. Além disso, foi realizada análise de grupos gênicos (gene sets ou GSA), método baseado na significância de conjuntos gênicos pré-definidos, ao invés de genes individuais. Este procedimento é mais adequado para análise de uma doença poligênica, tal como o DM1. A análise de GSA possibilitou a seleção de genes envolvidos, por exemplo, nas seguintes vias: cascata de I-kappaB kinase/NF-kappaB, regulação da via de sinalização do receptor de TGF-ß, regulação da cascata de JAK-STAT e via de sinalização mediada por citocinas e quimiocinas, das quais podem ser identificados marcadores transcricionais. A análise imparcial do transcriptoma de PBMCs permitiu a identificação de gene sets e genes associados ao DM1, seu perfil de expressão preferencial em tipos celulares do sistema imune e seus padrões de modulação. / Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic autoimmune disease, in which the pancreatic beta cells responsible for secretion of insulin are selectively destroyed. The development of this disease is a result of genetic predisposition combined with largely unknown environmental factors and stochastic events. In this work it was proposed to compare the large scale transcriptional gene expression (transcriptome) between samples obtained from T1DM patients and healthy controls, obtained from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). The resulting changes in gene expression caused by the disease can be sampled in PBMCs, as immune effector cells are presumably in equilibrium with the circulating cell population. In order to identify changes in gene expression, we used analytical methods such as microarray technology and calculating the Pearson correlation coefficient, where it was possible to observe increases or decreases in gene expression and also the magnitude of change. Furthermore, we performed a gene set analysis (GSA) method based on the significance of predefined gene sets instead of individual genes. This procedure is more suitable for analyzing a polygenic disease such as T1DM. GSA analysis enabled the selection of genes involved for example, in the following pathways: I-kappaB kinase/NF-kappaB cascade, regulation of TGF-ß receptor signaling pathway, regulation of JAK-STAT cascade and cytokine and chemokine mediated signaling pathway, from which transcriptional markers can be identified. An unbiased transcriptome analysis of PBMCs allowed the identification of gene sets and genes associated with T1DM, its preferential expression profile in cell types of the immune system and its modulation patterns.

A Neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), apesar de ter sido apontada como fator de risco independente para doença cardiovascular (DCV) em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1), permanece subdiagnosticada. Os objetivos do trababalho foram determinar a prevalência de NAC e seus indicadores clínicos e laboratoriais em pacientes com DM1 e a associação com outras complicações crônicas do diabetes, além de avaliar a concordância entre os critérios diagnósticos da NAC determinados pelos parâmetros da análise espectral e pelos testes reflexos cardiovasculares. Pacientes com DM1, duração da doença ≥ 5 anos e com idade ≥ 13 anos foram submetidos a um questionário clínico-epidemiológico, a coleta de sangue e de urina para determinação da concentração urinária de albumina, ao mapeamento de retina, e exame clínico para pesquisa de neuropatia diabética sensitivo motora além da realização de testes reflexos cardiovasculares. Cento e cinquenta e um pacientes com DM1, 53.6 % do sexo feminino, 45.7% brancos, com média de idade de 33.4 13 anos, idade ao diagnóstico de 17.2 9.8 anos, duração de DM1 de 16.3 9.5 anos, índice de massa corporal (IMC) de 23.4 (13.7-37.9) Kg/m2 e níveis de hemoglobina glicada de 9.1 2% foram avaliados. Após realização dos testes para rastreamento das complicações microvasculares, encontramos neuropatia diabética sensitivo motora, retinopatia diabética, nefropatia diabética e NAC em 44 (29.1%), 54 (38%), 35 (24.1%) e 46 (30.5%) dos pacientes avaliados, respectivamente. A presença de NAC foi associada com idade (p=0.01), duração do DM (p=0.036), HAS (p=0.001), frequência cardíaca em repouso (p=0.000), HbA1c (p=0.048), uréia (p=0.000), creatinina (p=0.008), taxa de filtração glomerular (p=0.000), concentração urinária de albumina (p=0.000), níveis séricos de LDL-colesterol (p=0.048), T4 livre (p=0.023) e hemoglobina (p=0.01) e a presença de retinopatia (p=0.000), nefropatia (p=0.000) e neuropatia diabética sensitivo motora (p=0.000), além dos seguintes sintomas; lipotimia (p=0.000), náuseas pós alimentares (p=0.042), saciedade precoce (p=0.031), disfunção sexual (p=0.049) e sudorese gustatória (p=0.018). No modelo de regressão logística binária, avaliando o diagnóstico de NAC como variável dependente, foi observado que apenas a FC em repouso, presença de neuropatia diabética sensitivo motora e retinopatia diabética foram consideradas variáveis independentes significativamente. A NAC é uma complicação crônica comum do DM1, atingindo cerca de 30% dos pacientes estudados e encontra-se associada à presença de outras complicações da doença. Indicadores da presença de NAC nos pacientes avaliados incluíram a idade, duração do diabetes, presença de HAS, frequência cardíaca de repouso e presença de sintomas sugestivos de neuropatia autonômica. O presente estudo ratifica a importância do rastreamento sistemático e precoce desta complicação. / The cardiovascular autonomic neuropathy (CAN), although considered as an independent risk factor for cardiovascular disease (CVD) in both patients with type 1 diabetes (T1D), remains underdiagnosed. The objective were to determine the prevalence, clinical and laboratorial indicators of CAN in patients with T1D and its association with other chronic complications of diabetes and evaluate the concordance between the diagnostic criteria for CAN diagnosis determined by the parameters of spectral analysis and the cardiovascular reflex tests. Patients with T1D aged ≥ 13 years and diabetes duration ≥ 5 years underwent a clinical-epidemiological survey, had blood samples collected, urinary samples for the determination of urinary albumin concentration, ophtalmoscopic exam, clinical neurological examination for diabetic neuropathy screeening and cardiovascular reflex tests. One hundred and fifty one patients with T1D, 53.6 % female, 45.7% Caucasian, mean age of 33.4 13 years, age at diagnosis of 17.2 9.8 years, diabetes duration of 16.3 9.5 years, body mass index (BMI) of 23.4 (13.7-37.9) kg/m2, glycated hemoglonin levels of 9.1 2% were evaluated. After performing the tests for screening for microvascular complications, we found diabetic sensory motor neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and CAN in 44 (29.1%), 54 (38%), 35 (24.1%) and 46 (30.5%) of the patients, respectively. CAN was associated with age (p=0.01), diabetes duration (p=0.036), hypertension (p=0.001), resting heart rate (p=0.000), HbA1c (p=0.048), urea (p=0.000), creatinine (p=0.008), glomerular filtration rate (p=0.000), urinary albumin concentration (p=0.000), LDL-cholesterol (p=0.048), free T4 (p=0.023), hemoglobin (p=0.01) and presence of retinopathy (p=0.000), nephropathy (p=0.000) and diabetic neuropathy (p=0.000), the following symptons syncope (p=0.000), post prandial nausea (p=0.042), early saciety (p=0.031), sexual dysfunction (p=0.049) and gustatory sweating (p=0.018). In binary logistic regression model evaluating the diagnosis of CAN as a dependent variable, it was observed that only resting heart rate, presence of diabetic neuropathy and retinopathy were considered independent variables significantly. CAN is a common chronic complication of T1D affecting about 30% of the studied population and is associated with the presence of other chronic complications of T1D. Indicators of the presence of CAN included age, duration of diabetes, presence of hypertension, resting heart rate and symptoms suggestive of autonomic neuropathy. This study confirms the importance of systematic and early screening for this complication.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:23:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Final - Izabela Z de Albuquerque.pdf: 1038583 bytes, checksum: 13e3b77d98b69c764907a2844ac3318c (MD5) Previous issue date: 2012-05-10 / Objective: The aim of the study was evaluated the effect of carbohydrate counting, for four months, on anthropometric parameters, body composition, biochemical and food intake in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Methods: Clinical trial, controlled and randomized study at the Clinic of Endocrinology, Hospital das Clinicas, Federal University of Goiás, with 28 patients divided into intervention group (IG - carbohydrate counting) and control (CG - no counting carbs) and monitored fortnightly. At the beginning and end of the study data were collected on: anthropometric (weight, height and waist circumference), body composition (skinfold thickness and subscapular), biochemical (fasting glucose - FPG, postprandial glucose - GPP, glycated hemoglobin - A1C, total cholesterol - TC, triglycerides - TG, high density lipoprotein - HDL-c and low density lipoprotein - LDL-c) and, fortnightly, 24-hour recalls. Statistical analysis was performed using the statistical package SPSS version 18.0. For categorical variables used the chi-square and Fisher exact test. Shapiro-Wilk test to assess the normality of continuous variables, paired t test or Wilcoxon test for intragroup analysis, and Student's t test or Mann-Whitney test for intergroup analysis. The significance level was 5%. Results: The CG increased A1C (p=0.024) and both groups decreased energy intake (CG: p=0.005; IG: p=0.002). IG decreased A1C (p=0.002), but increased the CT (p=0.009) and LDL-c (p=0.012). This group also increased the caloric intake of carbohydrates (p=0.005) and decreased caloric intake of fat (p=0.002). There were a decreased in FPG and A1C (p=0.033 and p<0.001, respectively) in IG and increased CT and LDL-c (p=0.004 and p=0.019, respectively). The mean capillary glucose pre-and post-prandial were not affected between groups (p>0.005), although the oscillation glucose was lower in IG. Conclusion: Carbohydrate counting resulted in improved glycemic control and glucose concentrations more constant. However, this practice was associated with increased CT and LDL-c. Patients who have applied this strategy increased the caloric intake of carbohydrates and decreased consumption of fat. / Objetivo: Avaliar o efeito da contagem de carboidratos, por quatro meses, sobre parâmetros antropométricos, de composição corporal, bioquímicos e de consumo alimentar de adolescentes portadores de Diabetes Melito tipo 1. Metodologia: Ensaio clínico, controlado, randomizado, realizado no Ambulatório de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, com 28 pacientes, divididos em grupo intervenção (GI - contagem de carboidratos) e controle (GC - sem contagem de carboidratos), e acompanhados quinzenalmente. Ao início e ao final do estudo foi feita avaliação antropométrica (peso, altura e circunferência da cintura), da composição corporal (pregas cutâneas tricipital e subescapular), bioquímica (glicemia de jejum - GJ, glicemia pós-prandial - GPP, hemoglobina glicada - A1C, colesterol total - CT, triglicerídeos - TG, lipoproteína de alta densidade - HDL-c e lipoproteína de baixa densidade - LDL-c) e, quinzenalmente, de consumo alimentar (recordatórios de 24 horas). A análise estatística foi procedida por meio do pacote estatístico SPSS versão 18.0. Para as variáveis categóricas utilizou-se o teste Qui-Quadrado e teste Exato de Fisher. Teste de Shapiro-Wilk para avaliar a normalidade das variáveis contínuas, teste t-pareado ou teste de Wilcoxon para análise intragrupo, e teste t de Student ou teste de Mann-Whitney para a análise intergrupo. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: O GC aumentou a A1C (p=0,024) e ambos os grupos diminuíram o consumo calórico (GC: p=0,005; GI: p=0,002). GI diminuiu a A1C (p=0,002), mas aumentou o CT (p=0,009) e o LDL-c (p=0,012). Este grupo também aumentou o consumo calórico de carboidratos (p=0,005) e diminuiu o consumo calórico de lipídeos (p=0,002). Verificou-se a diminuição de GJ e A1C (p=0,033 e p<0,001, respectivamente) no GI e o aumento de CT e LDL-c (p=0,004 e p=0,019, respectivamente). As médias glicêmicas pré e pós-prandiais não foram afetadas entre os grupos (p>0,005), embora a oscilação glicêmica tenha sido menor no GI. Conclusão: A contagem de carboidratos resultou na melhora do controle glicêmico e em concentrações glicêmicas mais constantes. Entretanto, a sua prática esteve associada ao aumento de CT e LDL-c. Os pacientes que aplicaram essa estratégia aumentaram o consumo calórico de carboidratos e diminuíram o consumo de lipídeos.

Objetivo: Traduzir e validar o instrumento Diabetes Self-Management Profile (DSMP)-Regime Convencional e Flexível para a língua portuguesa do Brasil, numa população pediátrica portadora de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e seus cuidadores, para avaliar a qualidade do autocuidado desta população. Método: O DSMP é uma entrevista semiestruturada composta de 25 questões, dividida em 5 subscalas (exercício, hipoglicemia, alimentação, monitorização glicêmica e insulinoterapia). Foi administrado para pacientes com DM1 entre 6 e 18 anos (n=102) e seus cuidadores. Crianças menores de 11 anos foram entrevistadas com os pais e as maiores separadamente. Os pacientes foram entrevistados duas vezes no intervalo de 3 meses pelo mesmo pesquisador, e estas entrevistas foram gravadas e avaliadas por um segundo pesquisador. A análise estatística para confiabilidade e validade incluiu a associação do escore com a Hb1Ac e um questionário de percepção medica. Resultados: O escore do DSMP total mostrou adequada consistência interna (Cronbach=0,79) e adequada confiabilidade inter (r=0,38,p < 000,1) e intraobservador (0,43, p < 000,1). O escore total do DSMP e subscalas tiveram correlação negativa com a HbA1c (r = -0.53, p < 0.001) e positiva com a percepção médica do autocuidado (r=0.67, p < 0.001). Conclusões: A versão traduzida do DSMP demonstrou que este é um instrumento confiável e válido para avaliar o autocuidado do DM1. O escore do DSMP foi correlacionado com HbA1c em nossa população brasileira, sendo agora é o primeiro instrumento de autocuidado validado em nossa língua para avaliar pacientes pediátricos / Objective: To translate and validate the instrument DSMP-Conventional and Flexible Regimens into Brazilian Portuguese language in order to evaluate the quality of diabetes self-management in children and adolescents with type 1 diabetes and their caregivers. Method: DSMP was translated into Brazilian Portuguese language by forward and back translation method and validated in a group of 102 type 1 diabetes youths between 6 and 18 years (n=102) and their families by the analysis of its internal consistency, intra and interobserver reliability and concurrent correlation with HbA1c and physician perception. Results: DSMP total scores demonstrated adequate internal consistency (Cronbach\'s 0.79), 3-month test-retest reliability (r=0.43), inter-interviewer agreement (r=0.38). DSMP total scores and all subscales were significantly correlated to HbA1c (r= -0.53, p < 0,001), as well as physician perception (r=0.67, p < 0,001). Conclusion: DSMP-translated version into Brazilian Portuguese language is a reliable and valid tool to assess diabetes self-management

A avaliação da Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) de jovens com Diabetes Mellitus do Tipo 1 (DM1) tem sido considerada como parâmetro de avaliação de tratamento, além das medidas de controle fisiológico. A identificação dos fatores que influenciam na QVRS desses adolescentes permite a elaboração de estratégias que minimizem o impacto da doença e favoreçam a adesão ao tratamento e bem-estar. Os objetivos deste estudo foram avaliar a QVRS de jovens com DM 1, identificar os fatores associados e preditivos da QVRS de adolescentes com DM1 e comparar os adolescentes em fase de remissão e crônica do DM 1 em relação à QVRS e as variáveis psicossócio-demográficas, clínicas e de tratamento. O estudo foi realizado no Instituto da Criança com Diabetes (ICD) de Porto Alegre (RS). A amostra compôs-se de 245 adolescentes, com idades entre 10 e 19 anos, que responderam ao Instrumento de Qualidade de Vida para Jovens com Diabetes (IQVJD), composto de 50 itens distribuídos nos domínios Satisfação, Impacto e Preocupações em que o menor escore corresponde à melhor QVRS; ao instrumento de Autoestima de Rosenberg (AE) e ao formulário de dados sócio-demográficos e clínicos. As análises foram realizadas por meio de estatística univariada, para identificação dos fatores associados de QVRS, e multivariada para a identificação dos fatores preditivos de QVRS. Os escores médios do IQVJD foram 37,49±9,89 para o domínio Satisfação, 49,04±11,37 para Impacto, 23,73±7,96 para Preocupações e 110,26±24,43 para o Total. Todos estes valores estiveram abaixo do ponto médio dos domínios e do total, caracterizando boa QVRS referida. Os fatores associados à QVRS no domínio Satisfação foram idade, frequência de realização de exercícios físicos, hemoglobina glicada atual e média do último ano, AE, sexo, duração do DM1, contagem de carboidratos e frequência de hiperglicemias no último mês. Os fatores preditivos de QVRS do domínio Satisfação foram hemoglobina glicada atual e média do último ano, AE e idade. O domínio Impacto teve como fatores associados à QVRS a frequência diária de verificações da glicemia capilar, a hemoglobina glicada atual e média do último ano, a AE, a raça, a presença de outras doenças e a contagem de carboidratos. Os fatores preditivos de QVRS no domínio Impacto foram raça, AE, esquema de insulina, hemoglobina glicada atual e frequência diária de verificações da glicemia capilar. Os fatores associados à QVRS no domínio Preocupações foram idade, sexo, frequência diária de verificações da glicemia capilar, frequência de hiperglicemias no último mês, AE, hemoglobina glicada atual e média do último ano, contagem de carboidratos e IMC. O único fator preditivo de QVRS do domínio Preocupações foi a AE. Os fatores associados ao IQVJD Total foram sexo, frequência diária de verificações da glicemia capilar, frequência de hiperglicemias no último mês, hemoglobina glicada atual e média do último ano, contagem de carboidratos, AE e tempo de tratamento no ICD. Os fatores preditivos do IQVJD Total foram hemoglobina glicada atual e média do último ano e AE. Os fatores associados ao Estado de Saúde referido foram AE, duração do DM1, frequência de hiperglicemias no último mês e hemoglobina glicada atual e média do último ano. Os fatores preditivos para o Estado de Saúde foram hemoglobina glicada atual e AE. Os adolescentes em fase de remissão eram mais jovens, mais velhos ao diagnóstico, com menor frequência de hiperglicemias, com maiores alterações de IMC, em uso, principalmente, de insulina de ação intermediária + rápida, com menor frequência diária de aplicações de insulina e com menor tempo de tratamento no ICD em relação aos em fase crônica. Acredita-se que estes resultados tenham impacto na prática clínica e estimulem a realização de outros estudos com o propósito de continuar as investigações a respeito das variáveis que permeiam a QVRS dos adolescentes com DM1 / The evaluation of Health Related Quality of Life (HLQL) of youths with type 1 diabetes mellitus (T1DM) has been considered as a parameter of treatment evaluation, beyond the measures of physiological control. The identification of the factors that influences HRQL allows the elaboration of strategies in order to minimize the impact of disease and facilitate treatment´s compliance and well-being. The aims of this study were to evaluate the HRQL of T1DM youths, to identify associated and predictive factors of HRQL of T1DM adolescents and to compare adolescents in remission and chronic phase of T1DM in relation to HRQL and psycho-socio-demographic, clinical and treatment variables. The study carried out in Instituto da Criança com Diabetes (ICD) in Porto Alegre, RS. The sample was composed by 245 adolescents, aged from 10 to 19 years old, that answered to the Instrumento de Qualidade de Vida para Jovens com Diabetes (IQVJD), with 50 items distributed on Satisfaction, Impact and Worries domains, in which the lower score corresponds to the best HRQL; to the Rosenbeg´s Self-Esteem (SE) instrument and to the socio-demographic and clinical formulary. Analyses were taken by univariated statistics, for identification of associated factors of HRQL, and multivariated statistics, for identification of HRQL´s predictive factors. Mean scores of IQVJD were 37,49±9,89 for Satisfaction domain, 49,04±11,37 for Impact, 23,73±7,96 for Worries and 110,26±24,43 for Total. All values were below the mean point of domains and total characterizing good referred HRQL. Associated factors of HRQL on Satisfaction domain were age, frequency of physical activity, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), SE, sex, duration of T1DM, carbohydrate counting and frequency of hyperglycemia. Predictive factors of HRQL on Satisfaction domain were glycated hemoglobin (actual and mean of last year), SE, and age. Associated factors of Impact domain were diary frequency of blood glucose monitoring, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), SE, race, other diseases and carbohydrate counting. Predictive factors of Impact domain were race, SE, insulin scheme, glycated hemoglobin (actual and mean of last year) and diary frequency of blood glucose monitoring. Associated factors of Worries domain were age, sex, diary frequency of blood glucose monitoring, frequency of hyperglycemia, SE, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), carbohydrate counting and BMI. SE was the only predictive factor of Worries domain. Associated factors of Total IQVJD were sex, diary frequency of blood glucose monitoring, frequency of hyperglycemia, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), carbohydrate counting, SE and duration of treatment on ICD. Predictive factors of IQVJD Total were glycated hemoglobin (actual and mean of last year) and SE. Associated factors of Health Status were SE, duration of T1DM, frequency of hyperglycemia and glycated hemoglobin (actual and mean of last year). Predictive factors of Health Status were glycated hemoglobin (actual and mean of last year) and SE. Adolescents on remission phase were younger, older at diagnosis, reporting lower frequency of hyperglycemia, more alterations of BMI, using, principally, intermediate + rapid insulin action, with lower frequency of diary insulin injections and lower duration of treatment on ICD in relation to adolescents in chronic phase. It´s believed that these results have impact on clinical practice and stimulate other studies in order to continue the investigations about variables involved on HRQL of adolescents with T1DM

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Human pancreatic beta cells are susceptible to infection by enteroviruses, especially Coxsackie B viruses, and such infections could contribute to the development of Type 1 diabetes. Enteroviruses gain entry via cell surface receptors, one of which, the Coxsackie and Adenovirus receptor (CAR), is a transmembrane cell adhesion protein which serves as a key entry receptor for Coxsackie B viruses and is thought to be localised mainly within regions where contacts are formed between adjacent cells. CAR exists as at least 5 isoforms and this study has examined their expression profile and distribution in the human pancreas utilising; formalin-fixed paraffin-embedded pancreatic sections from non-diabetic individuals, type 1 diabetes patients and a human tissue microarray. Isolated human islets, human pancreatic beta and ductal cell lines were also studied. Immunological and molecular approaches were employed to examine the expression and cellular localisation of the known CAR isoforms in human pancreas. One specific isoform of CAR (CAR-SIV) with a unique C terminal PDZ binding domain, was highly expressed in human beta cells at the protein level. Surprisingly, it was distributed in a punctate manner mainly within the cytoplasm of the cells, rather than at the cell surface. In human beta cells, within the cytoplasm CAR-SIV co-localised with ZnT8, PC1/3 and insulin but less so with proinsulin suggesting that CAR-SIV is associated with insulin secretory granules. Immunogold labelling and electron microscopic analysis revealed that CAR-SIV is localised both to maturing insulin secretory granules and to fully mature, dense-core (insulin) secretory granules. Intriguingly, CAR-SIV colocalises and interacts with a cytosolic protein, PICK1, which plays a role in the budding, maturation and trafficking of insulin secretory granules. On this basis, a model is proposed whereby CAR-SIV and PICK1 interact to regulate the maturation and trafficking of insulin secretory granules. Overall, this study suggests that the specialised role and subcellular localisation of CAR-SIV in human beta cells may contribute to their sensitivity to enteroviral infection following externalisation of the protein at the cell surface, during insulin exocytosis.

A diabetes mellitus (DM) é considerada uma das principais epidemias mundiais deste século, sendo responsável direta ou indiretamente pelo óbito de 123 mil diabéticos no Brasil em 2010. Na diabetes mellitus do tipo 1 (DM1), que corresponde a 5-10% dos casos, há ausência ou um relativo déficit de insulina circulante, acarretando aumento na glicemia e em produtos glicosilados, que por sua vez, podem estar relacionados à perda de visão e doenças cardiovasculares. Além disso, a marcante perda de tecido adiposo verificada na DM1 também pode acarretar hipercolesterolemia e esteatose hepática, além de possivelmente contribuir para a inflamação crônica característica da doença. Neste contexto, o objetivo principal do presente estudo foi examinar o efeito do treinamento de força e suplementação da dieta com leucina no tecido adiposo de ratos portadores de diabetes mellitus tipo 1. Para a realização do estudo, ratos Wistar machos foram aleatoriamente distribuídos em quatros grupos: i) Grupo DA (controle) (n=8) - sem treinamento (sedentário) e suplementado com uma mistura de aminoácidos não-essenciais (água ad libitum); ii) Grupo DL (n=8) - sem treinamento (sedentário) e suplementado com leucina (água ad libitum); iii) Grupo DTA (n=8) - com treinamento de força e suplementado com uma mistura de aminoácidos não-essenciais (água ad libitum); iv) Grupo DTL (n = 8) - com treinamento de força e suplementado com leucina (água ad libitum). Após 12 semanas de intervenção, os animais foram eutanasiados. Foram avaliados os seguintes parâmetros: lactato, tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, consumo semanal de ração e água, evolução semanal do peso total dos animais, peso total do tecido adiposo e dos diferentes coxins; no soro: triacilglicerol (TAG), lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol total, TNF-&#945;, IL-6, IL-10, IL-1&#946;, leptina, adiponectina e insulina; no tecido adiposo retroperitoneal: expressão gênica de mTOR, Akt, 4E-BP, eif4E, p70s6k, PPARy, LPL, leptina, adiponectina e CEBP-&#945;; concentração total de TNF-&#945;, IL-6, IL-10, e IL-1&#946;. A tolerância à glicose, o consumo de ração e água, a concentração total do TAB e do TARP, assim como a expressão gênica de mTOR, 4E-BP1, eif4E, p70S6k, PPAR&#947; e CEBP-&#945; encontraram-se melhorados nos grupos DL, DTA e DTL em comparação ao grupo DA; e as concentrações de HDL, colesterol total, IL-10 e adiponectina no soro, bem como a expressão gênica de adiponectina e a concentração total de IL-10 no TARP apresentaram-se aumentadas somente nos grupos DTA e DTL quando comparados ao grupo DA. Como conclusão, ambas intervenções foram capazes de atenuar as alterações fisiológicas verificadas na DM1, dentre eles as perdas excessivas do TAB. No entanto, por servir de estímulo para uma maior síntese de citocinas e hormônios antiinflamatórios por parte TAB, o treinamento de força foi o principal responsável pela redução da inflamação sistêmica dos animais. / Diabetes mellitus (DM) is considered one of the most important world epidemics of this century, being responsible directly or indirectly for the death of 123000 diabetics in Brazil in 2010. In type 1 diabetes (DM1), which corresponds to 5-10% of cases, there is absence or relative deficit of circulating insulin, leading to an increased glycemia and glycosilated products, which might be related to loss of vision and cardiovascular diseases. Furthermore, the marked loss of white adipose tissue (WAT) associated with DM1 might induce liver steatosis and hypercholesterolemia, besides possibly contributing to an increased chronic systemic inflammation. In this context, the main objective of the present study was examine the effect of resistance training and supplementation with leucine in the adipose tissue of type 1 diabetic rats. To conduct this study, Wistar male rats were randomly distributed in 4 groups: i) DA group (control of the experiment) (n=8) - without RT and supplemented with a mixture containing non-essential amino acids (water ad libitum); ii) DL group - without RT and supplemented with leucine (water ad libitum); iii) DTA group (n=8) - with RT and supplemented with a mixture containing non-essential amino acids (water ad libitum); iv) DTL group - with RT and supplemented with leucine (water ad libitum). After 12 weeks of intervention, animals were euthanized. The following parameters were analyzed: blood lactate, glucose tolerance, insulin sensitivity, weekly consumption of chow and water, evolution of total weight, WAT total weight and depots; concentration of triacylglycerol, high density lipoprotein, total cholesterol, TNF-&#945;, IL-6, IL-10, IL-1&#946;, adiponectin, leptin and insulin in the serum; gene expression of mTOR, 4E-BP1, eif4E, p70S6k, PPAR&#947;, CEBP-&#945;, LPL, leptin and adiponectin; in addition to the concentration of TNF-&#945;, IL-6, IL-10, and IL- 1&#946; in the retroperitoneal adipose tissue. Glucose tolerance, weekly consumption of chow and water, WAT and RPAT total weight, such as gene expression of mTOR, Akt, 4E-BP1, eif4E, p70S6k, PPAR&#947; and CEBP-&#945; were improved in DL, DTA and DTL groups in comparison with DA group; and the concentrations of HDL, total cholesterol, IL-10 and adiponectin in the serum, as well as gene expression of adiponectin and total concentration of IL-10 in the serum were increased only in DTA and DTL groups when compared to DA group. In conclusion, both interventions were capable of improving some DM1 physiological alterations, including the excessive loss of WAT. However, because resistance training stimulates an increased synthesis of antiinflammatory cytokines and hormones by WAT, this intervention might be the main responsible by the reduction of systemic inflammation of the animals.

A avaliação da Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) de jovens com Diabetes Mellitus do Tipo 1 (DM1) tem sido considerada como parâmetro de avaliação de tratamento, além das medidas de controle fisiológico. A identificação dos fatores que influenciam na QVRS desses adolescentes permite a elaboração de estratégias que minimizem o impacto da doença e favoreçam a adesão ao tratamento e bem-estar. Os objetivos deste estudo foram avaliar a QVRS de jovens com DM 1, identificar os fatores associados e preditivos da QVRS de adolescentes com DM1 e comparar os adolescentes em fase de remissão e crônica do DM 1 em relação à QVRS e as variáveis psicossócio-demográficas, clínicas e de tratamento. O estudo foi realizado no Instituto da Criança com Diabetes (ICD) de Porto Alegre (RS). A amostra compôs-se de 245 adolescentes, com idades entre 10 e 19 anos, que responderam ao Instrumento de Qualidade de Vida para Jovens com Diabetes (IQVJD), composto de 50 itens distribuídos nos domínios Satisfação, Impacto e Preocupações em que o menor escore corresponde à melhor QVRS; ao instrumento de Autoestima de Rosenberg (AE) e ao formulário de dados sócio-demográficos e clínicos. As análises foram realizadas por meio de estatística univariada, para identificação dos fatores associados de QVRS, e multivariada para a identificação dos fatores preditivos de QVRS. Os escores médios do IQVJD foram 37,49±9,89 para o domínio Satisfação, 49,04±11,37 para Impacto, 23,73±7,96 para Preocupações e 110,26±24,43 para o Total. Todos estes valores estiveram abaixo do ponto médio dos domínios e do total, caracterizando boa QVRS referida. Os fatores associados à QVRS no domínio Satisfação foram idade, frequência de realização de exercícios físicos, hemoglobina glicada atual e média do último ano, AE, sexo, duração do DM1, contagem de carboidratos e frequência de hiperglicemias no último mês. Os fatores preditivos de QVRS do domínio Satisfação foram hemoglobina glicada atual e média do último ano, AE e idade. O domínio Impacto teve como fatores associados à QVRS a frequência diária de verificações da glicemia capilar, a hemoglobina glicada atual e média do último ano, a AE, a raça, a presença de outras doenças e a contagem de carboidratos. Os fatores preditivos de QVRS no domínio Impacto foram raça, AE, esquema de insulina, hemoglobina glicada atual e frequência diária de verificações da glicemia capilar. Os fatores associados à QVRS no domínio Preocupações foram idade, sexo, frequência diária de verificações da glicemia capilar, frequência de hiperglicemias no último mês, AE, hemoglobina glicada atual e média do último ano, contagem de carboidratos e IMC. O único fator preditivo de QVRS do domínio Preocupações foi a AE. Os fatores associados ao IQVJD Total foram sexo, frequência diária de verificações da glicemia capilar, frequência de hiperglicemias no último mês, hemoglobina glicada atual e média do último ano, contagem de carboidratos, AE e tempo de tratamento no ICD. Os fatores preditivos do IQVJD Total foram hemoglobina glicada atual e média do último ano e AE. Os fatores associados ao Estado de Saúde referido foram AE, duração do DM1, frequência de hiperglicemias no último mês e hemoglobina glicada atual e média do último ano. Os fatores preditivos para o Estado de Saúde foram hemoglobina glicada atual e AE. Os adolescentes em fase de remissão eram mais jovens, mais velhos ao diagnóstico, com menor frequência de hiperglicemias, com maiores alterações de IMC, em uso, principalmente, de insulina de ação intermediária + rápida, com menor frequência diária de aplicações de insulina e com menor tempo de tratamento no ICD em relação aos em fase crônica. Acredita-se que estes resultados tenham impacto na prática clínica e estimulem a realização de outros estudos com o propósito de continuar as investigações a respeito das variáveis que permeiam a QVRS dos adolescentes com DM1 / The evaluation of Health Related Quality of Life (HLQL) of youths with type 1 diabetes mellitus (T1DM) has been considered as a parameter of treatment evaluation, beyond the measures of physiological control. The identification of the factors that influences HRQL allows the elaboration of strategies in order to minimize the impact of disease and facilitate treatment´s compliance and well-being. The aims of this study were to evaluate the HRQL of T1DM youths, to identify associated and predictive factors of HRQL of T1DM adolescents and to compare adolescents in remission and chronic phase of T1DM in relation to HRQL and psycho-socio-demographic, clinical and treatment variables. The study carried out in Instituto da Criança com Diabetes (ICD) in Porto Alegre, RS. The sample was composed by 245 adolescents, aged from 10 to 19 years old, that answered to the Instrumento de Qualidade de Vida para Jovens com Diabetes (IQVJD), with 50 items distributed on Satisfaction, Impact and Worries domains, in which the lower score corresponds to the best HRQL; to the Rosenbeg´s Self-Esteem (SE) instrument and to the socio-demographic and clinical formulary. Analyses were taken by univariated statistics, for identification of associated factors of HRQL, and multivariated statistics, for identification of HRQL´s predictive factors. Mean scores of IQVJD were 37,49±9,89 for Satisfaction domain, 49,04±11,37 for Impact, 23,73±7,96 for Worries and 110,26±24,43 for Total. All values were below the mean point of domains and total characterizing good referred HRQL. Associated factors of HRQL on Satisfaction domain were age, frequency of physical activity, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), SE, sex, duration of T1DM, carbohydrate counting and frequency of hyperglycemia. Predictive factors of HRQL on Satisfaction domain were glycated hemoglobin (actual and mean of last year), SE, and age. Associated factors of Impact domain were diary frequency of blood glucose monitoring, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), SE, race, other diseases and carbohydrate counting. Predictive factors of Impact domain were race, SE, insulin scheme, glycated hemoglobin (actual and mean of last year) and diary frequency of blood glucose monitoring. Associated factors of Worries domain were age, sex, diary frequency of blood glucose monitoring, frequency of hyperglycemia, SE, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), carbohydrate counting and BMI. SE was the only predictive factor of Worries domain. Associated factors of Total IQVJD were sex, diary frequency of blood glucose monitoring, frequency of hyperglycemia, glycated hemoglobin (actual and mean of last year), carbohydrate counting, SE and duration of treatment on ICD. Predictive factors of IQVJD Total were glycated hemoglobin (actual and mean of last year) and SE. Associated factors of Health Status were SE, duration of T1DM, frequency of hyperglycemia and glycated hemoglobin (actual and mean of last year). Predictive factors of Health Status were glycated hemoglobin (actual and mean of last year) and SE. Adolescents on remission phase were younger, older at diagnosis, reporting lower frequency of hyperglycemia, more alterations of BMI, using, principally, intermediate + rapid insulin action, with lower frequency of diary insulin injections and lower duration of treatment on ICD in relation to adolescents in chronic phase. It´s believed that these results have impact on clinical practice and stimulate other studies in order to continue the investigations about variables involved on HRQL of adolescents with T1DM

Diabetes tipo 1 (DM1) e uma doenca autoimune que se inicia devido a defeitos na tolerancia imunologica a auto-antigenos, resultando na destruicao autoimune das celulas pancreaticas em individuos geneticamente suscetiveis. Os receptores NOD-like (NLRs) sao receptores intracelulares responsaveis pelo reconhecimento de padroes moleculares associados a patogenos (PAMPs) e padroes moleculares associados ao dano (DAMPs). Estudos recentes tem demonstrado que os receptores NOD1 e NOD2 desempenham um importante papel na ativacao da imunidade inata contra patogenos e na regulacao da imunidade adaptativa, uma vez que sua ativacao leva a producao de citocinas relacionadas a diferenciacao de linfocitos T auxiliares produtores de IL-17 (Th17). Porem, a importancia desses receptores no DM1 ainda e incerto. Nesse sentido, investigamos o papel dos receptores NOD1 e NOD2 na patogenese do DM1, com enfoque na diferenciacao de linfocitos Treg/Th17/Th1 e na plasticidade desses subtipos celulares. Nossos resultados mostram que camundongos deficientes de NOD2, mas nao NOD1 ou RIP2, sao resistentes ao DM1, como comprovado por menor incidencia, hiperglicemia, diminuicao do infiltrado inflamatorio e normalizacao dos niveis de insulina quando comparado aos controles. Foi observado tambem que animais NOD2-/- tiveram uma reducao da populacao de linfocitos Th17, Tc17, Th1 e T citotoxicos nos linfonodos pancreaticos, o que correlaciona com a inibicao da producao de IL-23p19 e IFN- no pancreas. Em paralelo, foi evidenciado o aumento do numero de celulas T reguladoras, macrofagos do perfil M2 nos linfonodos pancreaticos e elevada producao de IL-10 no pancreas de animais NOD2-/-. Alem disso, foi observado que animais NOD2-/- apresentaram uma menor populacao de linfocitos T duplo-positivos (Foxp3+RORt+ e IL-17+IFN+). Posteriormente, foi detectado menor producao de IL- 1, IL-6, IL-23p19 e IL-12p40 por celulas dendriticas de animais deficientes de NOD2. De forma interessante, foi observada a translocacao de bacterias para os linfonodos pancreaticos de animais diabeticos. Adicionalmente, animais tratados com antibioticos tornaram-se resistentes ao DM1, o que nos fornece indicios da contribuicao da microbiota intestinal na inducao da doenca. Por fim, comprovamos alta expressao genica de NOD2 nos linfonodos pancreaticos e no pancreas na fase inicial (pre-diabetica) em outro modelo de DM1, utilizando camundongos NOD (nonobese diabetic mice). Portanto, nossos dados indicam que a ativacao do receptor NOD2 por componentes bacterianos da microbiota intestinal induz a producao de citocinas pro-inflamatorias com subsequente diferenciacao/conversao de linfocitos do perfil Th17/Th1 e progressao do DM1. Dessa forma, estes dados apontam o bloqueio do receptor NOD2 como uma potencial terapia imunomoduladora para o DM1 em humanos. / Type 1 diabetes is an autoimmune disease that precipitates due to defects in the self tolerance to auto- antigens, resulting in the autoimmune destruction of the pancreatic cells in genetically susceptible individuals. NOD-like (NLRs) receptors are intracellular receptors responsible for the recognition of pathogen associated molecular patterns (PAMPs) and damage associated molecular patterns (DAMPs). Recent studies have shown a role of NOD1 and NOD2 receptors in the innate immune response against pathogens and in the adaptive immune response, since its activation leads to the generation of cytokines related to the differentiation of IL-17-producing T helper cells (Th17). However, the role of these receptors in T1D remains elusive. Therefore, we investigated the role of NOD1 and NOD2 receptors in the pathogenesis of T1D, focusing on the differentiation of Treg/Th1/Th17 lymphocytes and in the plasticity of these subtypes. Our data demonstrate that NOD2-/- mice, but not NOD1-/- or RIP2-/-, are resistant to T1D, as shown by the lower incidence, hyperglycemia, less insulitis and normal insulin production when compared to wild type mice. It was also observed that NOD2-/- mice have a reduction in the Th17, Tc17, Th1 and cytotoxic T lymphocyte population within the pancreatic lymph nodes (PLNs), which correlates with the inhibition of IL-23p19 and IFN production in the pancreas. In parallel, there was an increase in Treg cells, M2 macrophages in the PLNs and IL-10 production in the pancreatic tissue of NOD2-/- mice. Also, NOD2-/- mice presented a downregulation of Foxp3+RORt+ and IL-17+IFN+ double-positive T cells. Later, it was shown that IL-1, IL-6, IL-23p19 and IL-12p40 production was downregulated in mice deficient to the NOD2 receptor. Interestingly, we observed a bacterial translocation to the pancreatic lymph nodes in diabetic mice, what could be triggering NOD2 activation, thus contributing to T1D development. As expected, mice pre-treated with antibiotics failed to become diabetic, suggesting a possible role of the gut microbiota in the development of the disease. Lastly, we observed a higher relative expression of NOD2 in the PLNs and pancreas of pre-diabetic mice, using another mouse model of the disease, the nonobese diabetic (NOD) mouse. Collectively, our data suggest that components from the gut microbiota are capable of translocating to the PLNs, thus triggering the activation of NOD2, which in turn induces the production of proinflammatory cytokines related to the differentiation of Th1/Th17 cells, thus contributing to T1D development in a mouse model of the disease. Therefore, the blockade of NOD2 appears as an interesting therapeutical target in the treatment of type 1 diabetes in humans.